AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16261/2025/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Teva 2,5 mg comprimate filmate COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 2. Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 184,7 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate rotunde cu dimensiuni de aproximativ 8 mm, de culoare galbenă, marcate cu „T” pe o faţă şi cu „2R” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rivaroxaban Teva, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Rivaroxaban Teva, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi. SCA La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Teva 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, prin aprecierea comparativă a riscului de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1). 1 Tratamentul cu Rivaroxaban Teva trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea evenimentului de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt. BAC/BAP La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Teva 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS. La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină cont de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie. SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesară dubla terapie antiplachetară, continuarea administrării de Rivaroxaban Teva 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. Siguranța și eficacitatea rixaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dual a fost studiată la pacienții: • • cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1). Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Teva La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu AVK la cel cu Rivaroxaban Teva, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Teva. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Teva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Teva la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate pe parcursul tranziţiei de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva la cel cu AVK. Pe parcursul trecerii la un medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Teva poate contribui la creşterea valorilor INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Teva la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În primele două zile ale perioadei de tranziţie, se va administra doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Teva concomitent cu AVK, valorile INR se vor determina nu mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, dar înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Teva. Odată întrerupt tratamentul cu Rivaroxaban Teva, determinarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Teva La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se va întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se va începe administrarea Rivaroxaban Teva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului la care este programată următoarea administrare de medicament 2 pe cale parenterală (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Teva la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant parenteral se va administra la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Teva. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei de 15 – 29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Teva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rivaroxaban Teva 2,5 mg comprimate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Rivaroxaban Teva este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de Rivaroxaban Teva poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat deasemenea printr-o sondă de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. 3 Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparină (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Tratament concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în ultima lună (vezi pct. 4.4). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic semnificativ clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasificarea Child Pugh clasa B şi clasa C (vezi pct. 5.2). Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rixaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1). Tratamentul în asociere cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat. Se recomandă supravegherea clinică în conformitate cu practicile referitoare la medicamentele anticoagulante, pe întreaga perioadă a tratamentului. Risc hemoragic La fel ca în cazul administrării altor anticoagulante, pacienţii care administrează Rivaroxaban Teva trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor de sângerare. Se recomandă prudenţă la utilizarea în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Teva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice, cazurile de hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, care include hemoragia vaginală anormală sau hemoragia menstruală abundentă) şi anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban asociat cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, ar putea fi utilă testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei vizibile, după cum se consideră adecvat. 4 Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea Rivaroxaban Teva în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale constituie un indiciu care impune căutarea sursei hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban printr-o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori, în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei de 15 – 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei de 30-49 ml/min) care primesc concomitent alte medicamente ce cresc concentraţiile plasmatice de Rivaroxaban Teva (vezi pct. 4.5). Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Teva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic, inhibitorii agregării plachetare sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). În cazul pacienţilor cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pacienţilor tratați cu Rivaroxaban Teva şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare. sindroame hemoragice congenitale sau dobândite hipertensiune arterială severă fără control medicamentos alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot Alţi factori de risc hemoragic La fel ca în cazul altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum: • • • determina potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian) • • retinopatie vasculară bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară. cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent doar cu AAS sau cu AAS plus Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP: • clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz în parte, în mod regulat. 