AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15390/2024/01-12 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clopidogrel MSN 75 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopidogrel hidrogen sulfat). Excipienţi cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 2,4 mg şi ulei de ricin 3 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz, marcate cu “MC 5” pe o faţă și netede pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice Clopidogrel MSN este indicat pentru: • Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. • Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut - Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS). Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la pacienții supuși unei intervenții coronariene percutanate (inclusiv la pacienții supuși plasării unui stent), sau la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic/fibrinolitic. - La pacienți cu accident vacular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat până la crescut sau cu accident vacular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor Clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS la: - Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD21 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 ≤3), în decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic. 1 Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K şi care prezintă un risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi vârstnici Clopidogrel MSN trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi. La pacienţii cu sindrom coronarian acut: - Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg sau 600 mg. O doză de încărcare de 600 mg poate fi luată în considerare la pacienții cu vârsta <75 de ani când se intenționează intervenția coronariană percutanată (vezi pct. 4.4). iar apoi tratamentul cu Clopidogrel ar trebui să fie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). - - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: La pacienții tratați medical, eligibili pentru terapie trombolitică/fibrinolitică, clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). - Atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (ICP): - Tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat la o doză de încărcare de 600 mg la pacienții supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4). - Doza de încărcare de 300 mg clopidogrel trebuie administrată la pacienții supuși unei ICP în termen de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi, în asociere cu AAS 75 mg – 100 mg pe zi. Terapia combinată trebuie începută cât mai curând posibil după debutul simptomelor și continuată până la 12 luni (vezi pct. 5.1). Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor: La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară. La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. 2 Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1). Dacă este omisă o doză: - În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată. - Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza. Pacienți vârstnici Grupe speciale de pacienți • Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): - Poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg la pacienții cu vârsta <75 ani atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (vezi pct. 4.4). Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: - Pentru pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic: la pacienții cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără o doză de încărcare. Pentru pacienții care sunt supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic: - La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din cauza unor îngrijorări cu privire la eficacitate. Insuficienţă renală Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare pe cale orală Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii • • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau 6.1 Insuficienţă hepatică severă Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 4.4 Sângerare şi tulburări hematologice Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice precum şi la 3 pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX-2, sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inductori puternici ai CYP2C19 sau alte medicamente asociate cu riscul de sângerare cum ar fi pentoxifilina (a se vedea pct. 4.5). Din cauza riscului crescut de hemoragie, tripla terapie antiplachetară (clopidogrel + AAS + dipiridamol) pentru prevenția secundară a accidentului vascular cerebral nu este recomandată la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic non-cardioembolic acut sau AIT (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5). Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală programată, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare). Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată). Utilizarea dozei de încărcare de 600 mg clopidogrel nu este recomandată la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST și cu vârsta ≥75 de ani, din cauza riscului crescut de sângerare la această populație. Din cauza datelor clinice limitate la pacienții cu vârsta ≥75 ani cu ICP STEMI și a riscului crescut de sângerare, utilizarea dozei de încărcare de 600 mg clopidogrel trebuie luată în considerare numai după o evaluare individuală a riscului de sângerare al pacientului de către medic. Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză. Hemofilie dobândită Hemofilia dobândită a fost raportată după utilizarea clopidogrel. În cazuri izolate confirmate de activare a prelungirii timpului partial de tromboplastină parțial activată (TTPa) asociată sau nu cu sângerare, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienții cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luați în evidență și tratați de către specialiști, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă. Accident vascular cerebral ischemic recent • Inițierea tratamentului o La pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, dubla terapie antiagregantă plachetară (clopidogrel și AAS) trebuie inițiată nu mai târziu de 24 ore de la debutul evenimentului. o Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurtă durată la pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniană (netraumatică). o La pacienții cu AVC ischemic alt grad decât minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie inițiată numai după primele 7 zile de la eveniment. 4 • • Pacienți cu AVC ischemic alt grad decât minor (NIHSS >4) Având în vedere absența datelor, nu se recomandă administrarea terapiei antiagregante placetare duble (vezi pct. 4.1). AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut recente la pacienții pentru care este indicată sau planificată intervenția Nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacienții pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiană sau trombectomie intravasculară sau la pacienții pentru care este planificată tromboliza sau terapia anticoagulantă. În aceste situații, nu se recomandă terapia antiagregantă plachetară dublă. Citocromul P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2). Utilizarea medicamentelor care induc activitatea CYP2C19 ar fi de așteptat să ducă la creșterea nivelului de medicament al metabolitului activ al clopidogrelului și ar putea potența riscul de sângerare. Ca măsură de precauție trebuie descurajată utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5). CYP2C8 substrat Este necesară precauție la pacienții tratați concomitent cu clopidogrel și medicamente cu substrat CYP2C8 (vezi pct. 4.5) Reacţii încrucişate între tienopiridine Pacienții trebuie evaluați în legătură cu antecedente de hipersensibilitate la tienopiridină (cum sunt clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot cauza reacții alergice severe sau moderate cum sunt erupţii cutanate tranzitorii, angioedem, sau reacții încrucișate hematologice cum sunt trombocitopenie sau neutropenie. Pacienții care au avut în trecut reacții alergice și/sau reacții hematologice la o tienopiridină pot avea un risc crescut de dezvoltare a acestora sau reacții la alte tienopiridine. Este necesară monitorizarea semnelor de hipersensibilitate la pacienții cu alergie cunoscută la tienopiridine. Insuficienţă renală Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2). Excipienţi Clopidogrel MSNconţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 5 Acest medicament conține ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca tulburări de stomac și diaree. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente asociate cu risc de sângerare: Există un risc de sângerare crescut datorită efectului aditiv potențial. Administrarea concomitentă de medicamente asociate cu riscul de sângerare trebuie făcută cu atenție (vezi pct. 4.4) Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea unei doze de clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1). Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Medicamente trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). ISRS: deoarece ISRS afectează activarea plachetară și crește riscul de sângerare, administrarea concomitentă de ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată sub o atentă supraveghere. Interacţiuni cu alte medicamente: Inductori ai CYP2C19 6 Deoarece clopidogrelul este metabolizat în metabolitul său activ parțial de către CYP2C19, utilizarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime ar fi de așteptat să ducă la creșterea nivelului de medicament al metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina induce puternic CYP2C19, rezultând atât un nivel crescut de metabolit activ al clopidogrelului, cât și inhibarea trombocitelor, care, în special, ar putea potența riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, ar trebui descurajată utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Medicamentele puternice sau moderate ce inhibă CYP2C19 includ de exemplu omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, carbamazepină, și efavirenz. Inhibitorii pompei de protoni (IPP): Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere). Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul. Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H2 sau antiacidele, influențează activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapie anti-retrovirală stimulată (ART): bolnavii cu HIV tratați cu terapii anti-retrovirale stimulate (ART) prezintă un risc ridicat de evenimente vasculare. La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o scădere semnificatică a inhibiției agregării plachetare. Deși relevanța clinică a acestor descoperiri este incertă, au existat rapoarte spontane ale pacienților infectați cu HIV tratați cu ART stimulat cu ritonavir, care au prezentat evenimente re-ocluzive după de-obstrucție sau au suferit evenimente trombotice în cadrul unui program de tratament cu încărcarea cu clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, ar trebui descurajată utilizarea concomitentă de clopidogrel cu ART stimulat. 7 Interacţiuni cu alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă. Medicamente cu substrat CYP2C8: clopidogrel a arătat că poate crește expunerea repaglinidei la voluntarii sănătoși. Studiile in vitro au arătat o creștere a expunerii repaglinidei datorită inhibiției CYP2C8 prin metabolitul glucuronid al clopidogrelului. Datorită riscului de creștere a concentrației plasmatice, administrarea concomitentă de clopidogrel și medicamente ce sunt metabolizate în principal prin CYP2C8 (de exemplu repaglinida, paclitaxel) trebuie administrate cu atenție (vezi pct. 4.4). În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Ca și în cazul altor inhibitori orali P2Y12, administrarea concomitentă de agoniști opioizi are potențialul de a întârzia și de a reduce absorbția clopidogrelului probabil din cauza golirii gastrice încetinite. Nu se cunoaște relevanța clinică. Luați în considerare utilizarea unui agent antiplachetar parenteral la pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alte medicamente opioide. Rosuvastatină: s-a demonstrat că clopidogrelul crește expunerea la rosuvastatină la pacienți de 2 ori (ASC) și de 1,3 ori (Cmax) după administrarea unei doze de 300 mg clopidogrel și de 1,4 ori (ASC) fără efect asupra Cmax după administrarea repetată. dintr-o doză de 75 mg clopidogrel. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Alăptarea La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel MSN. Fertilitate În studiile la animale, nu s-au obervat efecte ale clopidogrelului asupra fertilităţii. 8 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse. Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament. În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS. În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo + AAS. În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparative cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi, definite prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină. În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri. În studiul ACTIVE-A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările majore au fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul tractul gastro- intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv). În studiul TARDIS, pacienții cu accident vascular cerebral ischemic recent care au fost tratați cu terapie antiplachetară intensivă cu trei medicamente (AAS + clopidogrel + dipiridamol) au prezentat hemoragie mai intensă și de severitate mai mare în comparație cu clopidogrel în monoterapie sau în combinație cu 9 AAS și dipiridamol (OR ajustat comun (cOR) 2,54, 95% IÎ 2,05-3,16, p<0,0001). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări cardiace Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie Neutropenie, inclusiv neutropenie severă 10 Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) (vezi pct. 4.4), anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză severă, trombocitopenie, hemofilie A dobândită, granulocitopenie, anemie Sidrom Kunis (angina alergică vasospastică, infarct miocardic allergic) în contextual unei reacții de hipersensibilitate la clopidogrel* Boală a serului, reacţii anafilactoide, Hipersensibilitate încrucișată între tienopiridine (cum sunt ticlopidina, prasugrel)( vezi .4.4)*, sindromul insulinic autoimun, care poate duce la hipoglicemie severă, în special la pacienții cu subtip HLA DRA4 (mai frecvent la populația japoneză)* Halucinaţii, confuzie Frecvente Mai puţin frecvente Rare Hemoragie intracraniană (au fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli Hemoragie oftalmică (conjunctivală, intraoculară, retiniană) Vertij Hematom Epistaxis Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Hemoragie gastro- intestinală, diaree, dureri abdominale, dispepsie Ulcer gastric şi duodenal, gastrită, vărsături, greaţă, constipaţie, flatulenţă Hemoragie retroperitoneală Tulburări hepatobiliare 11 Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări ale gustului, aguezie Hemoragie gravă, hemoragie la nivelul plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonară), bronhospasm, pneumopatie interstiţială, pneumonie eozinofilică Hemoragie gastro- intestinală şi retroperitoneală cu evoluţie letală, pancreatită, colită (inclusiv colită ulcerativă sau limfocitară), stomatită Insuficienţă hepatică