1 
 
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15324/2024/01-10                                                          Anexa 2 
Rezumatul caracteristicilor produsului 
 
  
 
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 
 
 
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 
Voramol 200 mg comprimate filmate 
 
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg. 
 
Excipienți cu efect cunoscut:  
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 235,08 mg.  
Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 3,4 mg.  
 
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 
 
 
3. FORMA FARMACEUTICĂ 
 
Comprimat filmat 
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ,,V200” pe 
una dintre feţe, cu diametrul aproximativ 15,7 mm x 7,9 mm x 6,5 mm. 
 
 
4. DATE CLINICE 
 
4.1 Indicaţii terapeutice 
 
Voramol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi, adolescenţi şi 
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: 
Tratamentul aspergilozei invazive. 
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. 
Tratamentul infecţiilor grave, invazive, cu Candida rezistentă la fluconazol (inclusiv al celor produse 
de C. krusei). 
 
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. 
 
Voramol este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol 
viaţa. 
 
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem 
hematopoietice (TCSH). 
 
4.2 Doze şi mod de administrare 

 
2 
 
Doze 
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt 
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate 
(vezi pct. 4.4). 
 
Voramol este disponibil şi sub formă de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg. În plus, există alte 
denumiri comerciale care conţin voriconazol 40mg/ml pulbere pentru suspensie orală şi comprimate 
filmate a 50 mg. 
 
Tratament  
 
Adulţi 
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de 
voriconazol necesară atingerii, în prima zi, a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de 
concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală 
este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când 
este indicat clinic. 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze: 
 
 Intravenos Oral 
 
 
 
 
Greutate corporală mai 
mare sau egală cu 40 
kg* 
Greutate corporală sub 
40 kg* 
Doza de încărcare 
(primele 24 de ore) 
6 mg/kg la fiecare 12 
ore 
400 mg la fiecare 12 
ore 
200 mg la fiecare 12 
ore 
Doza de întreţinere 
(după primele 24 de 
ore) 
4 mg/kg de două ori pe 
zi 
200 mg de două ori pe 
zi 
100 mg de două ori pe zi 
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste 
 
Durata tratamentului 
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al 
pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare 
atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 
 
Ajustarea dozei (adulţi) 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi 
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală 
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. 
 
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat 
cu câte 50 mg până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, 
la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). 
 
Pentru administrarea profilactică, citiţi secţiunile de mai jos. 
 
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta 
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) 
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi 
cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un  mod mai asemănător copiilor,  decât 
adulţilor. 
 
Dozele recomandate sunt următoarele: 
 

 
3 
 
 Intravenos Oral 
Doza de încărcare (primele 
24 ore) 
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat 
Doza de întreţinere (după 
primele 24 ore) 
8 mg/kg de două ori pe zi 
9 mg/kg de două ori pe zi (o doză 
maximă de 350 mg de două ori pe 
zi) 
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta 
cuprinsă între 2 şi <12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 
ani. 
 
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în 
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că 
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de 
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. 
 
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a 
fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru 
suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-
intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la 
copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este 
recomandată utilizarea suspensiei orale. 
 
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 
17 ani indiferent de greutatea corporală) 
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. 
 
Ajustarea dozei (copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate 
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] ) 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg 
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, 
doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă 
de 350 mg). 
 
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). 
 
Profilaxia la adulţi şi copii 
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. 
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării 
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul 
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (GvHD) (vezi pct. 5.1), 
administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. 
 
Doze 
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, 
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus. 
 
Durata profilaxiei 
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în 
studiile clinice. 
 
Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă 
a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 
 
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie 

 
4 
 
Ajustarea dozei 
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului 
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente 
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea 
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 
 
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente 
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului 
este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 
mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 
4.4 şi 4.5. 
 
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, 
dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi 
crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg 
administrat pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 
şi 4.5. 
 
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului 
este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. 
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 
şi 4.5). 
 
Vârstnici 
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).  
Insuficienţă renală 
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei 
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară-
severă (vezi pct. 5.2). 
 
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore 
nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. 
 
Insuficienţă hepatică 
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu 
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie 
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). 
 
Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-
Pugh C). 
 
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori 
modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST], alanin transaminază [ALT], 
fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului). 
 
Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi 
semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă 
hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică 
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost 
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări 
privind doza. 
 

 
5 
 
Mod de administrare 
Voramol comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă. 
 
4.3 Contraindicaţii 
 
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 
 
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, 
chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate 
duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare deoarece este 
posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 
4.5). 
 
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată 
pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ 
concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte 
semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4). 
 
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg şi peste, de două ori pe zi), deoarece la 
aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la 
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4). 
 
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale 
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism 
(vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească 
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat CYP3A4, deoarece 
concentraţiile plasmatice crescute de naloxegol pot precipita simptomele de sevraj la opioide (vezi pct. 
4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, 
cum este voriconazolul, cresc semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creșterile semnificative ale 
expunerii la lurasidonă au potențialul de apariție a reacțiilor adverse grave (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, 
deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește 
riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5). 
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
Hipersensibilitatea 
Voramol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 
4.8). 
 
Funcţia cardiovasculară 
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT
c
. Rareori, au fost raportate cazuri de 
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: 
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare 
concomitentă de medicamente cu risc potenţial.  

 
6 
 
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum 
sunt: 
• Prelungirea intervalului QT
c
 de natură congenitală sau dobândită. 
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. 
• Bradicardia sinusală. 
• Prezenţa aritmiilor simptomatice. 
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT
c
. 
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt 
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia, trebuie monitorizate şi corectate dacă este 
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de 
prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală 
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT
c
 peste 
valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). 
 
Toxicitatea hepatică 
În studiile clinice au fost raportate reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol 
(inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile 
hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni 
hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice 
tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la 
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei hepatice 
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. 
Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în 
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de 
tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza 
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare 
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice. 
 
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, 
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului 
justifică continuarea utilizării. 
 
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.  
 
Reacţii adverse dermatologice grave 
Fototoxicitate  
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv efelide, lentigo şi keratoză actinică şi 
pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu 
administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este 
recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul 
tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor 
înalt de protecţie solară (FPS). 
 
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) 
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au 
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un 
consult multidisciplinar. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi 
administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic 
dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor 
legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a 
permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie 
întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi 
mai jos pct. „Tratamentul de lungă durată”). 
 

 
7 
 
Reacţii adverse cutanate severe 
În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate severe (SCAR), cum sunt 
sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN) și reacție la medicamente cu 
eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un 
pacient prezintă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se 
agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. 
 
