AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15057/2023/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Gemax Pharma 2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză 34,46125 mg, tartrazină (E102) 0,057 mg și galben amurg FCF (E110) 0,0006 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de aproximativ 6 mm, de culoare galbenă, marcate cu „2,5” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rivaroxaban Gemax Pharma, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Rivaroxaban Gemax Pharma, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi. SCA La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. 1 Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Prelungirea tratamentului peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt. BAC/BAP La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS. La pacienții după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie. SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesară terapia antiplachetară dublă, continuarea administrării de Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. Siguranța și eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi în asociere cu terapia antiplachetară dublă a fost studiată la pacienți: - - cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, cu utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1). Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei de conversie, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei 2 de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Riscul de hemoragie crește cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Diferenţe legate de gen Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma 3 poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale orală. Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. Leziune sau afecțiune, dacă este considerat a fi un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot include ulceraţia gastro-intestinală actuală sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală cerebrală, spinală sau oftalmică recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc.), derivați de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când HNF este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Tratament concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța Rivaroxaban Gemax Pharma de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, terapia antiplachetară dublă cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată; terapia antiplachetară dublă pe termen lung trebuie evitată (vezi pct. 5.1). Tratamentul asociat cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat și nu este recomandat. Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc 4 crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul terapiei antiplachetare simple sau dublă. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma în asociere cu terapia antiplachetară dublă la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii hemoragice şi anemie după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) și inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro- intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pacienţilor tratați cu Rivaroxaban Gemax Pharma şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare. Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum: - sindroame hemoragice congenitale sau dobândite 5 - - - - hipertensiune arterială severă necontrolată alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian) retinopatie vasculară bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară. Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP: - - - cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz în parte, în mod regulat. cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1). Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans- cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost studiate la pacienţii cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente Pacienți cu SCA Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate disponibile indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului. Pacienți cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3). Pacienții după proceduri recente de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează terapie antiplachetară duală. Puncţie sau anestezie spinală/epidurală 6 Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice, sunt necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, privind utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma și a medicamentelor antiplachetare în aceste situaţii. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă conform indicațiilor din informațiile referitoare la prescriere ale fabricantului. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Rivaroxaban Gemax Pharma conține tartrazină și galben amurg FCF care pot provoca reacții alergice. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) 7 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a Cmax medie a rivaroxabanului, cu creşteri semnificative ale efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandată la pacienţi la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Având în vedere datele clinice limitate disponibile pentru dronedaronă administrarea concomitentă cu rivaroxaban trebuie evitată. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără vreun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, relevantă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrelul (doză de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreținere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul 8 de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai ridicate de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), în timp ce efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului pe parcursul perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de protrombinază (PiCT) şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul perioadei de conversie, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt minim influenţate de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic când rivaroxabanul s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxabanul nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP, cum este CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform așteptărilor de către modul de acţiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza toxicităţii potențiale asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxabanul traversează placenta, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban. 9 Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele la animale indică faptul că rivaroxabanul este excretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a înceta tratamentul. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban Gemax Pharma are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți Indicaţie Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Număr de pacienţi* Doza zilnică totală Durata maximă a tratamentului 6097 10 mg 39 zile Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale 3997 10 mg 39 zile Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei 6790 Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 329 Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg 21 luni Doză ajustată în funcție de greutatea corporală pentru a atinge o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi 12 luni 10 Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți cu BAC/BAP 7750 20 mg 41 luni 10225 18244 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 31 luni 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 47 luni 3256** 5 mg administrat concomitent cu AAS 42 luni *Pacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban ** Din studiul VOYAGER PAD Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro- intestinal (3,8%). Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți Indicație Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale elective pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea tromboembolismului venos la pacienții cu afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți cu BAC/BAP Orice hemoragie 6,8% dintre pacienți Anemie 5,9% dintre pacienți 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 28 la 100 pacient-ani 22 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani 6,7 la 100 pacient-ani 8,38 la 100 pacient-ani# 0,15 la 100 pacient-ani** 0,74 la 100 pacient ani*** # * ** Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. 11 *** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate pe scurt frecvențele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxabanului la pacienți adulți, copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți în studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la copii și adolescenți Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foare rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Tulburări ale sistemului imunitar Trombocitoză (inclusiv creşterea numărului de trombocite)A, trombocitopenie Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Pneumonie eozinofilică 12 Xerostomie Tulburări gastro-intestinale Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastro- intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro- intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor serice ale transaminazelor Insuficiență hepatică, creştere a valorilor bilirubinemiei, creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Icter, creştere a valorilor bilirubinemiei conjugate (cu sau fără creştere concomitentă a ALT), colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Sindrom Stevens- Johnson /Necroliză epidermică toxică, Sindrom DRESS Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilorA Hemoragie musculară Hemartroză Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragieB), insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice) 13 Sindrom de compartiment, secundar unei hemoragii Insuficienţă renală/insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem Indispoziţie (incluzând stare periferic, scădere a generală de rău) tonusului şi energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice Edem localizatA Creşterea LDHA, creşterea valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA Pseudoanevrism vascularC A: B: C: * observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la femeile cu vârsta < 55 ani observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente care influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie. 14 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de plafon din cauza absorbției limitate, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii. Este disponibil un antidot specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului (a se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru a reduce absorbţia. Abordarea terapeutică a sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxabanului este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie individualizate, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic adecvat, după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide și tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare fie administrarea unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există o experienţă clinică foarte limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea se bazeză, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore, trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul aminocaproic şi aprotinina la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca rivaroxabanul să fie eliminat prin dializă. 15 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxabanul este un inhibitor direct înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxabanul nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxabanul influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină TP trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. Într-un studiu clinic farmacologic privind inversarea farmacodinamicii rivaroxabanului la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), a unui concentrat CCP de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi a unui concentrat CCP de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP- factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea, prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică SCA Programul clinic al rivaroxabanului a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rixaroxabanului pentru prevenirea decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarctului miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la unul din cele trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA cu vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat, fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat terapie antiplachetară duală, 98,8 % au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă. Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi, cât şi cele de 5 mg de două ori pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, având la bază tratamentul antiplachetar standard. 16 Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi că doza mai mică a prezentat riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare se recomandă rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci. Comparativ cu placebo, rivaroxabanul a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus semnificativ. O analiză retrospectivă suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare. În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă la acest subgrup de pacienţi la care se efectuează ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale. Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără a prezenta un accident vascular cerebral anterior/AIT au reprezentat 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele generale de eficacitate şi de siguranţă. Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a) Doza de tratament Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5114 n(%) Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p b) 313 (6,1%) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* Deces de orice cauză, IM sau accident vascular cerebral 320 (6,3%) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* Deces de cauză cardiovasculară Deces de orice cauză IM Accident vascular cerebral Tromboză de stent 94 (1,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** 103 (2,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** 205 (4,0%) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 46 (0,9%) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 61 (1,2%) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** Placebo N=5113 n(%) 376 (7,4%) 386 (7,5%) 143 (2,8%) 153 (3,0%) 229 (4,5%) 41 (0,8%) 87 (1,7%) a) b) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală pentru tromboza de stent) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank 17 superior din punct de vedere statistic * ** nominal semnificativ Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la care se efectuează ICP Populaţia de studiu Doza de tratament Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se efectuează ICP a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=3114 n (%) Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-pb) Placebo N=3096 n (%) Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral 153 (4,9%) 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** Deces de orice cauză IM Accident vascular cerebral Tromboză de stent 31 (1,0%) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 115 (3,7%) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 27 (0,9%) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 47 (1,5%) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** 165 (5,3%) 45 (1,5%) 49 (1,6%) 113 (3,6%) 21 (0,7%) 71 (2,3%) a) b) ** populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală pentru tromboza de stent) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank nominal semnificativ Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a) Populaţia de studiu Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5115 n(%) RR (IÎ 95%) valoarea-p b) Placebo N=5125 n(%) Eveniment hemoragic major non- CABG TIMI 65 (1,3%) 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 Hemoragie intracraniană simptomatică 14 (0,3%) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 Hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope intravenoase 3 (0,1%) 19 (0,4%) 9 (0,2%) 5 (0,1%) 3 (0,1%) 18 Intervenţie chirurgicală pentru hemoragie în desfăşurare Transfuzie cu 4 sau mai multe unităţi de sânge pe parcursul unei perioade de 48 ore 7 (0,1%) 19 (0,4%) a) b) * populaţia de siguranţă, tratată comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank semnificativ din punct de vedere statistic 9 (0,2%) 6 (0,1%) Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral) BAC/BAP Studiul de fază III COMPASS (27395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea și siguranța rivaroxabanului pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani. Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora. Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau IM în antecedente. Pentru pacienții cu vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei în cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular. Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică semnificativă sau revascularizare carotidiană în antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%. 19 Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dublu sau a altui tratament antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular hemoragic sau lacunar. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 100 mg în reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident vascular cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2). A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8). Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost RR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7.0%) și RR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a riscului a fost RR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și RR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%). Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastro-intestinal sau obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastro-intestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi. Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de Pacienți cu BAC/BAP a) AAS 100 mg o dată pe zi două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=9152 Pacienţi cu evenimente KM % N=9126 Pacienţi cu evenimente KM % RR Valoarea p b) (IÎ 95%) Accident vascular cerebral, IM sau deces de cauză cardiovasculară (CV) - Accident vascular cerebral 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 (0,66;0,86) p = 0,00004* 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% - IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 20 0,58 (0,44;0,76) 0,86 (0,70;1,05) p = 0,00006 p = 0,14458 Deces de - cauză cardiovasculară (CV) Mortalitate de orice cauză Ischemie acută de membru 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 (0,64;0,96) p = 0,02053 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,82 (0,71;0,96) 0,55 (0,32;0,92) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare față de AAS 100 mg; valoarea-p log-rank Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic. a) b) * IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului de incidență cumulativă calculate la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic. Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament Pacienți cu BAC/BAP a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi, N=9152 n (risc cum. %) N=9126 n (risc cum. %) AAS 100 mg o dată pe zi Indice de risc (IÎ 95%) Hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate - Hemoragie letală 288 (3,9%) 170 (2,5%) 15 (0,2%) 10 (0,2%) - Hemoragie simptomatică în organ vital (non-letală) - Hemoragie la nivelul locului intervenției chirurgicale care necesită reintervenție chirurgicală (non- letală, în afara unui organ vital) 63 (0,9%) 10 (0,1%) 49 (0,7%) 8 (0,1%) Valoarea p b) 1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119 - Hemoragie care necesită spitalizare (non-letală, în afara unui organ vital, care nu necesită reintervenție chirurgicală) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001 - Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) - Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) Hemoragie gastro-intestinală majoră Hemoragie intracraniană majoră 140 (2,0%) 65 (1,1%) 28 (0,4%) 24 (0,3%) a) b) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare față de AAS 100 mg; valoarea-p log-rank 1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 21 IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază; Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS IÎ = interval de încredere Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică simptomatică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a membrelor). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral sau AIT sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut. Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după intervenția chirurgicală și 4 zile după revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură de revascularizare de calificare de succes și după asigurarea hemostazei. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, deces 22 de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10). Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9). Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor inferioare din cauza BAP simptomatice a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3286 n (Risc cum. %)c) 508 (15,5%) N=3278 n (Risc cum. %)c) 584 (17,8%) AAS 100 mg o dată pe zi Indice de risc (IÎ 95%) d) Dozele de tratament Rezultatul primar de eficacitateb) - IM - Accident vascular ischemic 131 (4,0%) 71 (2,2%) 199 (6,1%) - Deces din cauză CV - Ischemie acută a membrelor f) 155 (4,7%) - Amputație majoră de etiologie vasculară Rezultatul secundar de eficacitate Revascularizare neplanificată a membrului de referință pentru ischemie recurentă a membrelor 103 (3,1%) 584 (17,8%) 148 (4,5%) 82 (2,5%) 174 (5,3%) 227 (6,9%) 0,85 (0,76;0,96) p = 0,0043 e)* 0,88 (0,70;1,12) 0,87 (0,63;1,19) 1,14 (0,93;1,40) 0,67 (0,55;0,82) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99) p = 0,0140 e)* Spitalizare pentru cauză coronariană sau periferică (oricare dintre membrele inferioare), de natură trombotică Mortalitate din orice cauză 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)* 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00) Evenimente TEV 25 (0,8%) a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera de date de la un subiect d) RR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică. e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor. f) Ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie sau revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare * Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic. ALI: ischemie acută de membru inferior; bid: de două ori pe zi; od: o dată pe zi; IÎ: interval de 23 încredere; IM: infarct miocardic; CV: cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare. Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD Populația de studiu Dozele de tratament Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3256 n (Risc cum. %)b) 62 (1,9%) N=3248 n (Risc cum. %)b) 44 (1,4%) AAS 100 mg o dată pe zi Indice de risc (IÎ 95%) c) Valoarea p d) Hemoragie majoră TIMI (CABG / non-CABG) - Hemoragie letală - Hemoragie intracraniană - Hemoragie evidentă asociată cu scăderea Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15% Hemoragie majoră conform ISTH - Hemoragie letală - Hemoragie neletală critică la nivel de organ Hemoragie non-majoră relevantă clinic conform ISTH 6 (0,2%) 13 (0,4%) 46 (1,4%) 140 (4,3%) 6 (0,2%) 29 (0,9%) 246 (7,6%) 6 (0,2%) 17 (0,5%) 1,43 (0,97;2,10) p = 0,0695 1,02 (0,33;3,15) 0,78 (0,38;1,61) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17) 100 (3,1%) 8 (0,2%) 26 (0,8%) 1,42 (1,10;1,84) p = 0,0068 0,76 (0,26;2,19) 1,14 (0,67;1,93) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23) a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani = raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ c) RR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor BAC cu insuficiență cardiacă Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi (N=2507) sau placebo corespunzător, respectiv (N=2515). Durata totală medie a tratamentului în studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut HF simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în decurs de un an de la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA. Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident vascular cerebral) nu a evidențiat nicio diferența semnificativă statistic între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de toate cauzele nu a existat nicio diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 - 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de 24 dizabilitate permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 – 1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă statistic a sângerării majore clasificată conform ISTH în grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimentelor pe 100 pacient-ani: 2,04 vs 1.21, RR 1,68; 95% IÎ: 1.18 - 2.39; p=0,003). La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu BAC/BAP). Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a obiectivului final, rivaroxabanul a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivaroxabanul se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxabanului, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxabanului, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxabanului este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxabanului este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%. Absorbţia rivaroxabanului este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxabanului sub formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxabanului în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai mici de rivaroxaban. Distribuţie La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri. 25 Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxabanul este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxabanului are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii (aparente) a clearance-ului total şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Diferite categorii de greutate Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxabanului (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxabanului. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxabanului (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxabanului, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale, evaluată 26 prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance- ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv, 1,6 ori.Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată și severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi, respectiv, 2,0 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Date farmacocinetice la pacienţi La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 - 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 – 18) mcg/l. Relație farmacocinetică/farmacodinamie Relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxabanului şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluată după administrarea unui interval larg de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile de SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxabanului. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologic al rivaroxabanului (de exemplu, complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, de culoare deschisă) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, a fost observată vitalitatea scăzută a puilor la doze toxice pentru mame. 27 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Laurilsulfat de sodiu Hipromeloză (tip 2910) Croscarmeloză sodică Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film: Opadry Yellow 04F520016: Hipromeloză (tip 2910) Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 (E1521) Tartrazină, lac de aluminiu (E102) Indigo carmin, lac de aluminiu (E132) Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Comprimate zdrobite Comprimatele zdrobite de rivaroxaban sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister PVC-PVDC/Al, cutie de carton. Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168 sau 196 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie spalată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal față de stomac, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după administrarea comprimatelor de 2,5 mg. 28 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci 2116/15 Nové Město 110 00 Praga 1 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15057/2023/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2024 29