acută, hepatită, teste funcţionale hepatice modificate Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Dermatită buloasă (necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupție cutanată la medicamente cu eosinofilie și simptome sistemice (DRESS), erupţii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczemă, lichen plan Hemoragii musculo- scheletice (hemartroză), artrită, artralgie, mialgie Glomerulonefrită, creştere a creatininemiei Febră Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Rare Echimoze Erupţie cutanată , prurit, hemoragie cutanată (purpură) Ginecomastie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Hematurie Sângerare la locul injectării 12 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Prelungirea timpului de sângerare, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite * Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04. Mecanism de acțiune Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv, agregarea plachetară este inhibată. Din cauza legării ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10 zile) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat. 13 Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară adecvată. Efecte farmacodinamice Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului. Siguranță și eficacitate clinică Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 100000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard. Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost monitorizaţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi li s-a administrat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic. Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea clopidogrelului să permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%). Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR = 7,3%  IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani. Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării. 14 Sindrom coronarian acut Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină. Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4). Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%). Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă. Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului. 15 Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată pe zi). Infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY, o analiză prospectivă de subgrup al studiului CLARITY (CLARITY ICP) şi COMMIT. Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei implicate în infarct ocluzionate sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine. Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat. Analiza de subgrup CLARITY ICP a inclus 1863 de pacienți cu STEMI care au fost supuși ICP. Pacienților cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (n=933) au prezentat o reducere semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular cerebral în urma ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (n=930) (3,6% cu pre-tratament cu clopidogrel față de 6,2% cu placebo, OR: 0,54; IÎ 95%: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienților cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel au prezentat o reducere semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular cerebral pe parcursul a 30 de zile după ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (7,5% cu pre-tratament cu clopidogrel față de 12,0% cu placebo, OR: 0,59; IÎ 95%: 0,43-0,81; p=0,001). Cu toate acestea, acest criteriu final combinat de evaluare, atunci când a fost evaluat la populația totală a studiului CLARITY, nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic ca și criteriu final secundar de evaluare. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ratele de hemoragie majoră sau minoră între ambele tratamente (2,0% cu pre-tratament cu clopidogrel față de 1,9% cu placebo, p>0,99). Descoperirile acestei analize sprijină utilizarea timpurie a dozei de încărcare de clopidogrel în STEMI și strategia de pre-tratament de rutină cu clopidogrel la pacienții supuși unei ICP. Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de orice cauză şi prima 16 apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au administrat fibrinolitice. Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore. Doza de încărcare de 600 mg clopidogrel la pacienții cu sindrom coronarian acut supuși unei ICP Studiul CURRENT-OASIS-7 (utilizarea dozelor optime de clopidogrel și acid acetilsalicilic pentru a reduce evenimentele recurente, A Șaptea Organizație pentru Evaluarea Strategiilor în Sindroamele Ischemice) Acest studiu randomizat factorial a inclus 25086 de persoane cu sindrom coronarian acut (SCA) destinate pentru ICP precoce. Pacienții au fost randomizați fie cu doză dublă (600 mg în ziua 1, apoi 150 mg în zilele 2–7, apoi 75 mg zilnic) versus doza standard (300 mg în ziua 1, apoi 75 mg zilnic) de clopidogrel și doza crescută (300–325 mg zilnic) versus AAS în doză scăzută (75–100 mg zilnic). Cei 24835 de pacienți înrolați cu SCA au fost supuși unei angiografii coronariene și 17263 au beneficiat de ICP. Dintre cei 17263 de pacienți