Evenimente suprarenale 
Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenală la pacienţii care au primit tratament cu 
azoli, inclusiv voriconazol. Insuficiența suprarenală a fost raportată la pacienții cărora li s-au 
administrat  azoli cu sau fără tratament concomitent cu corticosteroizi. La pacienții primesc azoli fără 
corticosteroizi, insuficiența suprarenală este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către 
azoli. La pacienții care iau corticosteroizi, inhibarea metabolismului CYP3A4 asociată cu voriconazol 
poate duce la excesul de corticosteroizi și supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost 
raportat Sindromul Cushing cu și fără insuficiență suprarenală ulterioară, la pacienții cărora li s-a 
administrat voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienții tratați pe termen lung cu voriconazol 
și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi 
intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal în timpul, cât și la 
întreruperea tratamentului cu voriconazol (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat 
asistenţă medicală dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau insuficienţă suprarenală. 
 
Tratamentul de lungă durată 
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o 
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare 
necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1).  
 
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat în relație cu tratamentul de lungă durată 
cu voriconazol (vezi pct. 4.8).  
 
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la 
pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne 
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, 
după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8). 
 
Reacţii adverse la nivelul vederii 
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse prelungite cu efect la nivelul vederii, care au inclus vedere 
înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). 
 
Reacţii adverse renale 
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este 
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial 
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 
4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei renale 
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta trebuie să includă 
teste de laborator, îndeosebi creatininemie. 
 
Monitorizarea funcţiei pancreatice 
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie 
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în 
timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare 
monitorizarea amilazei sau lipazei serice. 
 
Copii şi adolescenţi 
La copii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). 
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o 

 
8 
 
frecvenţă mai mare de creştere a enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie 
monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu 
vârsta cuprinsă între 2 până la <12 ani suferind de malabsorbţie şi având greutatea corporală mult mai 
mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a 
voriconazolului. 
 
Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) 
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată 
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de 
fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este 
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea 
tratamentului. 
 
Profilaxie 
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe 
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în 
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. 
 
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent 
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie 
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore 
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). 
 
Glasdegib (substrat al CYP3A4) 
Este de așteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să crească concentrațiile plasmatice de 
glasdegib și să crească riscul de prelungire a intervalului QT
c
 (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea 
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. 
 
Inhibitori de tirozin kinază (substrat CYP3A4) 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4 
este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază și riscul de 
reacții adverse. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de 
inhibitor al tirozin kinazei și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). 
 
Rifabutina (inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de 
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie 
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care 
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) 
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică 
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 
 
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de 
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În 
prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie 
(vezi pct. 4.5). 
 

 
9 
 
Metadona (substrat al CYP3A4) 
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a 
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, 
deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. 
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). 
 
Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) 
În cazul administrării în asociere cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de 
alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi 
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de 
înjumătăţire plasmatică a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu 
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a 
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0 - ∞ 
pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea 
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a 
funcţiei respiratorii). 
 
Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) 
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune 
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării 
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate 
opioidelor (vezi pct. 4.5). 
 
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) 
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a 
determinat o creştere semnificativă a C
max
 şi ASC
τ
 a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a 
stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se 
poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată 
dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). 
 
Excipienţi 
 
Lactoză 
Voramol comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la 
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să 
utilizeze acest medicament. 
 
Sodiu 
Voramol comprimate filmate conține sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 
mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 
 
 4.5       Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 
 
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi 
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv, 
scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să 
crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, 
în special pentru substanțele metabolizate de CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor 
puternic al CYP3A4, deși creșterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). 
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi 
sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de 
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, 
precum şi pentru alte căi de administrare. 
 
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţa la pacienţii care primesc concomitent medicamente care 
prelungesc intervalul QT
c
. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi 
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de 

 
10 
 
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă şi 
ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). 
 
Tabel privind interacţiunile 
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, 
notată „QD”, de două ori pe zi, notată „BID”, de trei ori pe zi, notată „TID” şi nedeterminată, notată 
„ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a 
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC
τ
, ASC
t
 şi ASC
0 - ∞
 reprezintă aria de sub 
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea 
este detectabilă, respectiv, de la momentul 0 la infinit. 
 
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită 
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative 
din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. 
  
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune 
Modificări ale mediei geometrice 
(%) 
Recomandări privind 
administrarea concomitentă 
Astemizol,  cisapridă,  pimozidă, 
chinidină, terfenadină şi 
ivabradină 
[substraturi CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, creşterea 
concentraţiilor plasmatice ale 
acestor medicamente poate duce la 
prelungirea intervalului QTc şi, 
rareori, la apariţia torsadei 
vârfurilor 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
 
Carbamazepină şi medicamente 
barbiturice cu durată lungă de 
acţiune (incluzând dar 
nelimitându-se la: fenobarbital, 
mefobarbital) 
[inductori potenţi ai CYP450] 
 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, carbamazepina 
şi medicamentele barbiturice cu 
durată lungă de acţiune pot scădea 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale voriconazolului. 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
 
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al 
reverstranscriptazei) [inductor 
al CYP450, inhibitor şi substrat 
al CYP3A4] 
 
Efavirenz 400 mg QD, 
administrare concomitentă cu 
voriconazol 200 mg BID* 
 
 
 
Efavirenz 300 mg QD, 
administrare concomitentă cu 
voriconazol 400 mg BID* 
 
 
 
 
 
 
 
Efavirenz C
max
 ↑ 38% 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 44% 
Voriconazol C
max
 ↓ 61% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 77% 
 
 
Comparativ cu efavirenz 600 mg 
QD, 
Efavirenz C
max
 ↔ 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 17% 
 
 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
 ↑ 23% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 7% 
 
 
 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol în doze 
standard cu efavirenz în doze 
de 400 mg QD sau mai mari 
este contraindicată (vezi pct. 
4.3). 
 
Voriconazol poate fi 
administrat concomitent cu 
efavirenz dacă doza de 
întreţinere a 
voriconazoluluieste crescută la 
400 mg BID şidoza de 
efavirenz este scăzută la 300 
mg QD. Când tratamentul cu 
voriconazol este întrerupt, vor 
fi reinstituite dozele iniţiale de 
efavirenz (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 

 
11 
 
Alcaloizii din ergot (incluzând 
dar nelimitându-se la: 
ergotamină şi 
dihidroergotamină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiei plasmatice a 
alcaloizilor din ergot, ce poate 
determina ergotism. 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Lurasidonă 
[substrat CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine 
creşterea semnificativă a 
concentraţiei plasmatice a 
lurasidonei 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Naloxegol 
[substrat CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiei plasmatice 
de naloxegol 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Rifabutină 
[inductor potent al CYP450] 
 
300 mg QD 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
350 mg BID)* 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg BID)*
 
 
 
 
Voriconazol C
max
 ↓ 69% 
Voriconazol ASCτ ↓ 78% 
 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
 ↓ 4%  
Voriconazol ASCτ ↓ 32% 
 
