AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15312/2024/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Azurvig 12,5 mg/acționare a pompei, suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de suspensie conține citrat de sildenafil, echivalent la sildenafil 25 mg (35,1 mg sub formă de citrat de sildenafil). Fiecare acționare a pompei (0,5 ml) conține sildenafil 12,5 mg (sub formă de citrat de sildenafil). Excipienți cu efecte cunoscute Fiecare ml conține benzoat de sodiu 1 mg . Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Azurvig suspensie orală este o suspensie de culoare albă până la aproape albă, fără substanțe străine, având o aromă caracteristică de mentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice AZURVIG este indicat la bărbaţi adulţi cu disfuncţie erectilă, care reprezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător. Pentru ca medicamentul AZURVIG să fie eficace este necesară stimularea sexuală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Administrare la adulţi Azurvig este un medicament eliberat pe bază de rețetă; prin urmare, medicul poate prescrie doza cea mai adecvată pentru fiecare pacient, ținând cont de caracteristicile specifice fiecăruia dintre aceștia. Azurvig îi permite medicului să ajusteze doza cea mai redusă posibil utilizând același medicament și permite titrarea/flexibilizarea dozei, în cazul în care acest lucru este cerut de către pacient și în conformitate cu criteriile medicale. De asemenea, acest lucru permite reducerea la minimum a reacțiilor adverse (vezi pct. 5.1). 1 Doza recomandată este de 4 acționări ale pompei, echivalentul a 50 mg de sildenafil, luată atunci când este nevoie, la aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcție de eficacitate și de tolerabilitate, doza poate fi scăzută la 2 acționări ale pompei (25 mg de sildenafil). De asemenea, medicul va recomanda doza în funcție de fiecare pacient. Doza zilnică maximă de Azurvig este de 4 acționări ale pompei, echivalent la sildenafil 50 mg. Frecvența maximă de administrare este o dată pe zi. Dacă Azurvig este luat împreună cu alimente, declanșarea acțiunii poate fi întârziată comparativ cu luarea acestuia pe stomacul gol (vezi pct. 5.2). Fiecare acționare a pompei conține sildenafil 12,5 mg . Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici La pacienții vârstnici (≥ 65 ani) nu este necesară ajustarea dozei. Pacienți cu insuficiență renală Recomandările privind modul de administrare descrise în „Utilizarea la adulți” se aplică pacienților cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min). Deoarece clearence-ul pentru sildenafil este redus la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence- ul creatininei <30 ml/min), trebuie avută în vedere o doză de 2 acționări ale pompei (25 mg de sildenafil). În funcție de eficacitate și de tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat până la 4 acționări ale pompei (50 mg de sildenafil), dacă este necesar. Pacienți cu insuficiență hepatică Deoarece clearence-ul pentru sildenafil este redus la pacienții cu insuficiență hepatică (de exemplu, ciroză), trebuie avută în vedere o doză de 2 acționări ale pompei, echivalentul a 25 mg de sildenafil. În funcție de eficacitate și de tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat până la 4 acționări ale pompei (50 mg de sildenafil), dacă este necesar. Copii și adolescenți Azurvig nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la pacienții care iau alte medicamente Cu excepția ritonavirului, situație în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului (vezi pct. 4.4), la pacienții care urmează tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 trebuie avută în vedere administrarea unei doze inițiale de 2 acționări ale pompei, echivalentul a 25 mg de sildenafil (vezi pct. 4.5). Pentru minimalizarea potențialului de apariție a hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienții care primesc tratament cu alfablocante, aceștia să fie stabilizați cu un tratament cu alfa-blocante, înainte de inițierea tratamentului cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 2 acționări ale pompei, echivalentul a 25 mg de sildenafil (vezi pct. 4.4 și 4.5). Numărul de acționări ale pompei 2 4 Cantitatea de suspensie administrată 1 ml 2 ml Cantitate de sildenafil 25 mg 50 mg Doza zilnică maximă este de 4 acționări ale pompei, pentru administrarea unei cantități de suspensie echivalente cu 50 mg de sildenafil. Mod de administrare Pentru administrare orală. Nu se administrează pe cale nazală sau cutanată (aplicare locală). 2 Instrucțiuni de utilizare: 1. Se agită puternic flaconul timp de aproximativ 20 de secunde înainte de fiecare utilizare, pentru a se asigura că în flacon nu se observă un precipitat al medicamentului. A se vedea Figura 1. 2. Capacul filetat cu protecție pentru copii se scoate împingându-l ferm în jos și rotindu-l spre stânga. A se vedea Figura 2. 3 3. Pompa de dozare trebuie amplasată în partea superioară a flaconului, glisând cu atenție seringa pentru administrare orală din plastic în flacon. Ulterior, pompa de dozare trebuie menținută pe gâtul flaconului și înșurubată rotind spre dreapta până când este bine fixată. A se vedea Figura 3. 4. Se răsucește pompa de dozare în poziția deschis. A se vedea Figura 4. 5. Înainte de fiecare utilizare (inclusiv prima utilizare): Se activează pompa de trei ori pentru a pregăti (amorsa) pompa de dozare și se elimină orice produs eliberat în timpul acestei activări pe un material absorbant. Ulterior, pompa este pregătită pentru utilizare, iar fiecare pulverizare măsurată furnizează, în medie, o cantitate de 12,5 mg de sildenafil. Desfășurarea necorespunzătoare a procesului de amorsare poate duce la administrarea unei doze mai mici. Eliminați produsul rămas sub linia roșie. 6. Se împinge puțin capul spre spate. Se așază pompa în cavitatea bucală. Se apasă pompa de dozare de câte ori este necesar, conform dozei prescrise de medicul dumneavoastră și se aplică suspensia pe limbă și se înghite imediat cu salivă. Trebuie evitat contactul direct între capătul pompei de dozare și interiorul cavității bucale și limbii. A se vedea Figura 5. 