tratați cu ICP, în comparație cu doza standard, clopidogrelul în doză dublă a redus rata criteriului final primar de evaluare (3,9% față de 4,5% RR ajustat = 0,86, IÎ 95% 0,74-0,99, p=0,039) și tromboza de stent semnificativ redusă (1,6% față de 2,3%, RR: 0,68; IÎ 95%: 0,55 0,85; p=0,001). Hemoragia majoră a fost mai frecventă în cazul administrării de doze duble decât în cazul administrării de clopidogrel în doză standard (1,6% față de 1,1%, RR=1,41, IÎ 95% 1,09-1,83, p=0,009). În acest studiu, doza de încărcare de 600 mg clopidogrel a demonstrat o eficacitate constantă la pacienții cu vârsta ≥75 ani și la pacienții cu vârsta <75 ani. Studiul ARMYDA-6 MI (Terapia antiplachetară pentru reducerea leziunilor miocardice în timpul angioplastiei-infarct miocardic) Acest studiu randomizat, prospectiv, internațional, multicentric a evaluat pre-tratamentul cu o doză de încărcare de 600 mg comparativ cu 300 mg clopidogrel în contextul ICP urgente pentru STEMI. Pacienților li s-a administrat o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel (n=103) sau o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (n=98) înainte de ICP, apoi li s-au prescris 75 mg/zi din ziua de după ICP până la 1 an. Pacienții cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel au avut o dimensiune redusă semnificativ a zonei de infarct în comparație cu cei care cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg. A existat o frecvență mai scăzută a trombolizei la nivelul debitului IM <3 după ICP la doza de încărcare de 600 mg (5,8% față de 16,3%, p=0,031), FEVS îmbunătățită la externare (52,1 ±9,5% față de 48,8 ±11,3%, p=0,026) și evenimentele adverse cardiovasculare majore la 30 de zile au fost mai puține (5,8% față de 15%, p=0,049). Nu s-a observat nicio creștere a sângerărilor sau a complicațiilor la locul de intrare (criterii finale secundare de evaluare în ziua 30). Studiul HORIZONS-AMI (Armonizarea rezultatelor referitoare la revascularizare și stenturi în infarctul miocardic acut) Acest studiu de analiză post-hoc a fost efectuat pentru a evalua dacă o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel asigură o inhibare mai rapidă și mai mare a activării trombocitelor. Analiza a examinat impactul unei doze de încărcare de 600 mg comparativ cu 300 mg asupra rezultatelor clinice de 30 de zile la 3311 pacienți din studiul principal (n=1153; grupul cu doza de încărcare de 300 mg; n=2158; grupul cu doza de încărcare de 600 mg) înainte de cateterizarea cardiacă urmată de o doză de 75 mg/zi timp de ≥6 luni după externare. Rezultatele la 30 de zile au arătat rate neajustate semnificativ mai scăzute de deces (1,9% față de 3,1%, p=0,03), reinfarct (1,3% față de 2,3%, p=0,02) și tromboză de stent definită sau probabilă (1,7% față de 2,8%, p=0,04) cu doza de încărcare de 600 mg fără rate mai mari de sângerare. Prin analiza multivariabilă, o doză de încărcare de 600 mg a fost un predictor independent al ratelor mai scăzute ale evenimentelor adverse cardiace majore la 30 de zile (RR: 0,72 [IÎ 95%: 0,53–0,98], p=0,04). 17 Rata hemoragiei majore (neasociată cu CABG) a fost de 6,1% în grupul cu doza de încărcare de 600 mg și de 9,4% în grupul cu doza de încărcare de 300 mg (p=0,0005). Rata sângerărilor minore a fost de 11,3% în grupul cu doza de încărcare de 600 mg și de 13,8% în grupul cu doza de încărcare de 300 mg (p=0,03). Tratamentul pe termen lung (12 luni) cu clopidogrel la pacienți cu STEMI după ICP Studiul CREDO (clopidogrel utilizat pentru reducerea evenimentelor adverse în timpul monitorizării) Acest studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo a fost desfășurat în Statele Unite și Canada pentru a evalua beneficiul tratamentului cu clopidogrel pe termen lung (12 luni) după ICP. Au fost randomizați 2116 pacienți pentru a li se administra o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (n=1053) sau placebo (n=1063) cu 3 până la 24 de ore înainte de ICP. Toți pacienții au utilizat, de asemenea, 325 mg de acid acetilsalicilic. Ulterior, li s-a administrat tuturor pacienților clopidogrel 75 mg/zi până în ziua 28 în ambele grupuri. Din ziua 29 și pe parcursul a 12 luni, pacienților din grupul cu clopidogrel li s-au administrat clopidogrel 75 mg/zi, iar celor din grupul de control li s-au administrat placebo. Ambelor grupuri li s-au administrat AAS pe tot parcursul studiului (81 până la 325 mg/zi). La 1 an, s-a observat o reducere semnificativă a riscului de deces combinat, IM sau accident vascular cerebral în cazul administrării de clopidogrel (reducere relativă de 26,9%, IÎ 95%: 3,9%-44,4%; p=0,02; reducere absolută de 3%) comparativ cu placebo. Nu s-a observat nicio creștere semnificativă a ratei de hemoragie majoră (8,8% cu clopidogrel față de 6,7% cu placebo, p=0,07) sau hemoragie minoră (5,3% cu clopidogrel față de 5,6% cu placebo, p=0,84) la 1 an. Principala constatare a acestui studiu este aceea că prin continuarea administrării de clopidogrel și AAS timp de cel puțin 1 an duce la o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic a evenimentelor trombotice majore. Studiul EXCELLENT (Eficacitatea Xience/Promus versus Cypher pentru