5 cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent fie doar cu • AAS, fie cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. • că acești pacienți este posibil să obţină mai puţine beneficii în urma tratamentului cu rivaroxaban (vezi pct. 5.1). pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studii indică faptul Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban asigură o anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rivaroxaban Teva nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Utilizarea anticoagulantelor orale cu acțiune directă (DOAC), inclusiv rivaroxaban, nu este recomandată la pacienții cu tromboză în antecedente care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC se poate asocia cu creşterea ratelor de recurență a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K. Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente Pacienți cu SCA Rivaroxaban Teva 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi puţini pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate provenite de la aceşti pacienţi indică faptul că aceştia nu obţin beneficii în urma tratamentului. Pacienți cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3). Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu rixaroxaban 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar. Anestezie sau puncţie lombară/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia lombară/epidurală) sau a puncţiei lombare/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul de apariţie a acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau 6 vezicii urinare). Dacă se observă tulburări neurologice, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să analizeze posibilele beneficii comparativ cu riscurile la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea rivaroxaban 2,5 mg și a medicamentelor antiplachetare. Administrarea antiagregantelor plachetare trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea. Pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea rivaroxaban simultan cu realizarea rahianesteziei (epidurale/lombare) sau a puncţiei lombare, se va lua în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu se cunoaşte momentul exact pentru fiecare pacient în care se ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară efectuarea unei proceduri invazive sau a unei intervenţii chirurgicale, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban Teva 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor fabricantului din informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Rivaroxaban Teva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2) Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2). Reacţii dermatologice În perioada supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, este intensă şi/sau evoluează cu formare de vezicule) sau la apariția altor semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni la nivelul mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Teva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Rivaroxaban Teva conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/1,6 ori a Cmax medii a rivaroxaban, cu o amplificare semnificativă a efectelor farmacodinamice ce pot determina creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Teva nu este recomandată la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, 7 itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil semnificativă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicina este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Eritromicina are efect aditiv la cel al insuficienţei renale (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Având în vedere că datele clinice disponibile pentru dronedaronă sunt limitate, trebuie evitată administrarea acesteia concomitent cu rivaroxaban. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără efecte adiţionale asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi trataţi concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg de acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere relevantă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al 8 acestora asupra trombocitelor. La utilizarea concomitentă în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai mari ale cazurilor de hemoragii majore sau non- majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu warfarină, un antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la cel cu rivaroxaban (20 mg) sau de la tratamentul cu rivaroxaban (20 mg) la cel cu warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă determinată de efectul aditiv al asocierii medicamentelor (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în perioada de tranziţie între tratamente, se pot utiliza testele de determinare a activităţii anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în perioada de tranziţie între tratamente, se poate utiliza testul de determinare al INR la atingerea Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece la acest moment rezultatele testului sunt influenţate într-o măsură minimală de rivaroxaban. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea rivaroxaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxin (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră a CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii testelor de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform anticipărilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului efect toxic asupra funcţiei de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor care indică faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Rivaroxaban Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale 9 indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Teva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban Teva are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate reacţii adverse precum sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). Cumulativ, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III pentru adulți și pacienți pediatrici Indicaţie Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale electivă pentru plastie la nivelul şoldului sau genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei Tratamentul TEV și prevenția TEV recurentă la nou-născuți la termen și