AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15438/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rocuronium Rompharm 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine bromură de rocuroniu 10 mg. Fiecare flacon de 5 ml conține bromură de rocuroniu 50 mg. Fiecare flacon de 10 ml conține bromură de rocuroniu 100 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Soluție apoasă sterilă, limpede, incoloră până la ușor galben-brun, practic lipsită de particule vizibile. pH-ul soluției: 3,8 - 4,2. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Rocuronium Rompharm este indicat la adulţi, copii şi adolescenţi (de la nou-născuţi la termen la adolescenţi [de la 0 la <18 ani]) ca adjuvant în anestezia generală, pentru a facilita intubaţia traheală, în timpul inducţiei de rutină şi pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice în timpul intervenţiilor chirurgicale. La adulţi Rocuronium Rompharm este, de asemenea, indicat pentru a facilita intubaţia traheală în timpul fazei de inducţie rapidă şi ca adjuvant în terapia intensivă (ATI), pentru a facilita intubaţia traheală şi ventilaţia mecanică. 4.2 Doze și mod de administrare Dozare Similar altor medicamente blocante neuromusculare, bromura de rocuroniu trebuie administrată doar de către sau sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă, care sunt familiarizaţi cu acţiunea şi utilizarea acestor medicamente. Similar altor medicamente blocante neuromusculare, dozele de bromură de rocuroniu trebuie individualizate pentru fiecare pacient în parte. Pentru determinarea dozei trebuie să se ţină cont de: metoda de anestezie şi durata prevăzută pentru intervenţia chirurgicală, metoda de sedare şi durata prevazută pentru ventilaţia mecanică, interacţiunile posibile cu alte medicamente administrate concomitent, precum şi de starea pacientului. Este recomandată utilizarea unei tehnici adecvate de monitorizare neuromusculară pentru a evalua gradul de bloc neuromuscular şi dispariţia efectului relaxant. 1 Anestezicele inhalatorii potenţează efectele blocante neuromusculare ale bromurii de rocuroniu. Această potenţare devine clinic semnificativă în cursul anesteziei, atunci când anestezicele volatile ating concentraţia tisulară necesară pentru această interacţiune. Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor de bromură de rocuroniu prin administrarea unor doze de întreţinere mai mici la intervale de timp mai mari sau diminuând viteza de perfuzare a Rocuronium Rompharm 10 mg/ml soluţie injectabilă în timpul intervenţiilor chirurgicale prelungite (cu durata de peste o oră) în cadrul cărora se utilizează anestezie inhalatorie (vezi pct. 4.5). La pacienţii adulţi, în intervenţiile chirurgicale de scurtă durată până la intervenţiile de lungă durată şi pentru utilizarea în terapia intensivă, următoarele recomandări de doze pot fi utilizate în calitate de ghiduri terapeutice pentru intubaţie traheală şi relaxare musculară. Proceduri chirurgicale Intubaţie traheală Doza standard pentru intubaţie în timpul unei anestezii de rutină este de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, după administrarea căreia, în majoritatea cazurilor, condiţiile corespunzătoare de intubaţie sunt asigurate în aproximativ 60 de secunde. Pentru facilitarea intubaţiei traheale în cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, se recomandă administrarea unei doze de 1,0 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, care va asigura, în majoritatea cazurilor, condiţii corespunzătoare de intubaţie în maximum 60 de secunde. Dacă în cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei se va administra o doză de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, se recomandă efectuarea intubării la 90 secunde după administrarea bromurii de rocuroniu. În ceea ce priveşte utilizarea bromurii de rocuroniu în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei pentru operaţia cezariană, informaţiile sunt prezentate la pct. 4.6. Doze