Rifabutină C
max
 ↑ 195%  
Rifabutină ASCτ ↑ 331% 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
 ↑ 104% 
Voriconazol ASCτ ↑ 87% 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi rifabutină 
trebuie evitată cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. Doza de 
întreţinere a voriconazolului 
poate fi crescută la 5mg/kg 
BID, administrate intravenos 
sau de la 200 mg la 350 mg 
BID, administrate oral (de la 
100 mg la 200 mg BID, 
administrate oral, la pacienţii 
cu greutatea sub 40 kg) (vezi 
pct. 4.2). În cazul administrării 
concomitente de rifabutină şi 
voriconazol, se recomandă 
monitorizarea atentă a 
hemogramei complete şi a 
reacţiilor adverse la rifabutină 
(de exemplu uveită). 
Rifampicină (600 mg QD) 
[inductor potent al CYP450] 
Voriconazol C
max
 ↓ 93% 
Voriconazol ASCτ ↓ 96% 
Contraindicată (vezi pct. 4.3) 
Ritonavir (inhibitor de protează) 
[inductor potent al CYP450; 
inhibitor şi substrat al CYP3A4] 
 
Doză mare (400 mg BID)  
Doză mică (100 mg BID)
*  
 
 
 
Ritonavir C
max
 şi ASCτ↔ 
Voriconazol C
max
 ↓ 66% 
Voriconazol ASCτ ↓ 82% 
 
 
Ritonavir C
max
 ↓25% 
Ritonavir ASCτ ↓ l13% 
Voriconazol C
max
 ↓ 24% 
Voriconazole ASCτ ↓ 39% 
 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi doze mari de 
ritonavir (minimum 400 mg 
BID) este contraindicată 
(vezi pct. 4.3). 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi doze mici de 
ritonavir (100 mg BID) trebuie 
evitată, cu excepţia situaţiei în 
care evaluarea la pacient a 
raportului beneficiu/risc 
justifică administrarea de 
voriconazol. 
Sunătoare 
  

 
12 
 
[inductor al CYP450; inductor 
al glicoproteinei P] 
 
 300 mg TID (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg doză unică) 
 
 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Voriconazol ASC
−
 59% 
 
 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Tolvaptan 
[substrat CYP3A] 
Deşi nu au fost realizate studii 
clinice în acest sens, este de aşteptat 
ca voriconazolul să crească 
concentraţiile plasmatice ale 
tolvaptan 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Venetoclax 
[substrat CYP3A] 
Deşi nu au fost realizate studii 
clinice în acest sens, este de aşteptat 
ca voriconazolul să mărească 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale venetoclax. 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol este 
contraindicată la inițiere și în 
timpul fazei de titrare a dozei 
de venetoclax (vezi pct. 4.3). 
Este necesară reducerea dozei 
de venetoclax, conform 
instrucțiunilor din informațiile 
despre prescrierea venetoclax, 
în timpul dozării zilnice 
stabile: se recomandă 
monitorizarea atentă a 
semnelor de toxicitate. 
Fluconazol (200 mg QD) 
[inhibitor al CYP2C9, 
CYP2C19 şi CYP3A4] 
Voriconazol Cmax  57% 
Voriconazol ASC

  79% 
Fluconazol Cmax ND 
Fluconazol ASC
 
ND 
Nu s-a stabilit dacă prin 
reducerea dozei şi/sau a 
frecvenţei administrării 
voriconazolului şi 
fluconazolului se elimină acest 
efect. Monitorizarea reacţiilor 
adverse asociate 
voriconazolului este 
recomandată dacă 
voriconazolul este administrat 
consecutiv fluconazolului. 
Fenitoină 
[substrat al CYP2C9 şi inductor 
potent al CYP450] 
 
 
300 mg QD 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg BID)* 
 
 
 
 
Voriconazol Cmax ↓ 49% 
Voriconazol ASC

 ↓ 69% 
 
 
Fenitoină Cmax ↑ 67% 
Fenitoină ASC
 
↑ 81% 
Comparativ cu voriconazol 200 
mg,BID, 
Voriconazol Cmax  ↑ 34% 
Voriconazol ASC
 
↑ 39% 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi fenitoină 
trebuie evitată, cu excepţia 
situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. Se 
recomandă monitorizarea 
atentă a concentraţiilor 
plasmatice de fenitoină. 
 
Fenitoina poate fi administrată 
concomitent cu voriconazolul 
atunci când doza de întreţinere 
de voriconazol este crescută la 
5 mg/kg BID, administrate 
intravenos sau de la 200 mg la 
400 mg BID, administrate oral 
(de la 100 mg la 200 mg BID, 
administrate oral, la pacienţii 
cu greutatea sub 40 kg) (vezi 
pct. 4.2). 
Letermovir Voriconazol C
max
 ↓ 39% 
Voriconazol  
Dacă administrarea 
concomitentă de voriconazol 

 
13 
 
[inductor al CYP2C9 şi al 
CYP2C19] 
ASC
0-12
 ↓ 44% 
Voriconazol C
12
 ↓ 51% 
 
cu letermovir nu poate fi 
evitată, monitorizați pierderea 
eficacității voriconazolului. 
Flucloxacilină 
[inductor al CYP450] 
S-a raportat scăderea semnificativă 
a concentrațiilor plasmatice de 
voriconazol 
Dacă nu se poate evita 
administrarea concomitentă de 
voriconazol cu flucloxacilină, 
monitorizați pierderea 
potențială a eficacității 
voriconazolului (de exemplu, 
prin monitorizarea terapeutică 
a medicamentului); poate fi 
necesară mărirea dozei de 
voriconazol. 
Glasdegib 
[substrat CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii 
clinice în acest sens, este de aşteptat 
ca voriconazolul să crească 
concentraţiile plasmatice ale 
glasdegib şi riscul de prelungire al 
intervalului QT
c
. 
Dacă utilizarea concomitentă 
nu poate fi evitată, se 
recomandă monitorizarea 
frecventă a ECG (vezi pct 4.4) 
Inhibitori de tirozin kinază ( 
incluzând dar nelimitându-se la: 
axitinib, bosutinib, 
cabozantinib, ceritinib, 
cobimetinib, dabrafenib, 
dasatinib, nilotinib, sunitinib, 
ibrutinib, ribociclib) 
[substraturi CYP3A4] 
Deși nu au fost realizate studii 
clinice în acest sens, voriconazolul 
poate crește concentrațiile 
plasmatice ale inhibitorilor de 
tirozin kinază metabolizați de 
CYP3A4. 
Dacă utilizarea concomitenţă 
nu poate fi evitată, se 
recomandă reducerea dozei 
inhibitorului de tirozin kinază 
şi monitorizare clinică atentă 
(vezi pct. 4.4). 
Anticoagulante 
 
Warfarina (30 mg doză unică, 
administrată concomitent cu 
300 mg BID voriconazol) 
[substrat al CYP2C9] 
 
 
Alte anticoagulante 
cumarinice orale 
( incluzând dar nelimitându-se 
la: fenprocumonă, 
acenocoumarol) 
[substraturi ale CYP2C9 şi 
CYP3A4] 
 
 
Creşterea maximă a timpului de 
protrombină a fost de aproximativ 2 
ori. 
 
