AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15058/2023/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză 46,05125 mg și galben amurg FCF (E110) 0,081 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de aproximativ 6 mm, de culoarea piersicii, marcate cu „10” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi intervenţiei chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Doza recomandată este de rivaroxaban 10 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fi fost restabilită. Durata tratamentului depinde de riscul individual al pacientului pentru tromboembolism venos, care este determinat de tipul intervenţiei ortopedice. • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă o durată a tratamentului de 5 săptămâni. 1 • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă o durată a tratamentului de 2 săptămâni. Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi apoi să continue în ziua următoare, administrarea o dată pe zi, în mod obișnuit. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocate de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocate fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocate sau TVP sau EP recurente în antecedente. Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurente este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurente în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4). Tratamentul și prevenirea recurenţei TVP și a EP Perioada Zilele 1-21 Schema de administrare Doza zilnică totală 15 mg de două ori pe zi 30 mg Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg Prevenirea recurenţei TVP și a EP După finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP 10 mg o dată pe zi sau 20 mg o dată pe zi 10 mg sau 20 mg Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la 20 mg după Ziua 21 pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet de Rivaroxaban Gemax Pharma de inițiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Gemax Pharma pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor în ziua următoare. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi apoi să continue în ziua următoare cu administrareao dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei acestora, tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma când valoarea INR este ≤ 2,5. La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax 2 Pharma. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei de tranziție, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant pe cale parenterală, se întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma. Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). − − Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi intervenţiei chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată. Insuficienţă hepatică 3 Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Diferenţe legate de gen Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg comprimate nu sunt recomandate pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale orală. Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. Leziune sau afecțiune, dacă este considerat a fi un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot include ulceraţia gastro-intestinală actuală sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală cerebrală, spinală sau oftalmică recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc.), derivați de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când HNF este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele 4 anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât în cazul terapiei antiplachetare simplă sau duală. Astfel, în plus față de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii hemoragice şi anemie, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma pentru prevenirea TEV după intervenţie chirurgicală de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică regulată a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro- intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1). Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut 5 de sângerare, precum: • • • • • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite hipertensiune arterială severă necontrolată alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian) retinopatie vasculară bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans- cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K. Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold. Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice. Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenția complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice, sunt necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de 6 sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată pentru 24 ore. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2 și 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Rivaroxaban Gemax Pharma conține galben amurg FCF care poate provoca reacții alergice. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a Cmax medie a rivaroxabanului, cu creşteri semnificative ale efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandată la pacienţi la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial 7 semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Având în vedere datele clinice limitate disponibile pentru dronedaronă, trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără vreun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, relevantă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrelul (doză de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai ridicate de hemoragii majore sau non-majore, relevante clinic, în toate grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), în timp de efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost 8 aditive. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului pe parcursul perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de protrombinază (PiCT) şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei perioadei de conversie, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt minim de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice scăzute de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxabanul s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxabanul nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP, cum este CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform așteptărilor de către modul de acţiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza toxicităţii potențiale asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxabanul traversează placenta, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele la animale indică faptul că rivaroxabanul este secretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a înceta tratamentul. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban Gemax Pharma are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi 9 utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți Indicaţie Număr de pacienţi* Doza zilnică totală Durata maximă a tratamentului Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului 6097 10 mg 39 zile Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale 3997 10 mg Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei 6790 Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg 39 zile 21 luni Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 329 12 luni Doză ajustată în funcție de greutatea corporală pentru a atinge o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară 7750 20 mg 41 luni Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA 10225 Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 18244 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 31 luni 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 47 luni 3256** 5 mg administrat concomitent cu AAS 42 luni *Pacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban 10 ** Din studiul VOYAGER PAD Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro- intestinal (3,8%). Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți Indicație Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale elective pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea tromboembolismului venos la pacienții cu afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP Orice hemoragie 6,8% dintre pacienți Anemie 5,9% dintre pacienți 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 28 la 100 pacient-ani 22 la 100 pacient-ani 6,7 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani** 8,38 la 100 pacient-ani# 0,74 la 100 pacient ani*** # * Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. ** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. *** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate pe scurt frecvențele reacţiilor adverse raportate la utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la adulți, copii și adolescenți în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) 11 cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți în studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la copii și adolescenți Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Pneumonie eozinofilică Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Tulburări ale sistemului imunitar Trombocitoză (inclusiv creşterea numărului de trombocite)A, trombocitopenie Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Xerostomie Tulburări gastro-intestinale Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastro- intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro- intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA 12 Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor serice ale transaminazelor Insuficiență hepatică, creştere a valorilor bilirubinemiei, creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Icter, creştere a valorilor bilirubinemiei conjugate (cu sau fără creştere concomitentă a ALT), colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Sindrom Stevens- Johnson/Necroliză epidermică toxică, Sindrom DRESS Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilorA Hemoragie musculară Hemartroză Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragieB), insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem Indispoziţie (incluzând stare periferic, scădere a generală de rău) tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice Edem localizatA Creştere a LDHA, creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA 13 Sindrom de compartiment, secundar unei hemoragii Insuficienţă renală/insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante Pseudoanevrism vascularC Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) * A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente care influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 14 mg sau mai mult se preconizează un efect de plafon din cauza absorbției limitate, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii. Este disponibil un antidot specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului (a se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru a reduce absorbţia. Abordarea terapeutică a sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie individualizate, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic adecvat, după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide și tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare fie administrarea unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există o experienţă clinică foarte limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea se bazează, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore, trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul aminocaproic şi aprotinina la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu se aşteptă ca rivaroxabanul să fie eliminat prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxabanul este un inhibitor direct înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxabanul nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxabanul influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină TP trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt 15 anticoagulant. La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 – 4 ore după administrarea unui comprimat (adică momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 – 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12 – 15 s). Într-un studiu clinic farmacologic privind inversarea farmacodinamicii rivaroxabanului la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), a unui concentrat CCP de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi a unui concentrat CCP de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP- factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea, prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Programul clinic al rivaroxabanului a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxabanului în prevenirea TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore la membrele inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531 cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD. Rivaroxabanul în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, administrată 12 ore înainte de intervenţia chirurgicală. În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa TEV totale (orice TVP simptomatică sau depistată la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV), reprezentând criteriile predefinite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei studii, incidenţa TEV simptomatică (TVP simptomatică, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină. Criteriul de evaluare final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg. Tabelul 4: Rezultatele de eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III RECORD 1 4541 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de şold p Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile Enoxaparină 40 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile RECORD 2 2509 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de şold p Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi 35 ± 4 zile Enoxaparină 40 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile RECORD 3 2531 pacienţi supuşi intervenţiilor de artroplastie totală de genunchi Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile Enoxaparină 40 mg o dată pe zi 12 ± 2 zile p 18 (1,1%) 58 (3,7%) 33 (2,0%) 11 (0,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001 <0,001 6 (0,6%) 3 (0,4%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 8 (1,0%) 15 (1,7%) 24 (2,6%) 24 (2,7%) 0,01 Populaţia de studiu Doza şi durata de tratament după intervenţie TEV totală TEV majoră 4 (0,2%) 6 (0,4%) TEV simptomatică Hemoragii majore 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) 16 Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile individuale privind reducerea TEV totală, TEV majoră şi TEV simptomatică cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi. În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non- intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau al genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de terapie) în practica medicala curentă. Evenimentul TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul tratat cu rivaroxaban (n = 8778) şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul tratat cu standardul de terapie (n = 8635; RR 0,63; 95% IÎ 0,43 – 0,91; populaţia de siguranţă). Hemoragiile majore au apărut la 35 (0,4%) şi la 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile tratate cu rivaroxaban şi cu grupurile standardului de terapie (RR 1,10; 95% IÎ 0,67 – 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor pivot, randomizate. Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP Programul clinic al rivaroxabanului a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxabanului în tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acută şi al EP acută şi prevenirea recurenţei. Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata globală combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni. În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acută s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial al EP acută au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0. În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo. Studiile Einstein DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare, principale şi secundare de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau fără evoluție letală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din TVP recurentă, EP fără evoluție letală şi mortalitatea din orice cauză. În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, confirmată, care au finalizat 6 - 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatală sau a recurenței TVP sau EP simptomatice fără evoluție letală. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 17 luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau fără evoluție letală. În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 - 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp în cele 3, 6 şi, respectiv, 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic INR de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 - 1,35). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament. Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 1718 51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%) 0 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 1731 36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%) 1 (0,1%) 4 (0,2%) 139 (8,1%) 14 (0,8%) 6 (0,3%) 138 (8,1%) 20 (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină pentru cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate) În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal al eficacității plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 – 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prestabilită. În grupul cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic INR de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 18 Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 2413 44 (1,8%) 20 (0,8%) 17 (0,7%) 2 (<0,1%) 7 (0,3%) 274 (11,4%) 52 (2,2%) pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)). Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%: 0,308 – 0,789). Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 2419 50 (2,1%) 23 (1,0%) 18 (0,7%) 0 EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore 11 (0,5%) 249 (10,3%) 26 (1,1%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684) A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7). Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III Einstein DVT şi Einstein PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 4150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%) 1 (<0,1%) 15 (0,4%) 388 (9,4%) Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 4131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%) 2 (<0,1%) 13 (0,3%) 412 (10,0%) 19 Evenimente hemoragice majore 40 (1,0%) 72 (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186) Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR de 0,771 ((IÎ 95%: 0,614 – 0,967), valoarea p nominală p = 0,0244). În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Evenimente hemoragice majore Hemoragie non-majoră relevantă clinic 1197 pacienţi au continuat tratamentul și prevenirea tromboembolismului venos recurent Rivaroxabana) 6 sau 12 luni N = 602 8 (1,3%) 2 (0,3%) 5 (0,8%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 32 (5,4%) Placebo 6 sau 12 luni N = 594 42 (7,1%) 13 (2,2%) 31 (5,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 7 (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi * p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393) În studiul Einstein Choice (Tabelul 9), atât rivaroxaban 20 mg, cât și 10 mg, au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg. Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III Einstein Choice Populația de studiu 3396 pacienți au continuat prevenţia tromboembolismului venos recurent Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi N=1107 Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi N=1127 AAS 100 mg o dată pe zi N=1131 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile Dozele de tratament Durata medie de tratament [interval între cvartile] TEV recurentă simptomatică 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) 20 EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică 6 (0,5%) 9 (0,8%) EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă 2 (0,2%) TEV recurentă simptomatică, IM, accident vascular cerebral sau embolie sistemică non- SNC Evenimente hemoragice majore Hemoragie non-majoră relevantă clinic TEV recurentă simptomatică sau hemoragie majoră (beneficiu clinic net) 19 (1,7%) 6 (0,5%) 30 (2,7%) 23 (2,1%)+ 6 (0,5%) 8 (0,7%) 0 18 (1,6%) 5 (0,4%) 22 (2,0%) 17 (1,5%)++ 19 (1,7%) 30 (2,7%) 2 (0,2%) 56 (5,0%) 3 (0,3%) 20 (1,8%) 53 (4,7%) * p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal) În plus față de programul de fază III Einstein, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard de îngrijire, în practica clinică. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitate de orice cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și, respectiv, 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de bază ale pacienților, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză prespecificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurentă şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40 - 1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54 - 1,54) și, respectiv, 0,51 (IÎ 95% 0,24 - 1,07). Aceste rezultate din practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație. Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer, din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 - 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 - 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 - 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 - 1,17) pentru hemoragiile gastro-intestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 - 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu adjudecare în regim 21 orb a obiectivului final, rivaroxabanul a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivaroxabanul se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxabanului, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxabanului, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxabanului este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxabanului este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70%). Absorbţia rivaroxabanului este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxabanului sub formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxabanului în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai mici de rivaroxaban. Distribuţie La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri. Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxabanul este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de 22 cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxabanului are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii (aparente) a clearance-ului total şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Diferite categorii de greutate Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxabanului (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxabanului. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxabanului (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxabanului, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale, evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi, respectiv, 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată și severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi, respectiv, 2,0 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut. 23 Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Date farmacocinetice la pacienţi La pacienţii care primesc rivaroxaban 10 mg o dată pe zi pentru prevenirea TEV, concentrația medie geometrică (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în cadrul intervalului de dozare) a fost 101 (7 - 273) şi, respectiv, 14 (4 – 51) mcg/l. Relație farmacocinetică/farmacodinamie Relația farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxabanului şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluată după administrarea unui interval larg de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. La pacienţi, factorului inițial Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea de echilibru. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația prevenirii primare a TEV la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea potențială şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxabanului. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologic al rivaroxabanului (de exemplu, complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, de culoare deschisă) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, a fost observată vitalitatea scăzută a puilor la doze toxice pentru mame. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Laurilsulfat de sodiu Hipromeloză (tip 2910) Croscarmeloză sodică Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Dioxid de siliciu, coloidal anhidru 24 Film de acoperire: Opadry Orange 04F530012: Hipromeloză (tip 2910) Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110) Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Comprimate zdrobite Comprimatele zdrobite de rivaroxaban sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister PVC-PVDC/Al, cutie de carton. Mărimi de ambalaj: 5, 10, 14, 28, 30, 98 sau 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie spălată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal de stomac, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după administrarea comprimatelor de 10 mg. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci 2116/15 Nové Město 110 00 Praga 1 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15058/2023/01-07 25 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: iulie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2024 26