de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 0,15 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală; în cazul anesteziei inhalatorii prelungite, este recomandat să se reducă doza de bromură de rocuroniu la 0,075 - 0,1 mg/kg. Este de preferat ca aceste doze de întreţinere să se administreze atunci când amplitudinea răspunsului muscular la stimularea unică a revenit la 25% din cea a stimulării unice de control sau atunci când sunt prezente 2 - 3 răspunsuri la un grup de patru stimulări. Perfuzia continuă Dacă bromura de rocuroniu este administrată în perfuzie continuă, se recomandă administrarea unei doze de încărcare de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, iar când blocul neuromuscular începe să se diminue, se recomandă să se iniţieze administrarea în perfuzie. Viteza de perfuzare trebuie ajustată astfel încât să se menţină o amplitudine a răspunsului la stimulare unică de 10% din cea a stimulării unice de control sau să fie prezente 1 - 2 răspunsuri la un grup de patru stimulări. La adulţii la care s-a utilizat anestezie intravenoasă, viteza de perfuzare necesară pentru a menţine blocul neuromuscular la aceste valori variază între 0,3 -0,6 mg/kg/h, iar la cei la care s-a efectuat anestezie inhalatorie viteza de perfuzare variază între 0,3 -0,4 mg/kg/h. Datorită variabilităţii dozelor necesare, de la un pacient la altul precum şi în funcţie de metoda de anestezie utilizată, este recomandată monitorizarea continuă a blocului neuromuscular. Copii şi adolescenţi La nou-născuţi (0 – 27 zile), sugari (28 de zile - 2 luni), copii mici (3 – 23 luni), copii (2 - 11 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani), dozele recomandate pentru intubaţie în anestezia de rutină şi dozele de întreţinere sunt similare cu cele recomandate la adulţi. Cu toate acestea, perioada de acţiune a dozei unice de intubare va fi mai mare la nou-născuţi şi sugari decât la copii (vezi pct. 5.1). În cazul administrării sub formă de perfuzie continuă, la copii şi adolescenţi, viteza de perfuzare, cu excepţia copiilor (2 – 11 ani), este aceeaşi ca la adulţi. La copii cu vârsta cuprinsă între 2 – 11 ani, pot fi necesare viteze mai mari de perfuzare. Astfel, la copii (2 – 11 ani), sunt recomandate aceleaşi viteze de perfuzare iniţiale ca şi la adulţi, dar dozele trebuie ajustate în timpul procedurii, pentru menţinerea amplitudinii răspunsului muscular la stimularea unică la 10 % din cea a stimulării unice de control sau menţinerea a 1 - 2 răspunsuri la un grup de patru stimulări. 2 Experienţa cu bromură de rocuroniu în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei la copii şi adolescenţi este limitată. Ca urmare, bromura de rocuroniu nu este recomandată pentru facilitarea condiţiilor de intubare traheală în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei la copii și adolescenți. Vârstnici, pacienţi cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală Doza standard pentru intubaţie în cazul vârstnicilor (>65 years) şi pacienţilor cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală în timpul unei anestezii de rutină este de 0.6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală. În cadrul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, la pacienţii la care se aşteaptă o acţiune prelungită, trebuie avută în vedere o doză de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală. Independent de tehnica de anestezie utilizată, doza de întreţinere recomandată pentru aceşti pacienţi este de 0,075 - 0,1 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, iar viteza de perfuzare recomandată este de 0,3 - 0,4 mg/kg/h (vezi Perfuzia continuă) (Vezi, de asemenea, pct. 4.4). Pacienţii supraponderali şi obezi Atunci când se utilizează la pacienţii supraponderali sau obezi (pacienţi cu o greutate cu 30% sau mai mult peste greutatea ideală) dozele trebuie reduse, luând în considerare greutatea ideală. Proceduri de terapie intensivă Intubaţie traheală Pentru intubaţia traheală se vor administra aceleaşi