AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15408/2024/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 15409/2024/01-24 15410/2024/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Paroxetină Teva 10 mg comprimate filmate Paroxetină Teva 20 mg comprimate filmate Paroxetină Teva 30 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 10 mg sub formă de clorhidrat. Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 20 mg sub formă de clorhidrat. Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 30 mg sub formă de clorhidrat. Excipienți cu efect cunoscut 20 mg: Comprimatele filmate conțin lecitină de soia 0,300 mg (pot conține proteină de soia). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Paroxetină Teva 10 mg comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, biconvexe, cu diametrul de 8 mm, cu linie mediană pe o faţă. Paroxetină Teva 20 mg comprimate filmate rotunde, de culoare albă, biconvexe, cu diametrul de 10 mm, cu linie mediană pe o faţă și marcate cu “P20” pe cealaltă faţă. Paroxetină Teva 30 mg comprimate filmate rotunde, de culoare albastră, biconvexe, cu diametrul de 12 mm, cu linie mediană pe o faţă și marcate cu “P30” pe cealaltă faţă. 10 mg și 30 mg Linia de divizare nu este destinată ruperii comprimatului. 20 mg Comprimatul poate fi împărțit în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul 1 - - - - - - Episoadelor depresive majore Tulburărilor obsesiv-compulsive Atacurilor de panică cu sau fără agorafobie Tulburărilor de anxietate socială / fobie socială Tulburărilor de anxietate generalizată Sindromului de stres post-traumatic. 4.2 Doze şi mod de administrare Posologie Episod depresiv major Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. În general, ameliorarea stării pacientului apare după o săptămână de tratament, dar poate fi evidentă doar din cea de a doua săptămână de tratament. Ca şi în cazul celorlaltor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluată şi ajustată, dacă este nevoie, după 3 până la 4 săptămâni de la începerea tratamentului şi ulterior în funcţie de datele clinice. La unii pacienţi cu răspuns insuficient la doza de 20 de mg, doza poate fi crescută treptat, cu câte 10 mg, până la maxim 50 mg paroxetină pe zi, în funcţie de răspunsul pacientului. Durata tratamentului la pacienţii cu depresie trebuie să fie suficient de lungă, cel puţin 6 luni, pentru a asigura dispariţia simptomelor. Tulburare obsesiv-compulsivă (TOC) Doza zilnică recomandată este de 40 mg paroxetină. Se începe cu o doză de 20 mg/zi, care poate fi crescută treptat, cu câte 10 mg, până la doza recomandată. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul este insuficient, unii pacienţi pot beneficia prin creşterea dozei treptat până la o doză maximă de 60 mg paroxetină/zi. Durata tratamentului la pacienţii cu TOC trebuie să fie suficient de lungă pentru a asigura dispariţia simptomelor. Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai lungă (vezi pct. 5.1). Atac de panică Doza zilnică recomandată este de 40 mg paroxetină. Se începe cu o doză de 10 mg/zi, care este crescută treptat, cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului, până la doza recomandată. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici pentru a reduce la minim potenţiala agravare a simptomatologiei, despre care se ştie că poate apărea în fazele iniţiale ale tratamentului acestei afecţiuni. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul este insuficient, unii pacienţi pot beneficia prin creşterea treptată a dozei până la o doză maximă de 60 mg/zi. Durata tratamentului la pacienţii cu atacuri de panică trebuie să fie suficient de lungă pentru a asigura dispariţia simptomelor. Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai lungă (vezi pct. 5.1). Tulburare de anxietate socială / fobie socială Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul este insuficient, unii pacienţi pot beneficia de creşterea treptată a dozei, cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 5.1). Tulburare de anxietate generalizată Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul este insuficient, unii pacienţi pot beneficia prin creşterea treptată a dozei, cu câte 10 mg, până la o doză maximă de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 5.1). Sindromul de stres post-traumatic Doza zilnică recomandată este de 20 mg. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul este insuficient, unii pacienţi pot beneficia prin creşterea dozei treptat, cu câte 10 mg, până la 2 o doză maximă de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 5.1). Informații generale Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetină Trebuie evitată oprirea bruscă a tratamentului (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Regimul de scădere a dozei utilizat în studiile clinice constă în reducerea la intervale de câte o săptămână a dozei zilnice cu câte 10 mg. Dacă după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului apar simptome inacceptabile, poate fi avută în vedere reluarea tratamentului cu ultima doză prescrisă. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozei, dar într-un ritm mai lent. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La vârstnici au fost observate concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul concentraţiilor se suprapune cu cel observat la subiecţii tineri. Tratamentul se începe cu dozele recomandate la adult. Creşterea dozei poate fi utilă la o parte din pacienţi, dar doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 40 mg. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi (7-17 ani) Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor deoarece studiile clinice controlate au constatat că paroxetina este asociată cu un risc crescut de comportament suicidar şi ostilitate. În plus, în aceste studii eficacitatea nu a fost demonstrată în mod adecvat (vezi pct 4.4 şi 4.8). Copii cu vârsta sub 7 ani Utilizarea paroxetinei nu a fost studiată la copii cu vârsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizată, atât timp cât siguranţa şi eficacitatea la această grupă de vârstă nu au fost stabilite. Insuficienţă renală / hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cei cu disfuncţie hepatică severă prezintă nivele plasmatice crescute de paroxetină. De aceea, dozele administrate trebuie să se încadreze în limita inferioară a intervalului de doze recomandate. Mod de administrare Se recomandă administrarea paroxetinei o dată pe zi, dimineaţa, în timpul mesei. Comprimatele trebuie înghițite, nu mestecate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă, soia, arahide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Administrarea în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). În situaţii excepţionale, linezolid (un antibiotic care este un inhibitor reversibil, neselectiv de monoaminooxidază), poate fi administrat în combinaţie cu paroxetină dacă există posibilitatea unei atente supravegheri a simptomelor serotoniei şi monitorizării tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu paroxetină poate fi început: - - la două săptămâni de la oprirea unui IMAO ireversibil, sau la cel puţin 24 de ore după oprirea unui IMAO reversibil (de exemplu moclobemid, linezolid, albastru de metilen- o substanţă de contrast preoperator care este un IMAO neselectiv reversibil), Trebuie să treacă cel puţin o săptămână între oprirea tratamentului cu paroxetină şi iniţierea tratamentului cu orice IMAO. Administrarea în asociere cu tioridazina sau pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5). 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tratamentul cu paroxetină trebuie iniţiat cu atenţie, la două săptămâni după oprirea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore după oprirea tratamentului cu un IMAO reversibil. Doza de paroxetină trebuie crescută treptat până la obţinerea unui răspuns optim (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Paroxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studii clinice, comportamentele suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi agresivitatea (predominant agresiune, comportament de opoziţie şi mânie) au fost observate mai frecvent la copii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă totuşi, din motive clinice, se ia decizia de iniţiere a terapiei, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu există date despre siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi în privinţa creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale. Suicid/ ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie paroxetină şi care se pot şi ele asocia cu risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani (vezi pct 5.1). Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Acatizia/ agitaţia psihomotorie Tratamentul cu paroxetină a fost asociat cu apariţia acatiziei, care se caracterizează printr-o stare interioară de nelinişte şi agitaţie psihomotorie cum ar fi incapacitatea de a sta aşezat sau de a sta liniştit, asociată de obicei cu o stare de stres subiectiv. Acatizia apare cel mai frecvent în cursul primelor săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome creşterea dozei poate fi dăunătoare. Sindromul serotoninergic/ Sindromul neuroleptic malign În cazuri rare, în timpul tratamentului cu paroxetină, pot apare evenimente de tipul sindromului serotoninergic sau asemănătoare sindromului neuroleptic malign, mai ales în cazul asocierii cu alte medicamente serotoninergice şi / sau neuroleptice. Având în vedere că aceste afecţiuni pot pune în pericol viaţa, tratamentul cu paroxetină trebuie oprit în cazul apariţiei unor astfel de evenimente (caracterizate prin asociere de simptome cum ar fi hipertermia, rigiditatea, mioclonii, instabilitatea sistemului autonom cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale stării de conştienţă inclusiv confuzie, iritabilitate, agitaţie extremă cu progresie spre delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratament de susţinere simptomatic. Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu precursori ai serotoninei (de tipul 4 L-triptofanului, oxitriptanului) din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Mania Ca toate celelalte antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu istoric de manie. Administrarea paroxetinei trebuie întreruptă la orice pacient care intră într-o fază maniacală. Insuficienţă renală/ hepatică Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) poate afecta controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi / sau medicamente antidiabetice orale. De asemenea, studiile indică o creștere a glicemiei la administrarea pravastatinei în asociere cu paroxetină (vezi pct. 4.5). Epilepsie Ca şi alte antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Convulsii Incidenţa globală a convulsiilor la pacienţii trataţi cu paroxetină este mai mică de 0,1%. Medicamentul trebuie oprit la pacienţii care fac crize convulsive. Terapia electroconvulsivantă (TEC) Experienţa clinică în privinţa administrării de paroxetină concomitent cu terapia electroconvulsivantă este limitată. Glaucom Ca şi alţi ISRS, paroxetina poate determina uneori midriază şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau istoric de glaucom. Afecţiuni cardiace La pacienţii cu afecţiuni cardiace trebuie respectate precauţiile uzuale acestei categorii. Prelungirea QT Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT în perioada de după punerea pe piaţă. Paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente (familiale) de prelungire a intervalului QT, administrare concomitentă de medicamente antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, afecţiuni cardiace preexistente