 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, voriconazolul 
poate duce la creşterea concentraţiei 
plasmatice a cumarinicelor şi, de 
aceea, poate determina creşterea 
timpului de protrombină. 
 
 
 
 
La pacienţii trataţi cu 
cumarinice concomitent cu 
voriconazol, timpul de 
protrombină trebuie 
monitorizat atent iar dozele de 
anticoagulante trebuie ajustate 
corespunzător. 
Ivacaftor 
[substrat al CYP3A4] 
Deși nu a fost studiat, este probabil 
ca voriconazolul să crească 
concentrațiile plasmatice ale 
ivacaftorului cu risc de efecte 
adverse crescute. 
Se recomandă reducerea dozei 
de ivacaftor. 
Benzodiazepine  
[substraturi ale CYP3A4]  
 
Midazolam (0.05 mg/kg IV 
doză unică) 
 
Midazolam (7.5 mg oral 
doză unică) 
 
 
 
 
Într-un studiu publicat independent 
Midazolam ASC
−
 

 3.7-ori 
 
 
Într-un studiu publicat independent 
Midazolam C
max
 
 
3,8-ori 
Midazolam AUC
−
 

 10.3-ori 
 
Trebuie luată în considerare 
scăderea dozelor de 
benzodiazepine. 

 
14 
 
 
 
Alte benzodiazepine ( incluzând 
dar nelimitându-se la: triazolam, 
alprazolam) 
 
 
 
 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii clinice în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazolul să 
determine creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale benzodiazepinelor 
metabolizate de CYP3A4 şi 
prelungirea efectului sedativ. 
Imunodeprimante 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Sirolimus (2 mg doză unică) 
 
 
 
Everolimus 
[de asemenea substrat al P-gp] 
 
 
 
 
 
 
 
Ciclosporină (la pacienţii cu 
transplant renal, în fază stabilă, 
aflaţi în tratament de lungă 
durată cu ciclosporină) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză 
unică) 
 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori 
Sirolimus ASC
−
  11 ori 
 
 
Deși nu a fost studiat, este posibil 
ca voriconazolul să crească 
semnificativ concentrațiile 
plasmatice de everolimus. 
 
 
 
 
Ciclosporină Cmax ↑ 13% 
Ciclosporină ASC

  ↑ 70% 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tacrolimus Cmax ↑ 117% 
Tacrolimus ASCt ↑ 221% 
 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi sirolimus 
este contraindicată (vezi pct. 
4.3). 
 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol și everolimus 
nu este recomandată deoarece 
se așteaptă ca voriconazolul să 
crească semnificativ 
concentrațiile de everolimus 
(vezi pct. 4.4). 
 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţi aflaţi 
deja în tratament cu 
ciclosporină, se recomandă ca 
dozele de ciclosporină să fie 
reduse la jumătate, iar 
concentraţiile plasmatice de 
ciclosporină să fie atent 
monitorizate. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
ciclosporină a fost asociată cu 
nefrotoxicitate. Când se 
întrerupe tratamentul cu 
voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de ciclosporină 
trebuie atent monitorizate şi, 
dacă este necesar, dozele 
trebuie crescute. 
 
 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii deja 
aflaţi în tratament cu 
tacrolimus, se recomandă 
reducerea dozei de tacrolimus 
la o treime din doza iniţială, 
precum şi monitorizarea atentă 
a concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus a fost asociată cu 

 
15 
 
nefrotoxicitate. Când se 
întrerupe tratamentul cu 
voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de tacrolimus 
trebuie atent monitorizate şi, 
dacă este necesar, dozele 
trebuie crescute. 
Opioide cu durată lungă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Oxicodonă (10 mg doză unică) 
Într-un studiu publicat independent, 
Oxicodonă Cmax  1,7 ori 
Oxicodonă ASC
−
  3,6 ori 
Poate fi necesară reducerea 
dozei de oxicodonă şi a altor 
opioide cu durată lungă de 
acţiune metabolizaţi pe calea 
CYP3A4 (de exemplu 
hidrocodonă). Se recomandă 
monitorizarea frecventă a 
reacţiilor adverse asociate 
opioidelor. 
Metadonă (32-100 mg QD) 
[substrat al CYP3A4] 
R-metadonă (metabolitul 
farmacologic activ) Cmax  31% 
R-metadonă (metabolitul 
farmacologic activ) ASC

  47% 
S-metadonă Cmax  65% 
S-metadonă ASC

  103% 
Se recomandă monitorizarea 
frecventă pentru reacţii 
adverse şi toxicitate, inclusiv 
pentru prelungirea intervalului 
QT
c
, asociate metadonei. 
Reducerea dozei de metadonă 
poate fi necesară. 
Medicamente antiinflamatoare 
nesteroidiene (AINS) 
[substraturi ale CYP2C9] 
Ibuprofen (400 mg doză unică)  
 
Diclofenac (50 mg doză unică) 
 
 
 
 
S-Ibuprofen Cmax  20% 
S-Ibuprofen ASC
−
  100% 
 
Diclofenac Cmax   114% 
Diclofenac ASC
−
  78% 
Este recomandată 
monitorizarea frecventă a 
evenimentelor adverse şi a 
toxicităţii legate de AINS. 
Ajustarea dozelor de AINS 
poate fi necesară. 
Omeprazol (40 mg QD)* 
[inhibitor al CYP2C19; substrat 
al CYP2C19 şi CYP3A4] 
Omeprazol Cmax   116% 
Omeprazol ASC

   280% 
Voriconazol Cmax  15% 
Voriconazol ASC

  41% 
 
Metabolizarea altor inhibitori ai 
pompei de protoni, care sunt şi 
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de 
asemenea, inhibată de voriconazol, 
cu creșterea concentrației 
plasmatice a acestora. 
Nu se recomandă ajustarea 
dozelor de voriconazol. 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii aflaţi 
deja în tratament cu omeprazol 
în doze de 40 mg sau mai 
mari, se recomandă reducerea 
la jumătate a dozelor de 
omeprazol. 
Contraceptive orale* [substrat 
al CYP3A4; inhibitor al 
CYP2C19] 
Noretisteronă/ethinilestradiol 
(1 mg/0,035 mg QD) 
Etinilestradiol Cmax  36% 
Etinilestradiol ASC

  61% 
Noretisteronă Cmax 
 
 15% 
Noretisteronă ASC

   53% 
Voriconazol Cmax  14% 
Voriconazol ASC

  46% 
Suplimentar monitorizării 
reacţiilor adverse legate de 
voriconazol, este recomandată 
şi monitorizarea reacţiilor 
adverse legate de 
contraceptivele orale. 
Opioide cu durată scurtă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Alfentanil (20 ug/kg doză unică, 
administrat concomitent cu 
naloxona) 
 
 
 
 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Alfentanil ASC
−
  6 ori 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Trebuie luată în considerare 
reducerea dozei de alfentanil, 
fentanil şi a altor opioide cu 
durată scurtă de acţiune cu 
structură similară cu 
alfentanilul şi metabolizaţi de 
către citocromul CYP3A4 (de 
exemplu sufentanil).  