doze descrise anterior pentru intervenţiile chirurgicale. Doza de întreţinere Este recomandată administrarea iniţială a unei doze de încărcare de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, urmată de administrarea în perfuzie continuă, atunci când amplitudinea răspunsului la stimulare unică atinge 10% din cea a stimulării unice de control sau sunt prezente 1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări. Întotdeauna, dozele trebuie ajustate în mod individual, pentru fiecare pacient în parte. La adulţi, viteza de perfuzare iniţială recomandată în vederea menţinerii unui bloc neuromuscular de 80 - 90% (1-2 răspunsuri la un grup de patru stimulări) este de 0,3 - 0,6 mg/kg/h, în timpul primei ore de administrare, scăzând apoi în următoarele 6-12 ore, în funcţie de răspunsul fiecărui pacient. Ca urmare, dozele individuale necesare rămân relativ constante. Studiile clinice controlate au evidenţiat o mare variabilitate a vitezelor de perfuzare orare, cu o medie a debitului orar al perfuziei cuprinsă între 0,2 - 0,5 mg/kg/h, aceasta depinzând de natura şi gradul insuficienţei de organ(e), de medicamentele administrate concomitent şi de caracteristicile individuale ale pacientului. Pentru asigurarea controlului individual optim al pacientului, este puternic recomandată monitorizarea transmisiei neuromusculare. A fost investigată administrarea pe o perioadă de până la 7 zile. Grupe speciale de pacienţi Rocuronium Rompharm 10 mg/ml nu este recomandat pentru facilitarea ventilaţiei mecanice în terapia intensivă la copii, adolescenţi și vârstnici, datorită lipsei de date cu privire la eficacitate şi siguranţă. Mod de administrare Rocuronium Rompharm se administrează intravenos (i.v.), in bolus sau în perfuzie continuă. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la rocuroniu, la ionul de brom sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 3 Rocuronium Rompharm 10 mg/ml trebuie administrată numai de către anesteziști familiarizați cu utilizarea agenților blocanți neuromusculari și atunci când sunt disponibile, pentru utilizare imediată, facilități pentru ventilație controlată, insuflare cu oxigen și intubație traheală. Administrarea și monitorizarea corespunzătoare Deoarece bromura de rocuroniu determină paralizia mușchilor respiratori, este obligatorie asistența ventilatorie la pacienții tratați cu această substanță activă până la restabilirea unei respirații spontane adecvate. Ca și în cazul tuturor medicamentelor blocante neuromusculare, este important să se anticipeze dificultățile de intubație, în special atunci când este utilizat ca parte a unei tehnici de inducție cu secvență rapidă. În cazul dificultăților de intubație care au ca rezultat necesitatea clinică de inversare imediată a blocului neuromuscular indus de bromura de rocuroniu, trebuie luată în considerare utilizarea unui agent de inversare. Este esențial să se asigure că pacientul respiră spontan, profund și regulat înainte de a părăsi sala de operație după anestezie. Bloc neuromuscular rezidual Similar celorlalte medicamente blocante neuromusculare, pentru bromura de rocuroniu a fost raportat bloc neuromuscular rezidual. Pentru a se preveni complicaţiile care rezultă din blocul neuromuscular rezidual, extubarea este recomandată numai atunci când pacientul s-a recuperat suficient din blocul neuromuscular. Pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) pot prezenta un risc crescut pentru bloc neuromuscular rezidual. De asemenea, trebuie luaţi în considerare alţi factori care pot favoriza blocul neuromuscular rezidual, după extubare, în faza post-operatorie (cum sunt interacţiuni medicamentoase sau starea clinică a pacientului). Dacă nu sunt administrate ca parte a procedurii standard, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament de reversie a blocului neuromuscular (cum ar fi, sugammadex sau inhibitori de acetilcolinesterază), în special, în acele cazuri unde este mai probabil să apară blocul neuromuscular