copii cu vârsta de până la 18 ani după inițierea tratamentului standard cu anticoagulante Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Număr de pacienţi* Doza zilnică totală 6097 10 mg Durata maximă de tratament 39 zile 3997 10 mg 6790 329 Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Doza ajustată în funcție de greutatea corporală pentru a obține o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi 39 zile 21 luni 12 luni 7750 20 mg 41 luni 10 Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un sindrom coronarian acut (SCA) 10225 31 luni Administrare în doză de 5 mg sau, respectiv, 10 mg, concomitent cu AAS sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți cu BAC/BAP 18244 Administrare în doză de 5 mg concomitent cu AAS sau în doză de 10 mg, în monoterapie 47 luni 3256** 5 mg administrate concomitent cu AAS 42 luni *Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban ** Din studiul VOYAGER PAD Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost sângerările (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Sângerările raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%). Tabelul 2: Incidența evenimentelor de sângerare* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți și pacienți pediatrici Anemie 5,9% dintre pacienți Orice hemoragie 6,8% dintre pacienți Indicație Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienții adulți supuşi intervențiilor chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă la nou-născuți la termen și copii cu vârsta de până la 18 ani după inițierea tratamentului standard cu anticoagulante Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți cu BAC/BAP 12,6% dintre pacienți 23% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 28 la 100 pacienţi-ani 2,5 la 100 pacienţi-ani 22 la 100 pacienţi-ani 1,4 la 100 pacienţi-ani 6,7 la 100 pacienţi-ani 8,38 per 100 pacient-ani# 0,15 la 100 pacienţi- ani** 0,74 per 100 pacient ani*** # * Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. ** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. *** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 11 Frecvenţele reacţiilor adverse raportate în asociere cu rivaroxaban la adulți și pacienți pediatrici sunt prezentate rezumativ in Tabelul 3 de mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi categoria de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10.000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii de fază II și două studii de fază III la pacienții pediatrici Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Trombocitoză (inclusiv creşterea numărului de trombocite)A, trombocitopenie Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (inclusiv rezultatele parametrilor de laborator corespunzători) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastrointestinale Xerostomie Gingivoragie, hemoragie la nivelul tractului gastrointestina l (inclusiv rectoragie), 12 Reacţii anafilactice, şoc anafilactic Pneumonie eozinofilică durere gastrointestina lă şi abdominală, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor serice ale transaminazel or Insuficiență hepatică, creştere a valorilor bilirubinemiei, creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Icter, creştere a valorilor bilirubinemie i conjugate (cu sau fără creştere concomitentă a ALT), colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelular e) Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (inclusiv cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilorA Hemartroză Hemoragie musculară Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragieB), insuficienţă renală (inclusiv creşterea 13 Sindrom Stevens- Johnson/ necroliză epidermică toxică, Sindrom DRESS Sindrom de compartiment, secundar hemoragiei Insuficienţă renală/insuficien ţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante Stare de rău (inclusiv maleză) Edem creatininei serice, creşterea ureei serice) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem periferic, scăderea tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice localizatA Creşterea valorilor LDHA,creşterea valorilor lipazeiA, creşterea valorilor amilazeiA Pseudoane vrism vascularC Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie posprocedural ă (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi în prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii care au suferit un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) * S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea Rivaroxaban Teva se poate asocia cu un risc crescut de sângerare vizibilă sau ocultă de la nivelul oricărui ţesut sau organ, ceea ce poate conduce la anemie posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv cazurile cu evoluţie letală) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Managementul terapeutic al sângerării”). În cadrul studiilor clinice, cazurile de sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban decât al celui cu AVK. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei vizibile, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi mai abundentă şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome 14 ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt durerea precordială sau angina pectorală. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute ca secundare sângerării severe precum sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, posibilitatea de hemoragie trebuie luată în considerare în evaluarea stării clinice a oricărui pacient tratat cu anticoagulante. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ținut sub atenta observație pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. “Abordarea terapeutică a sângerării”). Având în vedere absorbţia limitată a rivaroxaban, în cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de plafonare, fără creşterea suplimentară a expunerii plasmatice medii. Este disponibil un agent de neutralizare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia. Abordarea terapeutică a sângerării În cazul apariţiei unei complicaţii hemoragice la un pacient căruia i se administrează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Managementul terapeutic trebuie adaptat în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Se poate utiliza, după cum este necesar, tratamentul simptomatic adecvat, precum compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide şi tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent neutralizare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, experienţa clinică actuală privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban este limitată. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În cazul sângerărilor majore trebuie luată în considerare consultarea unui medic specialist în coagulare, în funcţie de disponibilitatea locală (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă a utilizării acidului aminocaproic şi a aprotininei la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există dovezi ştiinţifice ale existenţei unui beneficiu şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin 15 dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxaban este un inhibitor direct şi înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Timpul de protrombină (TP) este influenţat de rivaroxaban în manieră dependentă de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. În cadrul unui studiu clinic farmacologic de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţi adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP de 3 factori a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP de 4 factori. În contrast, CCP de 3 factori a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP de 4 factori (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi HepTest (testul heparinei) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Dacă este însă indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin intermediul testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică SCA Programul de studii clinice cu rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarctului miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban în doză de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, în doză de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi, administrate concomitent doar cu AAS sau concomitent cu AAS şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). O condiţie preliminară a fost ca pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani să fi prezentat diabet zaharat sau IM în antecedente. Intervalul median de timp în care pacienţii s-au aflat sub tratament a fost de 13 luni, iar durata totală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. O proporţie de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS şi o tienopiridină, iar 6,8 % numai cu AAS. Dintre pacienţii la care s-a administrat dublă terapie antiplachetară, 98,8 % au primit clopidogrel, 0,9% au primit ticlopidină şi 0,3% au primit prasugrel. Pacienţilor li s-a administrat prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 zile (interval mediu de 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă parenterală ar trebui în mod normal să fie 16 întreruptă. Ambele scheme de tratament cu rivaroxaban, atât cel cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi, cât şi cel cu doza de 5 mg de două ori pe zi, au fost eficace în reducerea suplimentară a incidenţei evenimentelor CV, pe fondul administrării tratamentului antiplachetar standard. Schema terapeutică cu rivaroxaban în doze de 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi există dovezi că doza mai mică s-a asociat cu riscuri mai scăzute de sângerare, prin urmare tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină este recomandat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci. Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ incidenţa evenimentelor vizate de criteriul de evaluare principal compus, constând în decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost dat de reducerea incidenţei deceselor de cauză CV şi a IM şi a fost observat la scurt timp de la începerea tratamentului, efectul tratamentului fiind constant pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, evenimentele vizate de primul criteriu de evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) au fost reduse semnificativ. O analiză retrospectivă suplimentară a evidenţiat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimentele hemoragice majore conform TIMI nederminate de bypassul aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li administrat rivaroxaban decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare. În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea la pacienţii supuşi intervenţiilor coronariene percutanate (ICP). Rezultatele în ceea ce priveşte siguranţa la acest grup de pacienţi supuşi ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale. Pacienţii cu nivel crescut de biomarkeri cardiaci (troponină sau CK-MB) şi fără un accident vascular cerebral/AIT în antecedente au constituit 80% din populaţia de pacienţi a studiului. Rezultatele pentru această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de siguranţă generale. Tabelul 4:Rezultatele privind eficacitatea din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a) Doza de tratament Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5114 n(%) Riscul relativ (RR) (IÎ95%) valoarea-p b) 313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020* Deces de orice cauză, IM sau accident vascular cerebral 320 (6,3%) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016* Deces de cauză cardiovasculară Deces de orice cauză IM 94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002** 103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002** 205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270 17 Placebo N=5113 n(%) 376 (7,4%) 386 (7,5%) 143 (2,8%) 153 (3,0%) 229 (4,5%) Accident vascular cerebral Tromboză de stent 46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562 61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033** 41 (0,8%) 87 (1,7%) a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, setul complet de analiză pentru tromboza de stent) b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank * superior din punct de vedere statistic ** nominal semnificativ Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii supuşi ICP Populaţia de studiu Doza de tratament Deces de cauză cardiovasculară, IM sau accident vascular cerebral Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent supuşi ICP a) Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=3114, n (%) Riscul relativ (RR) (IÎ 95 %) valoarea-pb) 153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572 Placebo N=3096 n (%) 165 (5,3%) Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013** 45 (1,5%) Deces de orice cauză 31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053 49 (1,6%) IM Accident vascular cerebral Tromboză de stent 115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829 27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360 47 (1,5%) 0,66 (046, 