a reduce pierderea tardivă după stentare) Acest studiu prospectiv, în regim deschis, randomizat a fost desfășurat în Coreea pentru a evalua dacă terapia duală antiplachetară (TDA) de 6 luni nu este inferioară TDA de 12 luni după implantarea stenturilor cu eluție medicamentoasă. Studiul a inclus 1443 de pacienți cărora li s-a implantat stent, care au fost randomizați pentru a li se administra TDA timp de 6 luni (AAS 100–200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi și ulterior AAS monoterapie până la 12 luni) sau TDA timp de 12 luni (AAS 100–200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în incidența insuficienței vasului țintă (compusă din deces de cauză cardiacă, IM sau revascularizarea vasului țintă), care a fost criteriul final primar de evaluare între grupurile cu TDA de 6 luni și 12 luni (RR: 1,14; IÎ 95%: 0,70 1,86; p=0,60). De asemenea, studiul nu a arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește criteriul final de siguranță (compus din deces, IM, accident vascular cerebral, tromboză de stent sau hemoragie majoră TIMI) între grupurile cu TDA de 6 luni și 12 luni (RR: 1,15; IÎ 95%: 0,64-2,06; p=0,64). Constatarea majoră a acestui studiu a fost că TDA la 6 luni a fost non-inferioară TDA la 12 luni în ceea ce privește riscul de eșec al vasului țintă. Reducerea în intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 în sindromul coronarian acut Trecerea de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel în asociere cu aspirina după faza acută a Sindromului Coronarian Acut (SCA) a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigatori (academice) - TOPIC și TROPICAL-ACS - cu date despre evoluția clinică. Beneficiul clinic oferit de cei mai puternici inhibitori P2Y12, ticagrelor și prasugrel, în studiile lor pivot efectuate cu acestea, este legat de o reducere semnificativă a evenimentelor ischemice recurente (inclusiv tromboza stentului acut și subacut (ST), infarct miocardic (MI) și revascularizare urgentă). Cu toate că beneficiul ischemic a fost consecvent în cursul primului an, s-a observat o reducere mai mare a recurenței ischemice după Sindrom Coronarian Acut (ACS) în primele zile după inițierea tratamentului. În contrast, analizele post-hoc au demonstrat creșteri semnificative statistic ale riscului de sângerare cu inhibitorii mai puternici ai P2Y12, care au apărut în mod predominant în faza de întreținere, după prima lună post-SCA. 18 TOPIC și TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum să atenueze evenimentele hemoragice menținând în același timp eficacitatea. TOPIC(Timpul de Inhibare a Plachetelor după sindromul coronarian acut) Acest studiu randomizat, deschis, a inclus pacienți cu ACS care necesită intervenție coronariană percutanată (PCI). Pacientii cu aspirină si un blocant P2Y12 mai puternic și fără evenimente adverse la o lună au fost transferați la doza fixa cu aspirină plus clopidogrel (terapie antiagregantă plachetară dublă DAPT) redusă în intensitate sau continuarea regimului lor de tratament (DAPT nemodificat). În total, au fost analizați 645 din 646 pacienți cu ST creștere MI (STEMI) sau non ST creștere MI (NSTEMI) sau angină instabilă (DAPT dezechilibrată (n = 322), DAPT neschimbată (n = 323)). Urmărirea la un an a fost efectuată pentru 316 pacienți (98,1%) în grupul DAPT dezechilibrat și 318 pacienți (98,5%) în grupul DAPT nemodificat. Monitorizarea mediană pentru ambele grupuri a fost de 359 de zile. Caracteristicile cohortei studiate au fost similare în cele două grupe. Rezultatul principal, o incidență combinată de moarte cardiovasculară, accident vascular cerebral, revascularizare urgentă și hemoragie BARC (Bleeding Academic Research Consortium), la un an după ACS, a apărut la 43 de pacienți (13,4%) în grupul DAPT dezechilibrat și la 85 pacienți (26,3%) în grupul nemodificat DAPT (p <0,01). Această diferență semnificativă statistic a fost determinată, în principal, de evenimente mai puțin hemoragice, fără diferențe raportate la valorile ischemice (p = 0,36), în timp ce sângerările BARC ≥2 au apărut mai puțin frecvent în grupul DAPT dezechilibrat (4,0%) față de 14,9% grupul DAPT nemodificat (p <0,01). Evenimentele de sângerare, definite ca toate BARC, au apărut la 30 de pacienți (9,3%) în grupul DAPT dezechilibrat și la 76 pacienți (23,5%) în grupul DAPT neschimbat (p <0,01). TROPICAL-ACS (testarea reactivității la inhibarea trombocitelor în tratamentul cronic antiplachetar pentru sindroame coronariene acute) Acest studiu randomizat, deschis, a inclus 2 610 de pacienți ACS cu biomarkeri pozitivi după succesul PCI. Pacienții au fost randomizați să primească fie prasugrel 5 sau 10 mg/zi (Zile 0-14) (n = 1306), fie prasugrel 5 sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), apoi s-a crescut la clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n = 1304), în asociere cu ASA (<100 mg/zi). În ziua 14 s-a efectuat testarea funcției plachetare (PFT). Doar pacienții tratați cu prasugrel au continuat tratamentul cu prasugrel timp de 11,5 luni. Pacienții cu dezechilibrare au suferit o reactivitate plachetară crescută (HPR). Dacă HPR ≥ 46 de unități, dozele