 
16 
 
Fentanil (5 g/kg doză unică) 
Fentanil ASC
−
  1,34 ori 
Se recomandă monitorizarea 
suplimentară şi frecventă a 
pacienţilor pentru deprimarea 
respiratorie şi alte reacţii 
adverse asociate opioidelor. 
Statine (de exemplu, lovastatină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii clinice în acest sens, este de 
aşteptat ca voriconazolul să 
determine creşterea concentraţiei 
plasmatice a statinelor metabolizate 
de CYP3A4 şi să provoace 
rabdomioliză. 
Se recomandă ajustarea 
dozelor de statine. 
Sulfonilureice ( incluzând dar 
nelimitându-se la: tolbutamidă, 
glipizidă, gliburidă) 
[substraturi ale CYP2C9] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este de aşteptat 
ca voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiei plasmatice a 
sulfonilureicelor şi să provoace 
hipoglicemie. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a glicemiei. Se 
recomandă ajustarea dozelor 
de sulfonilureice. 
Alcaloizi din vinca ( incluzând 
dar nelimitându-se la: 
vincristină şi vinblastină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate 
studii în acest sens, este de aşteptat 
ca voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiilor plasmatice 
ale alcaloizilor din vinca şi apariţia 
de neurotoxicitate. 
Se recomandă ajustarea 
dozelor de alcaloizi din vinca. 
Alţi inhibitori ai proteazei HIV ( 
incluzând dar nelimitându-se la: 
saquinavir, amprenavir şi 
nelfinavir)
* 
[Substaturi şi inhibitori ai 
CYP3A4] 
Nu au fost realizate studii clinice în 
acest sens. Studiile in vitro 
sugerează că voriconazolul poate 
inhiba metabolizarea inhibitorilor 
proteazei HIV şi că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată de 
inhibitorii proteazei HIV. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a pacienţilor pentru a 
preveni orice fenomene de 
toxicitate medicamentoasă 
şi/sau pierderea eficacităţii şi 
ajustarea dozelor. 
Alţi inhibitori non-nucleozidici 
ai reverstranscriptazei (INNRT) 
(incluzând dar nelimitându-se la 
delavirdină, nevirapină)*
 
[substraturi ale CYP3A4, 
inhibitori sau inductori ai 
CYP450] 
Nu au fost realizate studii clinice în 
acest sens. Studiile in vitro 
demonstrează că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată de 
INNRT şi că voriconazolul poate 
inhiba metabolizarea INNRT. 
Rezultatele privind efectul 
efavirenz asupra voriconazol indică 
faptul că metabolizarea 
voriconazolului poate fi stimulată 
de INNRT. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a apariţiei oricăror 
fenomene de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă a 
eficacităţii şi ajustarea dozelor. 
Tretinoin 
[substrat CYP3A4] 
Deși nu a fost studiat, voriconazolul 
poate crește concentrațiile de 
tretinoină și poate crește riscul de 
reacții adverse (pseudotumor 
cerebri, hipercalcemie). 
Se recomandă ajustarea dozei 
de tretinoin în timpul 
tratamentului cu voriconazol și 
după întreruperea acestuia. 
Cimetidină (400 mg BID) 
[inhibitor nespecific al CYP450, 
care creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol Cmax  18% 
Voriconazol ASC

  23% 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Digoxină (0,25 mg QD) 
[substrat pentru glicoproteina 
P] 
Digoxină Cmax ↔ 
Digoxină ASC
 
↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Indinavir (800 mg TID) 
[inhibitor şi substrat al 
CYP3A4] 
Indinavir Cmax ↔ 
Indinavir ASC
 
↔ 
Voriconazol Cmax ↔ 
Voriconazol ASC
 
↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 

 
17 
 
Antibiotice macrolide 
Eritromicină (1 g BID) 
[inhibitor al CYP3A4] 
Azitromicină (500 mg QD) 
 
 
Voriconazol Cmax şi ASC
 
↔ 
 
 
Voriconazol Cmax şi ASC
 
↔ 
 
Nu se cunoaşte efectul 
voriconazolului asupra eritromicinei 
sau azitromicinei. 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Acid micofenolic (1 g doză 
unică) 
[substrat al UDP-glucuronil 
transferazei] 
Acid micofenolic Cmax ↔ 
Acid micofenolic ASCt ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Corticosteroizi 
 
 
Prednisolon (60 mg doză unică) 
[substrat al CYP3A4] 
Prednisolon Cmax  11% 
Prednisolon ASC
−
  34% 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
 
 
Pacienții tratați pe termen lung 
cu voriconazol și 
corticosteroizi (inclusiv 
corticosteroizi inhalatori, de 
exemplu, budesonidă și 
corticosteroizi intranazali) 
trebuie monitorizați cu atenție 
pentru disfuncția cortexului 
suprarenal atât în timpul 
tratamentului, cât și când 
voriconazolul este întrerupt 
(vezi pct. 4.4). 
Ranitidină (150 mg BID) 
[creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol Cmax şi ASC
 
↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
  
 
 
4.6          Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 
 
Sarcină 
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. 
 
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere 
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. 
 
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în 
mod cert riscul potenţial pentru făt. 
 
Femei aflate la vârsta fertilă 
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în 
timpul tratamentului. 
 
Alăptare 
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, 
alăptarea trebuie întreruptă. 
 

 
18 
 
Fertilitatea 
În studiul efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele 
(vezi pct. 5.3). 
 
4.7          Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 
 
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, care includ vedere înceţoşată, creşterea 
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii 
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau 
folosirea utilajelor. 
 
4.8          Reacţii adverse 
 
Rezumatul profilului de siguranţă 
Profilul de siguranţă al voriconazolului, la adulţi, rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde 
peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 în 
studii de profilaxie la adulţi. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni 
hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, 
pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.  
 
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate 
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator 
pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. 
 
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate 
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex. 
 
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile 
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă respective la 1873 adulţi din studii cu tratament 
terapeutic (1603) şi cu tratament profilactic (270), clasificate pe sisteme şi organe. 
 
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), 
mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu 
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 
 
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a 
gravităţii. 
 