relevante, cum sunt insuficienţă cardiacă, boală cardiacă ischemică, bloc cardiac sau aritmii ventriculare, bradicardie şi hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct 4.3 şi 4.5). Hiponatremia Apariţia hiponatremiei a fost raportată rar, mai ales la vârstnici. Se recomandă de asemenea precauţie la pacienţii cu risc de hiponatremie, de exemplu prin medicaţie concomitentă sau ciroză hepatică. Hiponatremia este de obicei reversibilă la oprirea tratamentului. Hemoragii Au fost raportate cazuri de manifestări hemoragice la nivel cutanat cum ar fi echimozele şi purpura, în cursul tratamentului cu ISRS. Au fost de asemenea raportate şi alte manifestări hemoragice, de exemplu hemoragii gastro-intestinale. Este posibil ca pacienţii vârstnici să aibă un risc crescut pentru evenimente de sângerare non-menstruale. ISRS/ IRSN poate crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8). 5 Se recomandă prudenţă la pacienţii la care se administrează concomitent ISRS şi anticoagulante orale, medicamente care afectează funcţia plachetară sau alte medicamente care cresc riscul de sângerare (de exemplu antipsihotice cum ar fi clozapina, fenotiazina, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori COX-2) precum şi la pacienţii cu istoric de tulburări de coagulare sau care sunt predispuşi la sângerări (vezi pct. 4.8). Interacţiunea cu tamoxifen Unele studii clinice au dovedit că eficacitatea tamoxifenului, evaluat în raport cu riscul recăderii/ mortalităţii cancerului de sân, poate fi redus când este administrat concomitent cu paroxetina, ca rezultat al inhibiţiei ireversibile a CYP2D6 de către paroxetină (vezi pct. 4.5). Asocierea paroxetinei cu tamoxifenul trebuie evitată în tratamentul de prevenţie a cancerului de sân. Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetină La oprirea tratamentului apar în mod frecvent simptome de sevraj, mai ales dacă întreruperea a fost bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice apariţia evenimentelor adverse la oprirea tratamentului a avut loc la 30% dintre pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu 20% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Apariţia simptomelor de sevraj la oprirea tratamentului nu este echivalentă cu dependenţa medicamentoasă. Riscul de apariţie al simptomelor de sevraj este dependent de mai mulţi factori, inclusiv durata tratamentului, doza utilizată şi rata de reducere a dozei. Au fost raportate: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii şi senzaţie de curentare şi tinitus), tulburări de somn (inclusiv vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări vizuale. În general, aceste simptome sunt uşoare - moderate, totuşi, la unii pacienţi pot fi severe. Ele apar de obicei în primele zile după oprirea tratamentului, dar a fost raportată, foarte rar, apariţia unor astfel de simptome la pacienţi care, din neglijenţă, au omis o doză. În general aceste simptome sunt auto - limitate şi se remit de obicei în 2 săptămâni, deşi la unii pacienţi se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult). Se recomandă deci ca paroxetina să fie oprită treptat pe o perioadă de săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2) Disfuncție sexuală Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 20 mg Lecitină de soia Acest medicament conţine lecitină de soia care poate conține proteină de soia și, prin urmare, poate duce la reacții alergice la persoanele care sunt sensibile la arahide sau soia. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente serotoninergice Ca şi în cazul altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice (inclusiv IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, litiu, petidină şi preparate pe bază de sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina apariţia efectelor excesului de 5-HT (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă şi este necesară o supraveghere clinică mai atentă în cazul asocierii acestor medicamente cu paroxetina.Se recomandă precauţie în utilizarea concomitentă cu fentanil în anestezia generală sau în durerea cronică. Utilizarea concomitentă a paroxetinei cu IMAO este contraindicată datorită riscului de sindrom serotoninergic (vezi pct.4.3). 6 Pimozida Creşterea concentraţiilor plasmatice ale pimozidei în medie de 2,5 ori a fost demonstrată într-un studiu clinic cu o doză mică, unică, de pimozidă (2 mg) administrată concomitent cu 60 mg paroxetină. Acest fapt poate fi explicat prin proprietăţile cunoscute inhibitorii CYP2D6 ale paroxetinei. Datorită indicaţiilor terapeutice restrânse ale pimozidei şi proprietăţii sale cunoscute de a prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a pimozidei şi paroxetinei este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamente care prelungesc intervalul QT Riscul de prelungire a intervalului QTc şi/sau aritmii ventriculare (de exemplu. Torsada vârfurilor) poate fi crescută în cazul utilizării concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc (de exemplu, unele antipsihotice) (vezi pct.4.4). Utilizarea concomitentă a tioridazinei și paroxetinei este contraindicată, deoarece, ca și în cazul altor medicamente care inhibă enzima hepatică CYP450 2D6, este contraindicată, paroxetina poate creşte concentraţiile plasmatice ale tioridazinei, ceea ce poate prelungi intervalul QT (vezi pct.4.3). Inhibitori/ inductori enzimatici Metabolismul şi farmacocinetica paroxetinei pot fi afectate de inducţia sau inhibarea enzimelor care metabolizează medicamentul. Când paroxetina este administrată concomitent cu un medicament inhibitor enzimatic, trebuie folosite dozele minime de paroxetină recomandate. Nu se consideră necesară ajustarea dozei iniţiale când paroxetina este administrată împreună cu medicamente inductoare enzimatic (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenobarbitalul, fenitoina) sau cu