pacienților au fost crescute înapoi la prasugrel 5 sau 10 mg/zi timp de 11,5 luni; dacă HPR <46 unități, pacienții au continuat cu clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, brațul de de escaladare ghidat a avut pacienți fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toți pacienții au continuat administrarea de aspirină și au fost urmăriți timp de un an. A fost întrunit criteriul final principal de evaluare (incidenţa cumulată a decesului de cauză cardiovasculară, IM, accidentului vascular cerebral şi o sângerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstrează non-inferioritatea. Nouăzeci şi cinci de pacienţi (7%) din grupul cu tratament ghidat redus în intensitate şi 118 pacienţi (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus în intensitate nu a determinat o creştere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 3,2% în grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici creşteri ale sângerărilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidenţa cumulată pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul cu tratament ghidat redus în intensitate, faţă de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0,14). Terapia antiagregantă plachetară dublă (TAPD) în AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut acute 19 TAPD cu asocierea dintre clopidogrel și AAS ca tratament pentru prevenția accidentului vascular cerebral după un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat sau crescut acute a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigator – CHANCE și POINT – cu date clinice privind criterii de evaluare a siguranței și eficacității. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienți chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 ≥4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS ≤3). Pacienții din ambele grupuri de tratament au fost tratați deschis cu AAS în ziua 1 (cu doza cuprinsă între 75 mg și 300 mg, conform evaluării medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratați cu o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel în ziua 1, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90, și AAS în doză de 75 mg pe zi, din ziua 2 până în ziua 21. Pacienților repartizați în mod randomizat în grupul cu AAS li s-a administrat o variantă placebo a clopidogrelului din ziua 1 până în ziua 90 și AAS în doză de 75 mg pe zi, din ziua 2 până în ziua 90. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost apariția unui eveniment nou de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) în primele 90 zile după un AVC ischemic minor sau AIT cu risc crescut acute. Acesta a apărut la 212 pacienți (8,2%) în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 303 pacienți (11,7%) în grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68; interval de încredere (IÎ) 95%, între 0,57 și 0,81; P<0,001). AVC ischemic a apărut la 204 pacienți (7,9%) în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienți (11,4%) în grupul de tratament cu AAS (RR, 0,67; IÎ 95%, între 0,56 și 0,81; P<0,001). Accidentul vascular cerebral hemoragic a apărut la 8 pacienți din fiecare dintre cele două grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup). Hemoragia moderată sau severă a apărut la șapte pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu clopidogrel-AAS și la opt pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecvența oricărui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 1,6% în grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; IÎ 95%, între 0,95 și 2,10; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienți de la nivel internațional, cu AIT (scor ABCD2 ≥4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS ≤3) acute. Toți pacienții din ambele grupuri au fost tratați deschis cu AAS din ziua 1 până în ziua 90 (50-325 mg, în funcție de evaluarea medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de tratament cu clopidogrel au fost tratați cu o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel în ziua 1, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90. Pacienților repartizați în mod randomizat în grupul cu placebo li s-a administrat clopidogrel placebo din ziua 1 până în ziua 90. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost compus din evenimentele ischemice majore (IS, IM sau deces din cauza unui eveniment vascular ischemic) în ziua 90. Acesta a apărut la 121 pacienți (5,0%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 160 pacienți (6,5%) tratați numai cu AAS (RR, 0,75; IÎ 95%, între 0,59 și 0,95; p = 0,02). Criteriul final secundar de evaluare pentru AVC ischemic a apărut la 112 pacienți (4,6%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 155 pacienți (6,3%) tratați numai cu AAS (RR, 0,72; IÎ 95%, între 0,56 și 0,92; p = 0,01). Criteriul final principal de evaluare a siguranței care a constat în apariția hemoragiei majore a apărut la 23 din 2432 pacienți (0,9%) tratați cu clopidogrel plus AAS și la 10 din 2449 pacienți (0,4%) tratați numai cu AAS (RR, 2,32; IÎ 95%, între 1,10 și 4,87; p = 0,02). Hemoragia minoră a apărut la 40 pacienți (1,6%) tratați cu clopidogrel plus AAS și la 13 pacienți (0,5%) tratați numai cu AAS (RR, 3,12; IÎ 95%, între 1,67 și 5,83; p = 0,001). CHANCE și POINT - analiza evoluției în timp Nu a existat un beneficiu în ceea ce privește eficacitatea continuării TAPD mai mult de 21 zile. Pentru a analiza influența TAPD cu administrare de scurtă durată, s-a efectuat o distribuție în timp a evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în funcție de tratamentul atribuit. 