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: 
 

 
19 
 
Aparate, 
sisteme şi 
organe 
Foarte 
frecvente 
≥ 1/10 
Frecvente 
≥1/100 şi <1/10 
Mai puţin frecvente 
≥1/1000 şi <1/100 
Rare 
≥1/10000 şi 
<1/1000 
Cu 
frecvenţă 
necunoscută 
(care nu 
poate fi 
estimată din 
datele 
disponibile) 
Infecţii şi 
infestări 
 sinuzită colită 
pseudomembranoasă
 
  
Tumori 
benigne, 
maligne şi 
nespecificate 
(incluzând 
chisturi şi 
polipi) 
 carcinom cu celule 
scuamoase 
(inclusiv CCS in 
situ sau boala 
Bowen)*,** 
 
  
Tulburări 
hematologice 
şi limfatice 
 agranulocitoză
1
, 
pancitopenie, 
trombocitopenie
2
, 
leucopenie, anemie 
supresie medulară, 
limfadenopatie, 
eozinofilie
 
coagulare 
intravasculară 
diseminată 
 
Tulburări ale 
sistemului 
imunitar 
  hipersensibilitate reacţii 
anafilactoide 
 
Tulburări 
endocrine 
  insuficienţă 
corticosuprarenalia-
nă, hipotiroidie 
hipertiroidie  
Tulburări 
metabolice şi 
de nutriţie 
edem 
periferic 
hipoglicemie, 
hipokaliemie, 
hiponatremie
 
   
Tulburări 
psihice 
 depresie, 
halucinaţii, 
anxietate, 
insomnie, agitaţie, 
confuzie 
   
Tulburări ale 
sistemului 
nervos 
cefalee convulsii, sincopă, 
tremor, hipertonie
3
, 
parestezie, 
somnolenţă, 
ameţeli 
edem cerebral, 
encefalopatie
4
, 
tulburări 
extrapiramidale
5
, 
neuropatie 
periferică, 
ataxie, hipoestezie, 
disgeuzie 
encefalopatie 
hepatică, 
sindrom 
Guillain-Barre, 
nistagmus 
 
Tulburări 
oculare 
tulburări 
vizuale
6 
hemoragie 
retiniană 
afectarea nervului 
optic
7
, edem 
papilar
8
, crize 
oculogire, diplopie, 
sclerită, blefarită 
atrofie optică, 
opacifiere 
corneană  
 
Tulburări 
acustice şi 
vestibulare 
  hipoacuzie, vertij, 
tinitus 
  

 
20 
 
Tulburări 
cardiace 
 aritmie 
supraventriculară, 
tahicardie, 
bradicardie 
fibrilaţie 
ventriculară, 
extrasistole 
ventriculare, 
tahicardie 
ventriculară, 
prelungirea 
intervalului QT pe 
electrocardiogramă, 
tahicardie 
supraventriculară 
torsada 
vârfurilor, bloc 
atrioventricular 
complet, bloc de 
ramură, ritm 
nodal  
 
Tulburări 
vasculare 
 hipotensiune 
arterială, flebită 
tromboflebită, 
limfangită 
  
Tulburări 
respiratorii, 
toracice şi 
mediastinale 
insuficienţă 
respiratorie
9
 
sindrom de detresă 
respiratorie acută, 
edem pulmonar 
   
Tulburări 
gastrointestinal
e 
diaree, 
vărsături, 
durere 
abdominală, 
greaţă 
cheilită, dispepsie, 
constipaţie, 
gingivită 
peritonită, 
pancreatită, edem 
lingual, duodenită, 
gastroenterită, 
glosită 
  
Tulburări 
hepatobiliare 
anormalităţi 
ale valorilor 
testelor 
funcţionale 
hepatice 
icter, icter 
colestatic, 
hepatită
10
 
insuficienţă hepatică, 
hepatomegalie, 
colecistită, 
colelitiază 
  
Afecţiuni 
cutanate şi ale 
ţesutului 
subcutanat 
erupţie 
cutanată 
tranzitorie 
dermatită 
exfoliativă, 
alopecie, erupţii 
maculo-papulare, 
prurit, eritem, 
fototoxicitate** 
sindrom Stevens-
Johnson
8
, 
 
purpură, urticarie, 
dermatită alergică, 
erupţii papulare, 
erupţii maculare, 
eczemă 
necroliză 
epidermică 
toxică
8
, reacţii 
la medicament 
cu eozinofilie şi 
simptome 
sistemice 
(DRESS)
8
, 
angioedem, 
keratoză 
actinică*, 
pseudoporfirie, 
eritem polimorf, 
psoriazis, erupţie 
medicamentoasă 
lupus 
eritematos 
cutanat*, 
efelide*, 
lentigo*  
 
Tulburări 
musculo-
scheletice şi 
ale ţesutului 
conjunctiv 
 dureri de spate Artrită periostită*
,
**   
Tulburări 
renale şi ale 
căilor urinare 
 insuficienţă renală 
acută, hematurie 
necroză tubulară 
renală, proteinurie, 
nefrită 
  
Tulburări 
generale şi la 
nivelul locului 
de 
administrare 
febră dureri toracice, 
edem facial
11
, 
astenie, frisoane 
reacţie la nivelul 
locului de 
administrare, 
sindrom 
pseudogripal 
  
Investigaţii 
diagnostice 
 hipercreatininemie hiperuremie, 
hipercolesterolemie  
  

 
21 
 
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă 
**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de 
date secundare din Suedia 
1 
Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 
2 
Include purpura trombocitopenică de cauză imună. 
3
 Include rigiditate cervicală şi tetanie. 
4
 Include encefalopatie hipoxică-ischemică, encefalopatie şi encefalopatie metabolică. 
5
 Include acatizie şi parkinsonism. 
6 
Vezi paragraful „Tulburări vizuale” la pct. 4.8. 
7
 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 
8
 Vezi pct. 4.4. 
9
 Include dispnee şi dispnee dureroasă. 
10
 Include afectare hepatica iatrogenă, hepatită toxică, afectare hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 
11
 Include edem periorbital, edem al buzelor şi edem al gurii. 
 
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate 
 
Tulburări vizuale 
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, 
cromatopsie, lipsă a perceperii culorilor, cianopsie, tulburări oculare, vedere de halou, nictalopie, 
oscilopsie, fotopsie, scotoame scintilante, acuitate vizuală redusă, strălucire în câmpul vizual, defect 
de câmp vizual, miodezopsii şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente 
Aceste tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 
60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi 
privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost, 
în general, uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele 
persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. 
 
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul 
retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor 
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). 
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile 
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. 
 
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4). 
 
Reacţii dermatologice 
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte 
frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent 
multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În 
cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave (SCAR), care includ 
sindrom Stevens-Johnson (SJS) (mai puţin frecvente), necroliză epidermică toxică (NET) (rar) şi 
eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). 
 
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile 
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.  
În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt 
efelide, lentigo, keratoză actinică (vezi pct. 4.4). 
 