0,95) p = 0,026** 113 (3,6%) 21 (0,7%) 71 (2,3%) a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, setul complet de analiză pentru tromboza de stent) b) ** comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank nominal semnificativ Tabelul 6: Rezultatele privind siguranţa din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent a) Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, N=5115 n(%), n (%) RR (IÎ 95%) valoarea-p b) Placebo N=5125 n(%) Eveniment hemoragic major non- CABG TIMI* 65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001 Eveniment hemoragic letal Hemoragie intracraniană simptomatică 6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450 14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037 19 (0,4%) 9 (0,2%) 5 (0,1%) 18 3 (0,1%) 7 (0,1%) 19 (0,4%) Hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope intravenoase Intervenţie chirurgicală pentru hemoragie în desfăşurare Transfuzie de 4 sau mai multe unităţi de sânge pe parcursul unei perioade de 48 ore a) populaţia de siguranţă, tratată b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank * semnificativ statistic 3 (0,1%) 9 (0,2%) 6 (0,1%) Figura 1: Timpul până la prima apariţie a evenimentelor vizate de criteriul principal de eficacitate (decesul de cauză cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral) BAC/BAP Studiul de fază III COMPASS (27 395 pacienți, 78,0% de sex masculin, 22,0% de sex feminin) a demonstrat eficacitatea și siguranța rivaroxaban în prevenţia evenimentelor vizate de criteriul de evaluare compus, constând în deces de cauză cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic) şi accident vascular cerebral, la pacienții cu BAC sau BAP simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 23 luni și timp de maximum 3,9 ani. Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pentru a primi pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 la rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi /AAS 100 mg o dată pe zi, la rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi în monoterapie și la placebo corespunzător acestora. Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau IM în antecedente. Pentru pacienții cu vârsta < 65 ani, prezența aterosclerozei în cel puțin două paturi vasculare sau prezența a cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular au constituit criterii de includere. 19 Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții precum bypass-ul chirurgical, angioplastia transluminală percutanată, amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară arterială, claudicația intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoza arterială periferică semnificativă, revascularizarea carotidiană în antecedente sau stenoza asimptomatică a arterei carotide ≥ 50%. Criteriile de excludere au inclus necesitatea dublei terapii antiplachetare sau a altui tratament antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și riscul crescut de hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau din clasa NYHA III sau IV sau orice accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular hemoragic sau lacunar. Tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior celui cu AAS 100 mg în reducerea evenimentelor vizate de criteriului de evaluare principal compus, constând în decesul de cauză CV, IM şi accident vascular cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2). A existat o creștere semnificativă a incidenţei evenimentelor aferente criteriului principal de evaluare a siguranței (evenimente de hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8). Pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii, beneficiul observat al tratamentului cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost RR=0,89 (IÎ 95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7,0%) și RR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH modificate, creșterea observată a riscului a fost RR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (5,2% vs 2,5%) și RR=1,53 (IÎ 95% 1,2- 1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%). Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a relevat niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (mai precis, evenimente reprezentate de sângerări și ulcerații la nivelul tractului gastrointestinal superior sau obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacienţi- ani în grupul tratat cu pantoprazol 40 mg o dată pe zi și de 0,44/100 pacienţi-ani în grupul la care s- a administrat placebo o dată pe zi. Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament AAS 100 mg o dată pe zi Pacienți cu BAC/BAP a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=9152 Pacienţi cu evenimente KM % N=9126 Pacienţi cu evenimente KM % RR valoarea p b) (IÎ 95%) 20 Accident vascular cerebral, IM sau deces de cauză cardiovasculară (CV) -Accident vascular cerebral -IM -Deces de cauză CV Mortalitate de orice cauză Ischemie acută de membru 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 (0,66;0,86) p = 0,00004* 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,58 (0,44;0,76) 0,86 (0,70;1,05) 0,78 (0,64;0,96) 0,82 (0,71;0,96) 0,55 (0,32;0,92) p = 0,00006 p = 0,14458 p = 0,02053 setul de analiză a populației cu intenție de tratament, analize primare față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic Reducerea pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost superioară statistic. a) b) * IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat la 900 zile; RR: risc relativ; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic. Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS Populația de studiu Doza de tratament Pacienți cu BAC/BAP a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi, N=9152 n (risc cum. %) 288 (3,9%) AAS 100 mg o dată pe zi N=9126 n (risc cum. %) 170 (2,5%) 15 (0,2%) 10 (0,2%) 63 (0,9%) 49 (0,7%) Risc relativ (IÎ 95%) valoarea p b) 1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001 Hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate - Hemoragie letală - Hemoragie simptomatică la nivelul unui organ vital (non- letală) intervenției chirurgicale care necesită reintervenție chirurgicală (non-letală, în afara unui organ vital) - Hemoragie care necesită spitalizare (non-letală, în afara unui organ vital, care nu necesită reintervenție chirurgicală) - Hemoragie la sediul 10 (0,1%) 8 (0,1%) - Cu ședere peste noapte 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001 21 - Fără ședere peste noapte 36 (0,5%) 21 (0,3%) Hemoragie gastrointestinală majoră Hemoragie intracraniană majoră 140 (2,0%) 65 (1,1%) 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 a) setul de analiză a populației cu intenție de tratament, analize primare. b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Figura 2: Timpul până la prima apariţie a evenimentelor vizate de criteriul principal de evaluare a eficacităţii (accident vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS bid: de două ori pe zi; od: o dată pe zi; IÎ: interval de încredere Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6564 pacienți după procedura recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de ani cu BAP aterosclerotică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), gleznă-braț [ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior-braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de revascularizare a membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel 22 sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut. Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei. Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10). Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9). Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor inferioare din cauza BAP simptomatice a) Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3286 n (Risc cum. %)c) 508 (15,5%) AAS 100 mg o dată pe zi N=3278 n (Risc cum. %)c) 584 (17,8%) Indice de risc (IÎ 95%) d) Populația de studiu Dozele de tratament Rezultatul primar de eficacitateb) - IM - Accident vascular ischemic - Deces din cauză CV - Ischemie acută a membrelor f) - Amputație majoră de etiologie vasculară Rezultatul secundar de eficacitate 131 (4,0%) 71 (2,2%) 199 (6,1%) 155 (4,7%) 103 (3,1%) 584 (17,8%) Revascularizare neplanificată a membrului de referință pentru ischemie recurentă a membrelor Spitalizare pentru cauză coronariană sau periferică (oricare dintre membrele inferioare), de natură trombotică Mortalitatea din orice cauză 321 (9,8%) 25 (0,8%) Evenimente TEV 262 (8,0%) 148 (4,5%) 82 (2,5%) 174 (5.3%) 227 (6,9%) 0,85 (0,76;0,96) p = 0,0043 e)* 0.88 (0,70;1,12) 0.87 (0,63;1,19) 1.14 (0,93;1,40) 0.67 (0,55;0,82) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16) 655 (20,0%) 0.88 (0,79;0,99) p = 0,0140 e)* 356 (10,9%) 0.72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)* 297 (9,1%) 41 (1,3%) 1,08 (0,92;1,27) 0,61 (0,37;1,00) a) setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC 23 b) criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară c) se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera de date de la un subiect d) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică. e) Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor. f) ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare * Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic. ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV: cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente a membrului inferior din cauza BAP simptomatice a) Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi N=3256 n (Risc cum. %)b) 62 (1.9%) 6 (0.2%) 13 (0.4%) 46 (1.4%) 140 (4.3%) 6 (0.2%) 29 (0.9%) AAS 100 mg o dată pe zi N=3248 n (Risc cum. %)b) Indice de risc (IÎ 95%) c) Valoarea p d) 44 (1.4%) 1.43 (0.97;2.10) p = 0.0695 6 (0.2%) 17 (0.5%) 1.02 (0.33;3.15) 0.78 (0.38;1.61) 24 (0.7%) 1.94 (1.18;3.17) 100 (3.1%) 8 (0.2%) 26 (0.8%) 1.42 (1.10;1.84) p = 0.0068 0.76 (0.26;2.19) 1.14 (0.67;1.93) 246 (7.6%) 139 (4.3%) 1.81 (1.47;2.23) Hemoragie majoră TIMI (CABG / non- CABG) - Hemoragie letală - Hemoragie intracraniană - Hemoragie manifestă asociată cu scăderea Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15% Hemoragie majoră conform ISTH - Hemoragie letală - Hemoragie neletală critică la nivel de organ Hemoragie non- majoră relevantă clinic conform ISTH a) Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare b) n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani = raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ c) HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică. d) Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor V BAC cu insuficiență cardiacă Studiul COMMANDER HF a inclus 5022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială 24 coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare pentru insuficiență cardiacă decompensată (HF), care au fost randomizaţi la unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi (N=2507) sau, respectiv, placebo (N=2515). Durata mediană totală a tratamentului din studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤40% în interval de un an faţă de înrolare. La momentul inițial, valoarea mediană a fracției de ejecție a fost de 34% (interval intercuartilic [IIC]: 28- 38%) și 53% dintre subiecți au avut cardiopatie clasele III sau IV NYHA. Analiza primară a eficacității (mai exact, evenimentele constând în deces de orice cauză, IM sau accident vascular cerebral) nu a evidențiat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupul tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și grupul la care se administra placebo, RR fiind de 0,94 (IÎ 95% 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea de orice cauză nu s-a observat nicio diferență între rivaroxaban și placebo din punct de vedere al numărului de evenimente (rata evenimentelor la 100 pacienţi-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; IÎ 95%: 0,87-1,10; p=0,743). Rata evenimentelor pentru IM la 100 pacienţi-ani (rivaroxaban vs. placebo) a fost de 2,08 vs. 2,52 (RR= 0,83; IÎ 95%: 0,63-1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral, rata evenimentelor la 100 pacienţi-ani a fost 1,08 vs. 1,62 (RR: 0,66; IÎ 95%: 0,47-0,95; p=0,023). Evenimentele vizate de parametrul principal de evaluare a siguranţei (reprezentate de sângerări letale sau sângerare la nivelul unui organ major cu potențial de dizabilitate permanentă) au apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții grupului de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi și, respectiv, la 23 (0,9%) dintre pacienții grupului în care s-a administrat placebo (RR=0,80 IÎ 95%: 0,43-1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a evenimentelor de sângerare majoră conform ISTH în grupul tratat cu rivaroxaban faţă de grupul cu administrare de placebo (rata evenimentelor la 100 pacienţi-ani: 2,04 vs 1,21, RR 1,68; IÎ 95%: 1,18-2,39; p=0,003). La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul din studiul COMPASS au fost similare cu cele de la nivelul întregii populații a studiului (vezi pct. BAC/BAP). Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv şi risc crescut Într-un studiu multicentric, deschis, randomizat, sponsorizat de investigator, cu adjudecare în regim orb a criteriului de evaluare final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti- cardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost sistat prematur după înrolarea a 120 de pacienți, din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Perioada medie de urmărire a fost de 569 de zile. Cincizeci şi nouă de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcte miocardice). În rândul pacienţilor randomizaţi la warfarină nu au fost raportate evenimente. Cazuri de sângerare majoră au fost înregistrate la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 – 100 %) pentru comprimatele în doză de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Ingestia 25 alimentelor nu afectează valorile ASC sau Cmax pentru rivaroxaban la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la circa 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce se creşte doza. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%. Absorbţia rivaroxaban este dependentă de sediul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în segmentul proximal al intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în segmentul distal al intestinului subţire sau în colonul ascendent. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o reducere a absorbţiei de rivaroxaban şi a expunerii corelate. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit şi amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, a fost comparabilă cu biodisponibilitatea după administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. Distribuţie Proporţia legării de proteinele plasmatice la om este mare, de aproximativ 92% - 95%, principala proteină de legare fiind albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul la starea de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri. Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este excretată direct pe cale renală sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi prin mecanisme independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a fracţiunii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă în cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban se produce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la persoanele tinere şi la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice seminficative clinic între pacienţii de sex feminin şi de sex masculin. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai 26 tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în special din cauza scăderii clearance-ului (aparent) total şi la celui renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Categorii diferite de greutate corporală Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25 %). Nu este necesară ajustarea dozei. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice semnificative clinic între populaţiile caucaziene, afro- americane, hispanice, japoneze sau chineze din punct de vedere al farmacocineticii şi farmacodinamicii rivaroxaban. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabile cu cele înregistrate în grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Valorile ASC pentru fracţiunea nelegată au crescut de 2,6 ori. De asemenea, la aceşti pacienţi s-a observat o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similar celei observate la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Nu există date de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, inclusiv la pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei de 50 - 80 ml/min), moderată (clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) şi severă (clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, inhibiţia globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date provenite de la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei de 15 – 29 ml/min (vezi pct. 4.4). Date privind farmacocinetica la pacienţi La pacienţii cărora li se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice după un SCA, media geometrică a concentraţiilor plasmatice (interval de predicţie 90 %) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost de 47 (13 - 123) şi, respectiv, 9,2 (4,4 – 18) mcg/l. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (de la 5 la 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi 27 utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelor stabilite la subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea pentru indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în special activităţii farmacodinamice exagerate a rivaroxaban. La şobolan, au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale IgG şi IgA la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolani. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, corelate cu modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice semnificative clinic s- au observat efecte toxice embriofetale (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Laurilsulfat de sodiu Lactoză monohidrat Hipromeloză Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Agent de filmare Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E 1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc (E 553b) Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Comprimate zdrobite: Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 28 Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC/PVdC//Aluminiu cu doze unitare cu 20x1, 28x1, 56x1, 60x1, 100x1, 168x1 și 196x1 comprimate. Flacoane PEÎD cu capac din polipropilenă şi închidere securizată pentru copii care conțin 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Zdrobirea comprimatelor Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă, și administrate printr-un tub nazogastric sau un tub de alimentare gastrică după confirmarea introducerii tubului la nivel gastric. După aceea, tubul trebuie spălat cu apă. Deoarece absorbția de rivaroxaban depinde de locul eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea de rivaroxaban in partea distală a stomacului, deoarece acest lucru poate duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. Hrănirea enterală nu este necesară imediat după administrarea comprimatelor de 2.5 mg. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16261/2025/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2021 Data reînnoirii autorizației: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 oInformaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 29