fosamprenavir/ritonavir. Orice ajustare ulterioară a dozei (după iniţierea sau întreruperea tratamentului cu un inductor enzimatic) trebuie efectuată în funcţie de efectul clinic (toleranţa şi eficacitatea). Blocante neuromusculare ISRS pot reduce activitatea colinesterazei plasmatice, ducând la prelungirea acţiunii blocante neuromusculare a mivacuriu şi suxametoniu. Fosamprenavir/ritonavir Administrarea concomitentă a 700/100 mg fosamprenavir/ ritonavir de două ori pe zi cu 20 mg paroxetină la voluntari sănătoşi pe o perioadă de 10 zile a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale paroxetinei cu aproximativ 55%. Concentraţiile plasmatice ale fosamprenavir/ ritonavir în timpul administrării concomitente cu paroxetina au fost similare cu valorile de referinţă obţinute în alte studii, indicând că paroxetina nu are niciun efect semnificativ asupra metabolismului fosamprenavir/ ritonavir. Nu există date disponibile despre efectele pe termen lung, pe o perioadă ce depăşeşte 10 zile, ale administrării concomitente de paroxetină cu fosamprenavir/ritonavir. Prociclidina Administrarea zilnică de paroxetină creşte în mod semnificativ nivelele plasmatice de prociclidină. În cazul apariţiei efectelor anticolinergice, doza de prociclidină trebuie redusă. Anticonvulsivante: carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu. Administrarea concomitentă nu pare să afecteze în nici un fel profilul farmacocinetic/farmacodinamic la pacienţii cu epilepsie. Acţiunea paroxetinei de inhibare a CYP2D6 Ca şi alte antidepresive, inclusiv alţi ISRS, paroxetina inhibă enzima CYP2D6 a citocromului P450. Inhibarea CYP2D6 poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de către această enzimă. Printre acestea se numără unele antidepresive triciclice (de exemplu clomipramină, nortriptilină şi desipramină), neuroleptice fenotiazinice (de exemplu perfenazina şi tioridazina, vezi pct. 4.3 și ’ Medicamente care prelungesc intervalul QT” la pct 4.5 de mai sus), risperidona, anumite antiaritmice din clasa 1c (de exemplu 7 propafenona şi flecainida) şi metoprololul. În cazul insuficienţei cardiace nu se recomandă asocierea de paroxetină şi metoprolol, din cauza indicelui terapeutic îngust al metoprololului în această indicaţie. În literatura de specialitate a fost raportată interacţiunea farmacocinetică dintre inhibitorii CYP2D6 şi tamoxifen, prezentând o reducere cu 65-75% a concentraţiilor plasmatice ale uneia dintre cele mai active forme de tamoxifen, adică endoxifen. Eficacitatea redusă a tamoxifenului a fost raportată în cazul utilizării concomitente a unor antidepresive ISRS în unele studii. Deoarece nu poate fi exclus un efect redus al tamoxifenului, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (inclusiv paroxetina) trebuie evitată ori de câte ori este posibil (vezi pct. 4.4). Alcool etilic Ca şi în cazul altor medicamente psihotrope, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu paroxetină. Anticoagulante orale Poate apare o interacţiune farmacodinamică între paroxetină şi anticoagulantele orale. Administrarea concomitentă de paroxetină şi anticoagulante orale poate duce la creşterea activităţii anticoagulante şi risc hemoragic. De aceea, paroxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4). AINS, acid acetil salicilic şi alţi agenţi antiplachetari Poate apare o interacţiune farmacodinamică între paroxetină şi AINS/acid acetil salicilic. Administrarea concomitentă de paroxetină şi AINS/acid acetil salicilic poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă la pacienţii care primesc ISRS concomitent cu anticoagulante orale, medicamente care afectează funcţia plachetară sau cresc riscul de sângerare (de exemplu antipsihotice atipice cum ar fi clozapina, fenotiazinele, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori de COX-2) precum şi la pacienţi cu istoric de tulburări de coagulare sau afecţiuni care predispun la sângerare. Pravastatină Studiile au indicat o interacție între paroxetină și pravastatină, ceea ce sugerează că asocierea paroxetinei cu pravastatină poate determina creșterea glicemiei. Pacienții cu diabet zaharat tratați concomitent cu paroxetină și pravastatină pot necesita ajustarea dozei de hipoglicemiant și/sau de insulină (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studii clinice epidemiologice sugerează un risc crescut de malformaţii congenitale, în special cardiovasculare (de exemplu, defect de sept atrial sau ventricular) asociate cu utilizarea paroxetinei în primul trimestru de sarcină. Mecanismul este necunoscut. Datele disponibile sugerează faptul că riscul de a avea un copil cu defect cardiovascular după expunerea maternă la paroxetină este mai mic de 2/100 comparativ cu o rată aşteptată de asemenea defecte la aproximativ 1/100 din populaţia generală. Paroxetina trebuie utilizată în sarcină doar dacă acest lucru este absolut necesar. Femeile care intenţionează să rămână gravide sau cele care au rămas gravide în timpul tratamentului trebuie sfătuite să se adreseze medicului curant. Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct 4.2.). Datele observaţionale au indicat un risc crescut (mai mic de 2 ori) de hemoragie postpartum după expunerea la ISRS/IRSN în luna anterioară naşterii (vezi pct 4.4 şi 4.8). Nou-născuţii trebuie supravegheaţi dacă la mamă s-a continuat administrarea de paroxetină în ultimele luni de sarcină, în special în trimestrul trei. 8 Următoarele simptome pot apărea la nou-născuţi după administrarea de paroxetină la mamă în ultimele luni de sarcină: tulburări respiratorii, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate termică, dificultăţi de alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, reflexe exagerate, tremor, nervozitate, iritabilitate, letargie, plâns continuu, somnolenţă şi tulburări de somn. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice, fie de simptomele de sevraj. În majoritatea cazurilor complicaţiile debutează imediat sau la puţin timp (<24 de ore) după naştere. Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în sarcină, în special în ultimele luni de sarcină, pot creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN). Riscul observat a fost de aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. În general, riscul de HPPN este de 1 sau 2 cazuri la 1000 de sarcini. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, dar nu au indicat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare / fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Alăptarea Cantităţi mici de paroxetină sunt excretate în laptele matern. În studiile publicate, concentraţiile plasmatice la copiii alăptaţi au fost nedetectabile (<2 ng/ml) sau foarte mici (<4 ng/ml) și niciun semn al efectelor medicamentului nu a fost observat la aceşti copii. Deoarece nu sunt anticipate efecte ale medicamentului, alăptarea poate fi luată în considerare. Fertilitatea Datele din studiile la animale au arătat că paroxetina poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Datele in vitro cu material uman pot sugera anumite efecte asupra calităţii spermei. Cu toate acestea, raportările de cazuri la om cu anumite ISRS (inclusiv paroxetina) au arătat că efectul asupra calităţii spermei pare să fie reversibil. Nu a fost observat până acum un impact asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Experienţa clinică a demonstrat că terapia cu paroxetină nu se asociază cu afectarea funcţiilor cognitive sau psihomotorii. Totuşi, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor psihoactive, pacienţii trebuie să manifeste prudență în privinţa capacităţii lor de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate că paroxetina nu accentuează deficiențele motorii şi mentale cauzate de alcoolul etilic, nu este recomandată administrarea concomitentă de paroxetină și alcool. 4.8 Reacţii adverse Intensitatea şi frecvenţa unora dintre reacţiile adverse enumerate mai jos se pot reduce în cursul tratamentului continuu şi nu necesită întreruperea tratamentului. Reacţiile adverse ale medicamentului sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100, <1/10), mai puţin frecvente (> 1/1.000, <1/100), rare (> 1/10.000, <1/1.000), foarte rare (<1/10.000), inclusiv cazuri izolate, cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Sângerări anormale, mai ales la nivelul pielii şi mucoaselor (în principal echimoze). Foarte rare: Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacţii alergice severe și posibil fatale (includ reacții anafilactoide şi angioedem). Tulburări endocrine Foarte rare: Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Tulburări metabolice şi de nutriţie 9 Creşterea colesterolemiei, apetit alimentar scăzut. Frecvente: Mai puțin frecvente: Afectarea controlului glicemiei la pacienții diabetici (vezi pct. 4.4) Rare: Hiponatremia a fost raportată predominant la pacienţii vârstnici şi este uneori cauzată de sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Hiponatremie. Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: Confuzie, halucinaţii. Rare: Somnolenţă, insomnie, agitaţie, vise anormale (inclusiv coşmaruri). Reacţii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panică, acatizie (vezi pct. 4.4). Cu frecvenţă necunoscută: Ideație suicidară şi comportament suicidar, agresivitate, bruxism. În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu paroxetină s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament de tip suicidar (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de agresiune în experiența după punerea pe piață. Aceste simptome pot fi determinate şi de boala subiacentă. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: Ameţeală, tremor, cefalee, afectarea capacităţii de concentrare Tulburări extrapiramidale. Convulsii, sindromul picioarelor neliniștite. Sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitaţie, confuzie, diaforeză, halucinaţii, hiperreflexie, mioclonii, frisoane cu tremurături, tahicardie şi tremor). Au fost raportate cazuri de tulburare extrapiramidală inclusiv distonie oro-facială la pacienţi care prezentau uneori tulburări motorii sau care utilizau medicaţie neuroleptică. Tulburări oculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Midriază (vezi pct. 4.4). Foarte rare: Vedere înceţoşată. Glaucom acut. Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă necunoscută: Tinitus Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tahicardie sinusală. Rare: Bradicardie. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune posturală. Creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale au fost raportate după tratamentul cu paroxetină, de obicei la pacienţii cu hipertensiune arterială sau anxietate preexistente. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Căscat. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Foarte rare: Cu frecvență necunoscută: Colită microscopică. Greaţă. Constipaţie, diaree, vărsături şi uscăciune a gurii. Sângerare gastrointestinală. 10 Tulburări hepato - biliare Rare: Foarte rare: Creşteri ale enzimelor hepatice. Evenimente hepatice (cum este hepatita, asociată uneori cu icter şi/sau insuficienţă hepatică). Au fost raportate creşteri ale enzimelor hepatice. De asemenea, raportările după punerea pe piaţă ale unor evenimente hepatice (cum este hepatita, asociată uneori cu icter şi/sau insuficienţă hepatică) au fost foarte rare. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu paroxetină în cazul persistenţei valorilor crescute ale enzimelor hepatice. Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Foarte rare: Transpiraţii. Erupţii cutanate tranzitorii, prurit Reacţii adverse cutanate severe (care includ eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică), urticarie, reacţii de fotosensibilitate. Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: Retenţie urinară, incontinenţă urinară. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente: Rare: metroragie, amenoree, menstruație întârziată și menstruație neregulată). Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie postpartum. Priapism. Disfuncţie sexuală. Hiperprolactinemie / galactoree, tulburări menstruale (inclusiv menoragie, Hemoragia postpartum a fost raportată pentru clasa terapeutică a ISRS/IRSN (vezi pct. 4.4, 4.6). Tulburări musculo – scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Rare: Artralgii, mialgii. Studii clinice epidemiologice, efectuate în special la pacienţii cu vârsta de 50 de ani sau peste, au arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii cărora li se administrează antidepresive ISRS şi ATC. Mecanismul ce conduce la acest risc este necunoscut. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Foarte rare: Astenie, creştere ponderală. Edeme periferice. Simptomele de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetină Frecvente: Mai puţin frecvente: Agitaţie, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, labilitate emoţională, tulburări de Ameţeli, tulburări senzoriale, tulburări de somn, anxietate, cefalee. vedere, palpitaţii, diaree, iritabilitate. Oprirea tratamentului cu paroxetină (mai ales dacă se face brusc) duce adesea la apariţia de simptome de sevraj. Au fost raportate ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii, senzaţie de șoc electric şi tinitus), tulburări de somn (inclusiv vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, cefalee, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate şi tulburări vizuale. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate; cu toate acestea, la unii pacienţi aceste simptome pot fi severe şi/sau prelungite. Se recomandă, în consecință, întreruperea treptată, prin diminuarea progresivă a dozei, a tratamentului cu paroxetină atunci când acesta nu mai este necesar (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Reacţii adverse din studiile clinice pediatrice Au fost observate următoarele reacţii adverse: Creşterea comportamentelor suicidare (care includ tentativele de suicid şi ideaţia suicidară), comportamente auto-agresive şi agresivitate crescută. Tentativele de suicid şi ideaţia suicidară au fost 11 observate în special în studiile clinice la adolescenţi cu tulburare depresivă majoră. Agresivitatea crescută a apărut mai ales la copiii cu tulburare obsesiv - compulsivă, şi în special la copii cu vârste sub 12 ani. Alte reacţii adverse observate au fost: scăderea apetitului alimentar, tremor, transpiraţii, hiperkinezie, agitaţie şi labilitate emoţională (care include plâns şi fluctuaţii ale stării emoţionale), sângerare predominant la nivelul pielii şi membranelor mucoase. După întreruperea/ reducerea dozelor de paroxetină au fost observate următoarele evenimente adverse: labilitate emoţională (care include plâns, fluctuaţii ale dispoziţiei, comportamente auto-agresive, gânduri suicidare şi tentative de suicid), nervozitate, ameţeală, greaţă şi durere abdominală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Vezi pct. 5.1 pentru mai multe informaţii privind studiile clinice pediatrice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Informaţiile în privinţa supradozajului paroxetinei disponibile evidenţiază o limită largă de siguranţă. Experienţa privind supradozajul cu paroxetină indică faptul că, pe lângă simptomele menţionate la pct. 4.8, au fost raportate febră şi contracţii musculare involuntare. Un sindrom serotoninergic este frecvent în caz de supradozaj (simptomele vezi „Sindromul serotoninergic/sindromul neuroleptic malign” la pct. 4.4). În general, pacienţii s-au recuperat fără sechele chiar şi după administrarea unor doze de până la 2.000 mg. Au fost raportate ocazional evenimente cum ar fi coma sau modificările EKG; foarte rar acestea au avut o evoluție fatală (deces), și anume, în general în situaţia în care paroxetina a fost administrată concomitent cu alte medicamente psihotrope, împreună cu sau fără alcool etilic. Tratament Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Tratamentul trebuie să cuprindă acele măsuri generale utilizate în tratamentul supradozajului cu oricare alt antidepresiv. Dacă este posibil, administrarea de cărbune activat în doză de 20-30 g în cele câteva ore după ingestia supradozei poate fi luată în considerare pentru a reduce absorbția paroxetinei. Sunt indicate măsuri de susţinere, cu monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supraveghere atentă. Managementul pacientului trebuie realizat aşa cum a fost indicat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive - inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, codul ATC: N06A B05 Mecanism de acţiune 12 Paroxetina este un inhibitor puternic şi selectiv al recaptării de 5-hidroxitriptamină (5-HT, serotonină) şi efectul său antidepresiv şi eficienţa sa în tratamentul TOC, tulburării de anxietate socială/fobiei sociale, tulburării de anxietate generalizată, sindromului de stres post-traumatic şi atacului de panică se consideră că sunt legate de inhibarea specifică a recaptării de serotonină la nivelul neuronilor cerebrali. Paroxetina nu este înrudită chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau alte antidepresive disponibile. Paroxetina are afinitate scăzută pentru receptorii colinergici muscarinici şi studiile la animale au evidenţiat doar un efect slab anticolinergic. În conformitate cu această acţiune selectivă, studiile in vitro au indicat că, spre deosebire de antidepresivele triciclice, paroxetina are afinitate scăzută pentru receptorii adrenergici alfa 1, alfa 2 şi beta, dopaminergici (D2), 5-HT1, 5-HT2 şi histaminergici (H1). Această lipsă de interacţiune in vitro cu receptorii