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase al pielii (inclusiv CCS in situ sau boala 
Bowen)) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 
4.4). 
 
Teste funcţionale hepatice 
Incidenţa generală a creşterii transaminazelor > 3 LSVN (care nu include neapărat o reacţie adversă) 
în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi 25,8% (73/283) 

 
22 
 
la copii şi adolescenţi la care s-a administrat voriconazol pentru uz terapeutic şi profilactic. Afectarea 
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.  
 
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu 
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.  
 
Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente 
grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi 
pct. 4.4). 
 
Profilaxie 
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi 
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem 
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată 
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 
39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de 
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 
(21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu 
itraconazol. 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 
12 ani (169) şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani (119), la care s-a administrat voriconazol în 
cadrul studiilor clinice pentru profilaxie (183) şi pentru uz terapeutic (105). Siguranţa voriconazolului 
a fost investigată, de asemenea, şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după 
încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) la alţi 158 copii cu vârsta cuprinsă între 2 
şi <12 ani. În general, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui 
observat la adulţi. Cu toate acestea, s-a raportat o tendinţă mai ridicată de creştere a enzimelor 
hepatice, raportate ca reacţii adverse în studiile clinice, la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii 
(14,2% creşteri ale transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele 
obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în 
special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a 
administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea 
studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru 
care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), 
pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii 
tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate 
cazuri de pancreatită la copii. 
 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate  
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la  
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 
Bucureşti 011478- RO 
e-mail: adr@anm.ro 
Website: www.anm.ro 
 
4.9  Supradozaj 
 
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost 
înregistrate la copii, care au utilizat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza 
intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 
minute. 
 

 
23 
 
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. 
 
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, 
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism. 
 
 
5.  PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  
 
5.1 Proprietăţi farmacodinamice 
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03  
Mecanism de acţiune 
Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune 
este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, 
o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează 
cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru 
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare 
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale 
citocromului P 450 de la mamifere. 
 
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie 
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv, 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-
6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia 
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost 
cercetată în studiile de profilaxie. 
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între 
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de 
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. 
 
Eficacitate şi siguranţă clinică 
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra 
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de 
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. 
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici 
emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici 
cunoscuţi. 
 
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus 
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. 
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, 
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi 
Fusarium spp. 
 
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de 
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., 
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, 
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, 
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi 
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. 
 
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria 
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind 
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml. 
 

 
24 
 
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică 
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. 
 
Valori critice 
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante 
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul 
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat 
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. 
 
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. 
tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici 
de 1 mg/l pentru voriconazol. 
 
Cu toate acestea, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. 
În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la 
fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, 
trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea 
susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul 
valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene 
(EUCAST). 
 
Valorile critice EUCAST 
Speciile de Candida şi 
Aspergillus 
Valoarea critică a Concentrației minime inhibitoare 
(CMI) (mg/l) 
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă 
Candida albicans
1
 0,06 0,25 
Candida dubliniensis
1
 0,06 0,25 
Candida glabrata Date insuficiente (DI) DI 
Candida krusei  DI DI 
Candida parapsilosis
1
 0,125 0,25 
Candida tropicalis
1
 0,125 0,25 
Candida guilliermondii
2
 DI DI 
Valori critice care nu sunt 
legate de specii pentru Candida
3
 
DI DI 
Aspergillus fumigatus
4
 1 1 
Aspergillus nidulans
4
 1 1 
Aspergillus flavus DI
5
 DI
5
 
Aspergillus niger DI
5
 DI
5
 
Aspergillus terreus DI
5
 DI
5
 
Valori critice care nu sunt 
legate de specii
6
 
DI DI 
1
 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate/intermediară (S/I) sunt 
rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare 
dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la 
un laborator de referinţă. Cât nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele 
confirmate cu MIC peste punctul de rupere rezistent curent, acestea trebuie raportate rezistente. Un 
răspuns clinic de 76% a fost obținut în infecțiile cauzate de speciile enumerate mai jos atunci când 
CMI au fost mai mici sau egale cu limitele epidemiologice. Prin urmare, populațiile de tip sălbatic 
de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate susceptibile. 
2
 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt, în general, mai mari decât 
pentru C. albicans 
3
 Valorile critice care nu au legătură cu speciile au fost determinate în principal pe baza datelor 
PK/PD și sunt independente de distribuțiile MIC ale speciilor specifice Candida. Sunt utilizate 
numai pentru organisme care nu au puncte de întrerupere specifice 
4
 Zona de incertitudine tehnică (UTA) este 2. Raportați ca R cu următorul comentariu: „În unele 

 
25 
 
situații clinice (forme de infecții neinvazive) se poate utiliza voriconazol cu condiția să fie asigurată 
o expunere suficientă”. 
5 
ECOFF-urile pentru aceste specii sunt în general de două ori mai mari decât pentru A. fumigatus.  
6
 Valorile critice care nu sunt legate de specii nu au fost determinate. 
 
Experienţa clinică 
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. 
 
Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil  
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de 
supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în 
tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, 
randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. 
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore 
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de 
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză 
de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale 
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol 
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală 
a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). 
 
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, 
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu 
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ mai mare statistic faţă de comparator, iar în cazul 
timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii 
medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. 
 
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu 
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile 
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). 
 
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant 
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. 
 
Candidemia la pacienţi fără neutropenie 
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim 
cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost 
incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 
248 trataţi cu voriconazol. 9 subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu 
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor 
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a 
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de 
evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca 
rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi 
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile 
neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În 
această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. 
 
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de 
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea 
acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului 
terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. 
 

 
26 
 
Evaluarea  investigatorului  privind  succesul  terapeutic  la  fiecare  din  aceste  intervale  de  timp  este 
prezentată în următorul tabel: 
 
Momentul 
Voriconazol (N = 248) Amfotericină B → fluconazol 
(N = 122) 
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%) 
La 2 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
125 (50%) 62 (51%) 
La 6 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
104 (42%) 55 (45%) 
La 12 săptămâni de la terminarea 
tratamentului 
104 (42%) 51 (42%) 
 
Infecţii grave refractare cu Candida 
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză 
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu 
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns 
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate 
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr 
limitat de date privind sensibilitatea. 
 
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium 
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari: 
 
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi 
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi 
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. 
 
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes 
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii 
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre 
aceştia au fost trataţi cu succes. 
 
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus a prezentat 
intoleranţă sau a avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. 
 
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior 
dovedite sau probabile 
Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, 
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem 
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin 
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după 
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile 
după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH 
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de 
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei 
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în 
grupul MIDT. 
 