rezidual. Anafilaxie După administrarea medicamentelor blocante neuromusculare pot să apară reacţii anafilactice. Trebuie luate întotdeauna măsuri de precauție pentru tratamentul unor astfel de reacţii. Trebuie luate precauţii speciale, mai ales în cazul existenţei unor antecedente de reacţii anafilactice la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, deoarece au fost raportate cazuri de alergie încrucişată. Utilizarea îndelungată în unitățile de terapie intensivă În general, ca urmare a utilizării de medicamente blocante neuromusculare pe o perioadă îndelungată, în unitaţile de terapie intensivă, s-a observat paralizie şi/sau slăbiciune musculară prelungită. Pentru a înlătura posibilitatea prelungirii blocului neuromuscular şi/sau supradozajul, este puternic recomandată monitorizarea transmisiei neuromusculare pe întreaga perioadă de utilizare a medicamentelor blocante neuromusculare. În plus, pacientului trebuie să i se administreze analgezice şi sedative adecvate. Mai mult decât atât, dozele medicamentelor blocante neuromusculare trebuie stabilite treptat, în funcţie de reactivitatea fiecărui pacient şi trebuie administrate de sau sub supravegherea medicului specialist, familiarizat cu efectele acestor medicamente şi cu tehnicile de monitorizare a funcţiei neuromusculare. De regulă, în unităţile de terapie intensivă, după utilizarea pe o perioadă îndelungată a altor medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante în asociere cu corticoterapie, a fost raportată miopatie. Astfel, la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente blocante neuromusculare şi corticosteroizi, perioada de utilizare a blocantelor neuromusculare trebuie limitată cât de mult este posibil. Utilizarea împreună cu suxametoniu Dacă pentru intubare este utilizat suxametoniu, administrarea de Rocuronium Rompharm 10 mg/ml trebuie amânată până când pacientul se recuperează clinic din blocul neuromuscular indus de suxametoniu. Hipertermia malignă Deoarece bromura de rocuroniu este întotdeauna utilizată împreună cu alte medicamente și din cauza riscului de hipertermie malignă în timpul anesteziei, chiar și în absența unor factori declanșatori cunoscuți, medicii trebuie să fie conștienți de simptomele precoce, de diagnosticul de confirmare și de 4 tratamentul hipertermiei maligne înainte de începerea anesteziei. Studiile pe animale au arătat că bromura de rocuroniu nu este un factor declanșator al hipertermiei maligne. Prin supravegherea ulterioară introducerii pe piață au fost observate cazuri rare de hipertermie malignă cu bromură de rocuroniu, însă nu a fost dovedită asocierea cauzală. Următoarele situaţii pot influenţa proprietăţile farmacocinetice şi/sau farmacodinamice ale Rocuronium Rompharm 10 mg/ml Boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi insuficienţă renală Deoarece rocuroniul este excretat în urină şi bilă, acesta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare semnificative clinic, precum şi la cei cu insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, s-a observat o prelungire a perioadei de acţiune la administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală. Prelungirea timpului de persistenţă în circulaţie Afecţiunile asociate cu prelungirea timpului de persistenţă în circulaţie, cum sunt bolile cardiovasculare, vârsta înaintată şi bolile însoţite de edeme, care determină creşterea volumului de distribuţie, pot contribui la întârzierea instalării acţiunii. De asemenea, durata de acţiune poate fi prelungită şi de un clearance plasmatic redus. Boli neuromusculare Ca şi în cazul altor medicamente blocante neuromusculare, bromura de rocuroniu trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu o boală neuromusculară sau cu antecedente de poliomielită, deoarece în aceste cazuri răspunsul la blocantele neuromusculare poate fi considerabil modificat. Importanţa şi tipul acestor modificări pot varia foarte mult. La pacienţii cu miastenia gravis sau cu sindrom miastenic (Eaton-Lambert), administrarea unor doze mici de bromură de rocuroniu poate avea efecte marcate, fiind necesară stabilirea treptată a dozei, în funcţie de răspuns. Hipotermie În cursul intervenţiilor chirurgicale efectuate în condiţii de hipotermie, efectul de bloc neuromuscular indus de rocuroniu este mai intens şi prelungit. Obezitate Ca şi în cazul altor medicamente blocante neuromusculare, utilizarea bromurii de rocuroniu la pacienţii obezi poate avea ca efect prelungirea duratei de acţiune şi o recuperare întârziată a funcţiilor, în cazul în care dozele administrate sunt calculate în funcţie de greutatea reală. Arsuri Este cunoscut faptul că pacienţii cu arsuri pot prezenta rezistenţă la acţiunea medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante. Se recomandă stabilirea treptată a dozei, în funcţie de răspuns. Situaţii care pot potenţa efectul bromurii de rocuroniu Hipokaliemia (de exemplu, după vărsături severe, diaree sau tratament cu diuretice), hipermagneziemia, hipocalcemia (după transfuzii masive), hipoproteinemia, deshidratarea, acidoza, hipercapnia, caşexia. Ca urmare, dezechilibrele electrolitice severe, modificările pH-ului sanguin sau deshidratarea trebuie corectate, atunci când este posibil. Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții care urmează o dietă cu conţinut controlat de sodiu. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune S-a demostrat că următoarele medicamente influenţează intensitatea şi/sau perioada de acţiune a medicamentelor blocante neuromusculare non-depolarizante. 5 Efectele altor medicamente asupra Rocuronium Rompharm: Potenţarea efectului: • Anestezicele halogenate volatile potenţează blocul neuromuscular determinat de bromura de rocuroniu. Efectul devine vizibil doar în cazul administrării dozelor de menţinere (vezi pct. 4.2). Antagonizarea blocului cu inhibitori de acetilcolinesterază poate fi, de asemenea, inhibată. • După intubare cu suxametoniu (vezi pct. 4.4). • Utilizare concomitentă în terapia intensivă, pe o perioadă lungă, de corticosteroizi şi bromură de rocuroniu poate determina prelungirea duratei blocului neuromuscular sau miopatie (vezi pct. 4.4 şi 4.8). antibiotice: aminoglicozide, lincosamide și antibiotice polipeptidice, acilaminopeniciline. Alte medicamente: • • diuretice, chinidină şi izomerul său chinină, săruri de magneziu, blocante ale canalelor de calciu, săruri de litiu, anestezice locale (lidocaină administrată i.v., bupivacaină administrată epidural) şi administrare acută de fenitoină sau betablocante. Recurarizarea a fost raportată după administrarea postoperatorie de: aminoglicozide, lincosamide, antibiotice polipeptidice și acilaminopeniciline, chinidină, chinină și săruri de magneziu (vezi pct. 4.4). Diminuarea efectului: • Administrare cronică anterioară de fenitoină sau carbamazepină; • Inhibitori de protează (gabexat, ulinastatină). Efect variabil: • Administrarea de alte medicamente blocante neuromusculare non-depolarizante în asociere cu bromura de rocuroniu poate produce o atenuare sau potenţare a blocului neuromuscular, în funcţie de ordinea de administrare şi de agentul blocant neuromuscular utilizat. • Suxametoniu administrat după utilizarea bromurii de rocuroniu poate produce o atenuare sau potenţare a efectului de bloc neuromuscular indus de bromura de rocuroniu. Efectul Rocuronium Rompharm asupra altor medicamente Asocierea bromurii de rocuroniu cu lidocaină poate determina o instalare mai rapidă a acţiunii lidocainei. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune. La copii şi adolescenţi, de asemenea, trebuie luate în considerare interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările speciale şi precauţiile privind utilizarea (vezi pct. 4.4 ). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea la bromură de rocuroniu în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Sunt necesare măsuri de precauţie atunci când se recomandă utilizarea de Rocuronium Rompharm 10 mg/ml la femeile gravide. Operaţia cezariană În cazul operaţiilor cezariene, bromura de rocuroniu poate fi utilizată în cadrul secvenţei rapide de inducere a anesteziei, cu condiţia să nu fie anticipate dificultăţi de intubare şi să fie administrată o doză suficientă de anestezic sau după ce a fost facilitată intubaţia, prin administrarea de suxametoniu. Utilizarea unei doze de 0,6 mg de bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală s-a dovedit a fi sigură la gravidele cărora li se efectuează o intervenţie cezariană. Bromura de rocuroniu nu modifică scorul Apgar, tonusul muscular fetal şi nici adaptarea cardiorespiratorie. Prin recoltarea de sânge din 6 cordonul ombilical s-a demonstrat că traversarea barierei placentare de către bromura de rocuroniu este limitată, iar aceasta nu duce la apariţia de reacţii adverse evidente clinic la nou-născut. Nota 1: dozele de 1,0 mg per kg de greutate corporală au fost investigate în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, dar nu şi în cazul operaţiilor cezariene. Astfel, la această grupă specială de pacienţi este recomandată numai doza de 0,6 mg per kg de greutate corporală. Nota 2: la gravidele cărora li s-au administrat săruri de magneziu pentru toxemia gravidică, revenirea din blocul neuromuscular indus de medicamentele blocante neuromusculare poate fi încetinită sau necorespunzătoare, deoarece sărurile de magneziu potenţează blocul neuromuscular. Ca urmare, la aceste paciente doza de bromură de rocuroniu trebuie redusă şi stabilită treptat, în funcţie de evoluţia răspunsului la stimulare. Alăptarea Nu se ştie dacă bromura de rocuroniu este excretată în laptele matern uman. Studiile pe animale au evidenţiat cantităţi neglijabile de bromură de rocuroniu în laptele matern. Bromura de rocuroniu va fi administrată femeilor care alăptează doar atunci când medicul specialist apreciază că beneficiul terapeutic depăşeste riscul pentru sugar. După administrarea unei singure doze, se recomandă ca mama să nu alăpteze pentru o perioada de 5 ori mai mare decat timpul de înjumătățire a rocuroniului, respectiv, timp de aproximativ 6 ore. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Deoarece Rocuronium Rompharm este utilizat ca adjuvant pentru anestezie generală, trebuie luate precauţiile uzuale după o anestezie generală, pentru pacienţii din ambulator. 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse care apar cel mai frecvent includ durere/reacţie la locul administrării, modificări ale funcţiilor vitale şi bloc neuromuscular prelungit. Reacţiile adverse grave cel mai frecvent raportate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă sunt reacţii anafilactice şi anafilactoide şi simptomele asociate. Vezi, de asemenea, explicaţiile din tabelul următor. Frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Midriazăd Pupile fixed Sindromul Kounis Mai puţin frecvente/ rareb (<1/100 și ≥1/10000) MedDRA Aparate, sisteme şi organe* Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tahicardie Hipotensiune Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Termen preferata Foarte rare (<1/10000) Hipersensibilitate Reacţie anafilactică Reacţie anafilactoidă Şoc anafilactic Şoc anafilactoid Paralizie flască Colaps circulator şi şoc Înroșire facială tranzitorie Bronhospasm 7 MedDRA Aparate, sisteme şi organe* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puţin frecvente/ rareb (<1/100 și ≥1/10000) Ineficacitate a medicamentului Efectul medicamentului/răspuns terapeutic scăzut Efectul medicamentului/răspuns terapeutic crescut Durere la locul de administrare Reacţie la locul de administrare Bloc neuromuscular prelungit Recuperare întârziată după anestezie Frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Termen preferata Foarte rare (<1/10000) Edem angioneurotic Urticarie Erupţii cutanate Erupţii eritematoase Slăbiciune muscularăc Miopatie cortizonicăc Edem facial Complicaţii ale anesteziei la nivelul căilor respiratorii *MedDRA versiunea 8.1 a Frecvenţele sunt estimări derivate din