post - sinaptici este confirmată de către studiile in vivo care demonstrează lipsa efectelor deprimante la nivelul SNC şi a acţiunii hipotensoare. Efecte farmacodinamice Paroxetina nu afectează funcţiile psihomotorii şi nu potenţează efectele inhibitoare ale etanolului. Ca şi alţi inhibitori selectivi ai recaptării de 5-HT, paroxetina determină simptome ale stimulării excesive a receptorilor de 5-HT când este administrată la animale care au primit anterior inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau triptofan. Studii ale comportamentelor şi ale EEG indică faptul că paroxetina este un activator slab la doze în general mai mari decât cele necesare pentru inhibarea recaptării 5-HT. Proprietăţile activatoare nu sunt asemănătoare cu cele de tip amfetaminic. Studiile la animale indică faptul că paroxetina este bine tolerată la nivel cardio-vascular. Paroxetina nu produce modificări clinice semnificative ale tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace şi EKG după administrarea la voluntari sănătoşi. Studiile indică faptul că, spre deosebire de antidepresivele care inhibă recaptarea noradrenalinei, paroxetina are o tendinţă mult mai redusă de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei. În cadrul tratamentului tulburărilor depresive, paroxetina a demonstrat o eficacitate comparabilă cu cea a antidepresivelor standard. Există de asemenea unele dovezi că paroxetina poate avea valoare terapeutică la pacienţii care nu au răspuns la terapia standard. Administrarea dozei de paroxetină dimineaţa nu are niciun efect negativ asupra calităţii sau duratei somnului. Mai mult, este posibil ca pacienţii să prezinte o îmbunătăţire a somnului pe măsură ce răspund la tratamentul cu paroxetină. Analiza suicidalităţii la adulţi O analiză specifică a studiilor clinice controlate cu placebo, la adulţii cu tulburări psihice, a demonstrat o frecvenţă mai mare a comportamentului suicidar la adulţii tineri (cu vârsta între 18 şi 24 de ani) trataţi cu paroxetină, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). În grupurile de adulţi mai în vârstă nu s-a observat acest fenomen. La adulţii (de toate vârstele) cu depresie majoră s-a raportat o creştere a frecvenţei comportamentului suicidar la pacienţii trataţi cu paroxetină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (0,32% comparativ cu 0,05%) ; toate evenimentele au fost atentate de suicid. Cu toate acestea, majoritatea atentatelor de suicid asociate utilizării paroxetinei (8 din 11) au avut loc la adulţii mai tineri (vezi pct. 4.4). Relaţia doză-răspuns În cadrul studiilor cu doze fixe, curba doză-răspuns este plată, neoferind nici o sugestie în privinţa avantajului de eficacitate al utilizării unor doze mai mari decât cele recomandate. Totuşi, există unele date clinice care sugerează că o creştere a dozei poate fi benefică la anumiţi pacienţi. Eficacitatea pe termen lung 13 Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei în depresie a fost demonstrată în cadrul unui studiu de întreţinere de 52 de săptămâni privind prevenirea recăderilor: 12% dintre pacienţii care au primit paroxetină (20-40 mg zilnic) au avut recăderi, comparativ cu 28% dintre pacienţii care au primit placebo. Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive a fost examinată în cadrul a trei studii de întreţinere de 24 de săptămâni privind prevenirea recăderilor. Într-unul dintre cele trei studii s-a obţinut o diferenţă semnificativă statistic între procentul de pacienţi cu recădere din lotul cu paroxetină (38%) comparativ cu cel placebo (59%). Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei în tratamentul atacului de panică a fost demonstrată în cadrul unui studiu de întreţinere de 24 de săptămâni privind prevenirea recăderilor: 5% dintre pacienţii care au primit paroxetină (10-40 mg zilnic) au avut recăderi, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit placebo. Aceste date au fost confirmate de un alt studiu de întreţinere de 36 de săptămâni. Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei în tratamentul tulburării de anxietate socială, tulburării de anxietate generalizată şi a sindromului de stres post-traumatic nu a fost demonstrată concludent. Reacţiile adverse din studiile pediatrice În studii clinice pe termen scurt (până la 10-12 săptămâni) la copii şi adolescenţi, au fost observate următoarele reacţii adverse la pacienţii trataţi cu paroxetină, la o frecvenţă de cel puţin 2% dintre pacienţi şi la o proporţie cel puţin dublă faţă de pacienţii trataţi cu placebo : comportament suicidal crescut (inclusiv tentative de sinucidere şi gânduri suicidare), comportament auto-agresiv şi agresivitate crescută. În studii clinice la adolescenţi cu depresie majoră au fost observate în special gânduri suicidare şi tentative suicidare. S-a raportat agresivitate crescută predominant la copii cu tulburare obsesiv- compulsivă, şi în special la copii cu vârsta sub 12 ani. Efecte adverse observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu cei cu placebo au fost : scăderea apetitului alimentar, tremor, transpiraţii, hiperkinezie, agitaţie, instabilitate emoţională (inclusiv plâns şi fluctuaţii ale dispoziţiei). În studiile cu regim descrescător al dozelor, simptomele raportate pe durata fazei cu doze scăzute sau după întreruperea tratamentului cu paroxetină la o frecvenţă de cel puţin 2% dintre pacienţi şi la o proporţie dublă faţă de pacienţii trataţi cu placebo au fost : instabilitate emoţională (inclusiv plâns, fluctuaţii ale dispoziţiei, auto-agresivitate, tentative de sinucidere şi gânduri suicidare), nervozitate, ameţeli, greaţă şi dureri abdominale (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). În 5 studii cu grupe paralele cu durata de 8 săptămâni până la 8 luni de tratament cu paroxetină, au fost observate sângerări predominant la nivelul pielii şi a membranelor mucoase, la