20 Tabelul 1- Distribuție în timp a evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în funcție de tratamentul atribuit în studiile CHANCE și POINT Nr.de evenimente Criterii de evaluare din CHANCE și POINT Evenimente ischemice majore Hemoragii majore Tratamentul atribuit Total Săptămâna 1 Săptămâna Săptămâna 3 2 AAS (n=5,035) 458 330 CLP+AAS(n=5,016 ) Diferența ASA (n=5,035) 328 130 18 CLP+ASA(n=5,016 ) Diferența 30 -12 217 113 4 10 -6 36 30 6 2 4 -2 21 14 7 1 2 -1 Fibrilaţie atrială Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să utilizeze acest tratament. Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS. Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani. Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică, fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC, disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6). Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe. Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi 21 cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a utiliza AVK. Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine. Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în principal, datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001). Copii şi adolescenţi Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare medie de 49,3% (inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi. Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei, în acest studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa. Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au apărut la aproximativ 45 de 22 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%. Distribuţie In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii. Biotransformare Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. Metabolitul activ este format în principal de CYP2C19 cu contribuția altor câteva enzime CYP inclusiv CYP1A2 şi CYP2B6, CYP3A4. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară. După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile. Cmax este atinsă la aproximativ 30 - 60 de minute după administrare. Eliminare La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate. Farmacogenetică CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo- clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici (99%). Alte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui pacient. Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s- 23 au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu activitate lentă li s-a administrat schema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest grup de pacienţi. În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă. Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate. În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate completă. În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului. Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă. Grupe speciale de pacienţi Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi. Insuficienţă renală După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii. Insuficienţă hepatică După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri. 24 Rasă Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice. 5.3 Date preclinice de siguranţă În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani care au utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături). Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi). Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate. Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului laptelui) nu pot fi excluse. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Manitol Celuloză microcristalină (PH 112) Dioxid de siliciu coloidal hidratat Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie Ulei de ricin, hidrogenat Filmul comprimatului: Lactoză monohidrat Hipromeloză 2910 Dioxid de titan Triacetină Oxid roşu de fer Oxid negru de fer 6.2 Incompatibilităţi 25 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de depozitare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii de carton cu blister din OPA-Al-PVC/Al (cu sau fără blister calendaristic) conținând 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112 și 120 comprimate filmate. Blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al în cutii de carton conținând 50x1 comprimate filmate. Este posibil să nu fie comercializate toate dimensiunile de ambalaj. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MSN Labs Europe Limited, KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000, Malta 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15390/2024/01-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2024 26