4 7. Se răsucește pompa de dozare în poziția închis (Figura 6) și se îndepărtează pompa după scurgerea acesteia prin atingerea de pereții interiori ai flaconului prin deșurubare rotind către stânga (Figura 7). 8. Capacul filetat cu protecție pentru copii trebuie pus înapoi pe flacon, pentru a-l închide imediat după fiecare utilizare (Figura 8). 5 9. Se spală complet pompa de dozare cu apă, asigurându-vă că în pompă nu rămân urme de produs sau de apă, prin activarea pompei de mai multe ori pe un material absorbant. Se lasă pompa să se usuce bine înainte de următoarea utilizare. A se vedea Figura 9 și Figura 10. Nu se păstrează acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. NOTĂ PENTRU PACIENȚI – În cazul respectării acestor instrucțiuni de utilizare conform cărora este necesară reamorsarea înainte de fiecare doză și spălarea pompei de dozare, flaconul va conține un volum mediu final care poate furniza de 20 ml de suspensie orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi. Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă). AZURVIG este contraindicat la pacienţii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5. Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, prin urmare, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene). Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). 6 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina potenţialii factori cauzali. Numai pentru administrare orală. A nu se utiliza pe nicio altă cale de administrare. Factori de risc cardiovascular Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală. Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse cauzate de efectele vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu sensibilitate crescută la vasodilatatoare sunt cei cu obstrucţie de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindromul rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al presiunii sanguine. Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3). După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea sildenafilului, au fost raportate evenimente cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitoriu, hipertensiune arterială şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toţi aceşti pacienţi prezentau factori preexistenţi de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea sildenafilului, fără desfăşurarea unei activităţi sexuale. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau dacă sunt de altă cauză. Priapism Medicamentele destinate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală de urgenţă. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian şi apariţiei impotenţei permanente. Administrarea concomitentă a altor inhibitori de PDE5 sau a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alţi inhibitori de PDE5 sau cu alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) care conţin sildenafil sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă. Efecte asupra vederii Au fost raportate spontan cazuri de tulburări vizuale în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară, au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie avertizaţi că, în eventualitatea apariţiei subite a oricărei tulburări vizuale, trebuie să nu mai ia AZURVIG şi să se adreseze imediat medicului. 7 Administrarea concomitentă cu ritonavir Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu alfa-blocante Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante alfa- adrenergice, deoarece la unii pacienţi administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabilă în primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 2 acționări ale pompei, echivalentul a 25 mg de sildenafil (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală. Efecte asupra sângerării Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nicio informaţie privind siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. Prin urmare, sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial. Femei AZURVIG nu este indicat pentru utilizare la femei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra sildenafilului Studii in vitro Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). Prin urmare, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance-ul sildenafilului. Studii in vivo Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Cu toate că nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil când se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza datelor farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil și ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) și că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depășească 1 ml, echivalentul a 25 mg, într-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a 8 determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante. Când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicină, un inhibitor moderat al CYP3A4, la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale sildenafilului sau ale principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg) care este un inhibitor al citocromului P450 și un inhibitor nespecific al CYP3A4, când a fost administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil. Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil. Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului. Cu toate că nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanţi ai canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele). Într- un studiu efectuat la voluntari bărbaţi sănătoşi, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv Cmax pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil. Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza nitratului din compoziţie, este posibil să determine o interacţiune puternică cu sildenafilul. Efectele sildenafilului asupra altor medicamente Studii in vitro Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 µM) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 µM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca AZURVIG să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Studii in vivo În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de 9 interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP) stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi aflate în studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de sildenafil şi doxazosin pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială posturală simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de către CYP2C9. Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de sângerare. Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl. S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase - diuretice, blocanţi beta- adrenergici, IEC, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocanţi ai canalelor de calciu, blocanţi ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacţiilor adverse al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi aflaţi sub tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). Sildenafil (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4. La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). Riociguat: Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea AZURVIG nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1). 10 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară după administrarea AZURVIG, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al AZURVIG este bazat pe datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de studii dublu orb controlate cu placebo. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii la care s-a administrat sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială tranzitorie, dispepsia, congestia nazală, ameţeala, greaţă, bufeuri, tulburări de vedere, cianopsie şi vedere înceţoşată. Reacţiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piată au fost obţinute pe o perioadă estimată mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate Deţinătorului Autorizaţiei de Punere pe Piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu pot fi determinate cu precizie. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În plus, frecvența de apariție a reacțiilor adverse de importanță medicală raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piață este inclusă ca necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât pentru placebo şi reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente Rare (≥ 1/10000 (≥1/1000 şi şi <1/1000 <1/100) Rinită Hipersensibilitate Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Accident vascular sistemului nervos Hipoestezie cerebral, Accident 11 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente Rare (≥ 1/10000 (≥1/1000 şi şi <1/1000 <1/100) Tulburări oculare ischemic tranzitoriu, Crize convulsive*, Recurenţa crizelor convulsive*, Sincopă Perturbări ale Tulburări de Neuropatie optică percepţiei lăcrimare***, anterioară culorilor**, Dureri oculare, ischemică non- Tulburări Fotofobie, arteritică vizuale, Vedere Fotopsie, (NOAIN) *, înceţoşată Hiperemie Ocluzie vasculară oculară, retiniană*, Luminozitate Hemoragie vizuală, retiniană, Conjunctivită Retinopatie aterosclerotică, Afecţiuni retiniene, Glaucom, Defecte de câmp vizual, Diplopie, Reducerea acuităţii vizuale, Miopie, Astenopie, Flocoane vitroase, Tulburări ale irisului, Midriază, Halouri, Edem ocular, Umflarea ochilor, Tulburări ale ochilor, Hiperemie 12 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente Rare (≥ 1/10000 (≥1/1000 şi şi <1/1000 <1/100) Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale conjunctivală, Iritarea ochilor, Senzaţie anormală în ochi, Edem al pleoapelor, Modificări de culoare ale sclerei Vertij, Tinitus Surditate Tahicardie, Palpitaţii Moarte cardiacă subită*, Infarct miocardic, Aritmie ventriculară*, Fibrilaţie atrială, Angină instabilă Senzaţie de constricţie în Hiperemie Hipertensiune facială arterială, tranzitorie, Hipotensiune Bufeuri Congestie nazală arterială Epistaxis, Congestia sinusurilor gât, Edem nazal, Uscăciunea mucoasei nazale Greaţă, Boală de reflux Hipoestezie orală Dispepsie gastro-esofagian, Vărsături, Dureri în etajul abdominal superior, 13 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Rare (≥ 1/10000 (≥1/1000 şi şi <1/1000 <1/100) Uscăciunea mucoasei bucale Erupţie cutanată Sindrom Stevens- tranzitorie Johnson (SSJ)*, Necroliză epidermică toxică (NET)* Mialgie, Dureri ale extremităţilor Hematurie Hemoragie peniană, Priapism*, Hematospermie, Erecţie prelungită Durere toracică, Iritabilitate Oboseală, Senzaţie de căldură Creşterea frecvenţei cardiace * Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă **Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie ***Tulburări de lăcrimare: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 14 4.9 Supradozaj În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea lor au fost crescute. Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută. În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere, în funcţie de caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, dializa renală nu creşte clearance–ul sildenafilului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Cod ATC: G04B E03. Mecanism de acţiune Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat–ciclază, care determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge. Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutul izolat de corpi cavernoşi umani, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Prin urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit. Efecte farmacodinamice Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 faţă de selectivitatea pentru PDE6, care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de 80 ori faţă de cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori faţă de cea pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafilul are o selectivitate de peste 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace. Eficacitate şi siguranţă clinică Din punct de vedere clinic, prevalența mare a disfuncției erectile (DE) la bărbații din toate grupele de vârstă cu diferite tulburări psihogene și organice necesită o abordare personalizată pentru alegerea tratamentului și este cunoscut faptul că există un răspuns la sildenafil în funcție de doză, care diferă de la un pacient la altul. Din acest motiv, posibilitatea de a ajusta doza pentru fiecare pacient în funcție de comorbidități, tolerabilitate și eficacitate este o caracteristică importantă a formei de dozare farmaceutice a medicamentelor care conțin sildenafil. 