o frecvenţă de 1,74% comparativ cu 0,74% la pacienţii trataţi cu placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Paroxetina are absorbţie bună după administrarea pe cale orală şi suferă fenomenul de prim pasaj hepatic. Datorită efectului de prim pasaj hepatic, cantitatea de paroxetină care ajunge în circulaţia sistemică este mai mică decât cea absorbită din tractul gastro-intestinal. Efectul de saturare parţială a primului pasaj hepatic şi de reducere a clearance-ului plasmatic apar pe măsură ce creşte concentraţia din organism prin doză unică mare sau prin doze multiple. Aceasta duce la creşteri disproporţionate ale concentraţiei plasmatice de paroxetină şi ca urmare, parametrii farmacocinetici nu sunt constanţi, rezultând o cinetică neliniară. Totuşi, neliniaritatea este în general redusă şi este restrânsă la acei subiecţi la care se obţin concentraţii plasmatice mici la doze mici. Concentraţia plasmatică la faza de echilibru este atinsă între ziua 7 şi ziua 14 de la iniţierea tratamentului cu formele de condiţionare cu eliberare imediată sau întârziată, iar farmacocinetica pare să nu se modifice în cursul terapiei de lungă durată. Distribuţia Paroxetina este larg distribuită în ţesuturi şi calculele farmacocinetice indică faptul că doar aproximativ 1% din paroxetina din organism se regăseşte la nivel plasmatic. 14 Aproximativ 95% din paroxetina plasmatică se leagă de proteine la concentraţiile terapeutice. Nu a fost stabilită nici o corelaţie între concentraţiile plasmatice de paroxetină şi efectele clinice (reacţii adverse şi eficacitate). Metabolizare Principalii metaboliţi ai paroxetinei sunt produşii polari şi conjugaţi ai oxidării şi metilării, care sunt rapid eliminaţi. Având în vedere relativa lipsă a activităţii lor farmacologice, este improbabil ca ei să contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei. Metabolizarea nu interferă cu acţiunea selectivă a paroxetinei de recaptare a 5-HT neuronale. Eliminare Excreţia urinară a paroxetinei nemodificate este în general mai mică de 2% din doză, iar cea a metaboliţilor este de aproximativ 64% din doză. Aproximativ 36% din doză este eliminată prin materiile fecale, probabil pe cale biliară, din care paroxetina nemodificată reprezintă mai puţin de 1% din doză. Astfel, paroxetina este eliminată aproape exclusiv prin metabolizare. Excreţia metaboliţilor este bifazică, reprezentând iniţial rezultatul primului pasaj hepatic şi ulterior fiind controlată prin eliminarea sistemică a paroxetinei. Timpul de eliminare prin înjumătăţire plasmatică este variabil, dar în general este de aproximativ 1 zi. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală/ insuficienţă hepatică La subiecţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică pot apare concentraţii crescute de paroxetină, dar intervalul concentraţiilor se suprapune cu cel observat la voluntarii adulţi sănătoşi 5.3 Date preclinice de siguranţă Au fost efectuate studii de toxicologie la maimuţe rhesus şi şobolani albinoşi; la ambele tipuri de animale, căile de metabolizare sunt similare celor descrise la om. Aşa cum era de aşteptat pentru aminele lipofile, inclusiv antidepresive triciclice, la şobolan a fost descoperită fosfolipidoză. Fosfolipidoza nu a fost evidenţiată într-un studiu cu durată de un an la primate, la doze de 6 ori mai mari decât cele recomandate în practica clinică. Carcinogenitate: în studii cu durată de doi ani efectuate la şoarece şi şobolan, paroxetina nu a prezentat nici un efect tumorigen. Genotoxicitate: nu a fost evidenţiată genotoxicitate pe o baterie de teste in vitro şi in vivo. Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan au evidenţiat faptul că paroxetina afectează fertilitatea la femele şi masculi. La şobolan, au fost observate creşterea mortalităţii la pui şi întârzierea osificării. Aceste efecte au fost probabil legate de toxicitatea maternă şi nu au fost considerate ca fiind efecte directe asupra fetușilor / puilor nou-născuți. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Manitol Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) 15 Stearat de magneziu Film: 10 mg Copolimer pe bază de dimetilaminoetilmetacrilat ( E 100) Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E 1203) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Oxid galben de fer (E172) Macrogol (E1521) 20 mg Copolimer pe bază de dimetilaminoetilmetacrilat ( E 100) Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E 1203) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Lecitină de soia (E322) Gumă de xantan (E415) 30 mg Copolimer pe bază de dimetilaminoetilmetacrilat ( E 100) Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E 1203) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Gumă de xantan (E415) Lac de aluminiu indigo carmin (E132) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de depozitare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 mg Cutii cu blistere din poliamidă/aluminiu/PVC aluminiu a câte 28, 30 și 100 comprimate filmate și cutii cu blistere cu doze unitare a câte 28x1, 30x1 și 100x1 comprimate filmate. Flacon din PEÎD cu capac din PP cu 100 și 150 comprimate filmate. 20 mg Cutii cu blistere din poliamidă/aluminiu/PVC aluminiu a câte 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 și 100 comprimate filmate și cutii cu blistere perforate cu unități dozate a câte 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 98x1 100x1 comprimate filmate Flacon din PEÎD cu capac din PP cu 28, 56, 100 și 250 comprimate filmate 30 mg 16 Cutii cu blistere din poliamidă/aluminiu/PVC aluminiu a câte 30 comprimate filmate și cutii cu blistere cu doze unitare a câte 30x1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15408/2024/01-08 15409/2024/01-24 15410/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2024. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 17