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos: 
 
Criteriile finale ale studiului 
Voriconazol 
N=224 
Itraconazol 
N=241 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere 
Valoare 
p 

 
27 
 
(IÎ) 95% 
Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** 
Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** 
Finalizarea a cel puţin 100 de 
zile de tratament profilactic cu 
medicamentul de studiu 
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 
Supravieţuire până în ziua 180 
184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 180 
3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 100 
2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile în timpul administrării 
medicamentului de studiu 
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 
0,0813  
 
*Criteriul final principal al studiului 
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal 
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, 
respectiv, regimuri de condiţionare mieloablative: 
 
LMA 
 
Criteriile finale ale studiului 
Voriconazol 
(N=98) 
Itraconazol 
(N=109) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 
95% 
IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** 
*Criteriul final principal al studiului 
**Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea  
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Regimuri de condiţionare mieloablative 
 
Criteriile finale ale studiului 
Voriconazol 
(N=125) 
Itraconazol 
(N=143) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 
95% 
IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** 
*Criteriul final principal al studiului 
**Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea 
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile 
Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, 
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI 
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de 
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de 
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a 
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT. 
 
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, 
dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. 
Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40). 
 

 
28 
 
Durata tratamentului 
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 
164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni. 
 
Copii şi adolescenţi 
53 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani, au fost trataţi cu voriconazol în 
două studi prospective, deschise, fără comparator, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 de pacienţi cu 
aspergiloză invazivă (AI) posibilă, confirmată sau probabilă, din care 14 aveau AI confirmată sau 
probabilă şi au fost incluşi în analiza de eficacitate a populaţiei în intenţie modificată de tratament 
(MITT = modified intention to treat). Al doilea studiu a înrolat 22 de pacienţi cu candidoză invazivă, 
inclusiv candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE) cu necesitate de tratament de primă linie sau 
de ultimă alternativă, din care 17 au fost incluşi în analiza de eficacitate a MITT. În cazul pacienţilor 
cu AI, per ansamblu, rata de răspuns global la 6 săptămâni a fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns 
global a fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) la 
pacienţii cu vârsta între 12 şi <18 ani. În cazul pacienţilor cu CIC, rata globală de răspuns la sfârşitul 
tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar în cazul pacienţilor cu CE de 70% (7/10) la sfârşitul 
tratamentului. Per ansamblu, rata de răspuns global (CIC şi CE) a fost de 88,9% (8/9) pentru grupa de 
vârstă 2 şi <12 ani şi de 62,5% (5/8) pentru grupa de vărstă 12 şi <18 ani.  
 
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc 
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, 
randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra 
intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în 
funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 
msec, 8,2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect 
nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a 
fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec. 
 
5.2          Proprietăţi farmacocinetice 
 
Caracteristici farmacocinetice generale 
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi 
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la 
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), 
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi 
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele 
observate la subiecţii sănătoşi. 
 
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale 
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în 
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la 
creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 
100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol 
comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză 
de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai 
mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea 
pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, 
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la 
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se 
produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 
6-a la majoritatea subiecţilor. 
 
Absorbţie 
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile 
plasmatice maxime (C
max
) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a 

 
29 
 
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de 
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max
 şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv, cu 24%. 
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. 
 
Distribuţie 
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia 
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid 
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea 
studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi 
aceşti pacienţi. 
 
Metabolizare 
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. 
 
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. 
 
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea 
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-
20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate anzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene 
şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei 
caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă, în 
medie, o expunere (ASC
T
) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor 
metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică 
rapidă au, în general, o expunere (ASC
T
) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul 
homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă. 
 
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici 
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea 
voriconazolului. 
 
Eliminare 
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind 
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. 
 
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte 
în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de 
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la 
administrarea orală sau intravenoasă. 
 
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de 
aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de 
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării 
voriconazolului. 
 
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi 
 
Sex 
Într-un studiu cu doze orale multiple, C
max
 şi ASC
T
 la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv 
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat 
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max
 şi ASC
T
 între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile 
vârstnice sănătoase (> 65 ani). 
 

 
30 
 
În programul clinic nu s-a efectuat nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi 
concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. Prin urmare, nu se recomandă nicio 
ajustare a dozei în funcţie de sex. 
 
Vârstnici 
Într-un studiu cu doze orale multiple C
max
 şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 
61%, respectiv, cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate 
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max
 şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi 
femeile tinere sănătoase (18-45 ani). 
 
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o 
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii 
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi 
pct. 4.2). 
 
Copii şi adolescenţi 
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii 
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi la 26 adolescenţi 
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg 
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg 
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul 
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate 
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două 
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost 
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate 
interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. 
 
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că 
expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei 
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării 
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în 
urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost 
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv, 4 mg/kg de 
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de 
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la 
adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze 
de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul 
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. 
 
Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă 
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa 
corporală. Cu toate acestea, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi 
greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă 
administrarea intravenoasă a voriconazolului. 
 
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în 
cazul administrării aceloraşi doze. Cu toate acestea, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol 
în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil 
că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a 
adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 
14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2). 
 
Insuficienţă renală 
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă 
renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei <20 
ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. 

 
31 
 
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de 
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
 
Insuficienţă hepatică 
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară 
până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea 
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. 
 
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată 
(Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică 
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind 
pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
 
5.3         Date preclinice de siguranţă 
 
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. 
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, 
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale 
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu 
relevă un risc special pentru om. 
 
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a 
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei 
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri 
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei 
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire 
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme 
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în 
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări 
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze 
terapeutice. 
 
 
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 
 
6.1 Lista excipienţilor 
 
Nucleu 
Lactoză monohidrat  
Amidon pregelatinizat (de porumb) 
Croscarmeloză sodică (E466) 
Povidonă K30 (E1201) 
Dioxid de siliciu coloidal anhidru 
Stearat de magneziu  
 
Film 
HPMC/Hipromeloză 
(3cP, 15cP și 50 cP) (E464)
 
Dioxid de titan (E 171)  
Lactoză monohidrat  
Macrogol 4000/PEG (E1521)
 
 
6.2 Incompatibilităţi 
 
Nu este cazul. 

 
32 
 
6.3 Perioada de valabilitate 
 
3 ani 
 
Pentru flacon: A se utiliza în 30 de zile de la prima deschidere. 
 
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 
 
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 
 
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 
 
Cutie cu flacon din PEÎD alb opac cu capac din polipropilenă (PP) cu filet (cu sistem de închidere 
securizată pentru copii) a 2 de comprimate filmate. 
 
Cutie cu blistere transparente din PVC/Al cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.  
 
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 
 
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 
 
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările 
locale. 
 
 
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
Zentiva k.s. 
U kabelovny 130, 
Dolní Měcholupy, 
102 37 Praga 10, 
Republica Cehă 
 
 
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
15324/2024/01-10 
 
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 
 
Data primei autorizări: Februarie 2024 
 
 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 
 
Ianuarie 2025