15 Scopul medicului este de a afla doza minimă ideală, suficientă pentru a obține efectul farmacologic potrivit, dar cât mai mică posibil, pentru a minimiza reacțiile adverse. Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12 - 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorită concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară. La voluntarii sănătoşi, dozele orale unice de până la 100 mg sildenafil nu au produs niciun efect semnificativ clinic asupra ECG. Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacienţi cu boli coronariene severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), tensiunile arteriale medii de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo de evaluare a toleranţei la efort fizic, au fost evaluaţi 144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină cronică stabilă tratată în mod regulat cu medicaţie antianginoasă (exceptând nitraţii). Rezultatele au demonstrat că nu există nicio diferenţă clinic semnificativă între sildenafil şi placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă. La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), care nu au mai fost evidente la 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul postulat pentru această modificare în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un număr mic de pacienţi cu diagnostic stabilit de degenerescenţă maculară precoce legată de vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, discriminarea culorilor la simularea luminilor de trafic, perimetrul Humphrey şi fotostresul). La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6). Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 - 87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinarii (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi post-radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei în urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100 mg comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul 16 cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la placebo. În toate studiile clinice, proporţiile pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri în urma tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă, 77% la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă, 68% la pacienţii cu disfuncţie erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienţii cu diabet zaharat, 69% la pacienţii cu ischemie miocardică, 68% la pacienţii cu hipertensiune arterială, 61% la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată, 43% la pacienţii cu prostatectomie radicală, 83% la pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la pacienţii cu depresie. În timpul studiilor de lungă durată s-a observat menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AZURVIG la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat (25- 100 mg). În cazul în care sildenafilul este administrat în același timp cu alimente, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând volumul de distribuţie în ţesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, media concentraţiei plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţie plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală ale medicamentului. La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai putin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare. Metabolizare Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Eliminare Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3–5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într–o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral). 17 Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance mic al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului activ N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18–45 ani). Din cauza legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%. Insuficienţă renală După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală. Cu toate acestea, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv cu 79%. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice obţinute în urma efectuării studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogenic şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării, nu au demonstrat existenţa unui risc special asociat utilizării la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor - Benzoat de sodiu - Acid citric anhidru - Sucraloză (E-955) - Acesulfam potasic (E-950) - Hipromeloză (15 cP) - Gumă xantan - Aromă de mentă 501500 TP0504 conținând: maltodextrină din porumb, componente aromatizante (mentofuran 0,6%, pulegon 0,2%, estragol 0,09%) și amidon de porumb modificat E-1450 (7,9%) - Aroma de mascare SC241160 conține: substanțe natural aromatizante, sucraloză E-955 (94,5%), maltodextrină de cartof și monoamina glicirizinat (0,4%) - Apă purificată. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate: 18 luni. Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni. 18 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pentru flaconul nedeschis: A se păstra la temperatură mai mică de 30 ºC. După prima deschidere: A se păstra la temperatură mai mică de 30 ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Materialul de ambalajului primar al Azurvig constă în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) de 30 ml, prevăzute cu un sistem de închidere cu protecție pentru copii compus dintr-un capac din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), inclusiv o pompă din polipropilenă cu doză măsurată de 0,5 ml per acționare a pompei. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pentru a eliminare corectă, medicamentul rămas trebuie păstrat în flaconul închis în mod corespunzător, precum și toate materialele care au fost utilizate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Alpen Pharma GmbH Steinenfeld 3, 77736 Zell am Harmersbach, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15312/2024/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 19