raportările din supravegherea după punerea pe piaţă şi din date din literatura generală. b Datele din raportările din supravegherea după punerea pe piaţă nu pot da o incidenţă exactă. Ca urmare, frecvenţa raportărilor a fost împărţită în trei categorii şi nu în cinci. c În contextul unei potențiale creșteri a permeabilității sau al compromiterii integrității barierei hematoencefalice (BHE). d După utilizare pe termen lung, în unitățile de terapie intensivă (UTI). Reacţii anafilactice Deşi foarte rare, au fost raportate reacţii anafilactice severe la administrarea de medicamente blocante neuromusculare, incluzând bromura de rocuroniu. Reacţiile anafilactice/anafilactoide sunt: bronhospasm, tulburări cardiovasculare (de exemplu, hipotensiune arterială, tahicardie, colaps circulator - şoc) şi tulburări cutanate (de exemplu, angioedem, urticarie). Aceste reacţii au dus, în unele cazuri, la deces. Din cauza posibilei severităţi a acestor reacţii adverse, trebuie avut întotdeauna în vedere faptul că ele pot să apară şi să se ia toate măsurile de precauţie necesare. Eliberarea de histamină și reacții histaminoide Deoarece se cunoaşte faptul că blocantele neuromusculare pot induce eliberarea de histamină atât la nivelul locului de administrare cât şi sistemic, atunci când se administrează aceste medicamente, întotdeauna trebuie avută în vedere posibila apariţie a pruritului şi a reacţiilor eritematoase la locul administrării şi/sau a reacţiilor histaminergice (anafilactoide) sistemice (vezi şi paragraful reacţii anafilactice de mai sus). În studiile clinice, după administrarea rapidă a unei doze de 0,3 - 0,9 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală in bolus, s-a observat o creştere uşoară a concentraţiei plasmatice a histaminei. Bloc neuromuscular prelungit 8 Cea mai frecventă reacţie adversă a clasei blocantelor neuromusculare non-depolarizante constă în prelungirea acţiunii farmacologice peste perioada de timp necesară. Aceasta poate să varieze de la o slăbiciune a musculaturii scheletice până la o paralizie profundă şi prelungită a acesteia, care poate avea ca rezultat insuficienţă respiratorie sau apnee. Miopatie Miopatia a fost raportată după utilizarea diferitelor medicamente blocante neuromusculare în asociere cu corticosteroizi, în terapia intensivă (vezi pct. 4.4). Reacţii la nivelul locului de administrare În timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei, au fost raportate dureri la nivelul locului de administrare, mai ales în cazul în care pacientul nu şi-a pierdut complet conştienţa şi mai ales atunci când s-a utilizat propofol pentru inducerea anesteziei. În studiile clinice, durerea la nivelul locului de administrare a fost observată la 16% dintre pacienţi în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol şi la mai puţin de 0,5% dintre pacienţi în timpul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu fentanil şi tiopental. Copii şi adolescenţi O meta-analiză a 11 studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi (n=704) cu bromură de rocuroniu (doze de până la 1 mg/kg de greutate corporală) a arătat că tahicardia a fost identificată ca reacţie adversă cu o frecvenţă de 1,4%. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În eventualitatea unui supradozaj şi a blocului neuromuscular prelungit, pacientul trebuie să fie în continuare ventilat mecanic şi sedat. În această situaţie, există două opţiuni pentru reversia blocajului neuromuscular: (1) Se poate utiliza sugammadex pentru reversia blocului neuromuscular intens (profund) şi a celui de profunzime. Doza de sugammadex administrată va depinde de nivelul blocului neuromuscular. (2) După începerea recuperării spontane, se poate administra, în doze adecvate, un inhibitor de acetilcolinesterază (de exemplu, neostigmină, edrofoniu, piridostigmină). Atunci când prin administrarea inhibitorului de acetilcolinesterază nu se reușeşte îndepărtarea efectelor blocante neuromusculare ale bromurii de rocuroniu, trebuie menţinută ventilaţia asistată până la restabilirea respiraţiei spontane eficiente. Administrarea de doze repetate de inhibitori de acetilcolinesterază poate fi periculoasă. În studiile la animale, în cadrul cărora s-au administrat doze cumulate de până la 750 × DE90 (135 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală), nu s-a observat deprimare severă a funcţiei cardiovasculare, care poate evolua până la stop cardiac. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare, miorelaxante periferice. Codul ATC: M03AC09 Mecanism de acţiune 9 Bromura de rocuroniu este un blocant neuromuscular non-depolarizant cu debut precoce de instalare a acţiunii şi durată de acţiune intermediară, care posedă toate caracteristicile farmacologice specifice ale clasei terapeutice din care face parte (curarizante). Acţionează prin competiţie, la nivelul receptorilor colinergici nicotinici de la nivelul plăcii motorii. Această acţiune este antagonizată de inhibitori acetilcolinesterazici cum sunt: neostigmina, edrofoniul şi piridostigmina. Efecte farmacodinamice În cursul unei anestezii intravenoase DE90 (doza necesară pentru a produce deprimarea cu 90% a răspunsului la stimulare, măsurat prin contracţia policelui ca urmare a stimulării nervului ulnar) este de aproximativ 0,3 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală. DE95 la sugari este mai mică decât la adulţi şi copii (0,25; 0,35 și, respectiv, 0,40 mg/kg). Durata acţiunii clinice (timpul necesar pentru a obţine o revenire la 25% din mărimea secusei iniţiale) după administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală este de 30 – 40 de minute. Durata totală de acţiune (timpul necesar pentru a obţine o recuperare spontană de 90% din înălţimea secusei iniţiale) este de 50 minute. Timpul mediu pentru ca recuperarea spontană să ajungă de la 25 la 75% din înălţimea secusei iniţiale (indice de revenire), după administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală în bolus, este de 14 minute. La doze mai mici, de 0,3 - 0,45 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală (1 – 1,5 × DE90), instalarea acţiunii este mai lentă şi durata acţiunii este mai scurtă. La doze mari de 2 mg per kg de greutate corporală, durata acţiunii este de 110 minute. Intubaţia din timpul anesteziei de rutină La aproape toți pacienţii, administrarea intravenoasă a unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală (2 × DE90 sub anestezie balansata) permite obţinerea condiţiilor pentru o intubare traheală corectă în 60 de secunde, la 80% dintre aceştia condiţiile de intubare fiind considerate excelente. La această doză, se obţine în 2 minute o paralizie musculară generalizată, care permite orice tip de intervenţie chirurgicală. După administarea unei doze de 0,45 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, condiţiile acceptabile de intubare sunt îndeplinite în 90 de secunde. Faza de inducţie rapidă În cursul fazei de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol sau cu fentanil/tiopental se realizează condiţii satisfăcătoare de intubaţie în 60 de secunde la 93 %, respectiv 96 % dintre pacienţi, după administrarea unei doze de 1,0 mg bromură de rocuroniu/kg. Dintre aceştia, la 70% condiţiile de intubare sunt apreciate ca excelente. Durata de acţiune clinică pentru această doză este de aproximativ 1 oră, moment în care se poate efectua revenirea din blocul neuromuscular în condiţii de siguranţă. După administrarea dozei de 0,6 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, se vor asigura condiţii satisfăcătoare de intubare după 60 de secunde la 81%, respectiv 75 % dintre pacienţii cărora li se aplică o fază de inducţie rapidă a anesteziei cu propofol, respectiv cu fentanil/tiopental. Copii şi adolescenţi În medie, timpul de instalare al efectului la sugari, copii mici şi copii la o doză de intubare de 0,6 mg per kg de greutate corporală este uşor mai redus decât la adulţi. Comparaţiile în cadrul grupelor de vârstă pediatrice au arătat că timpul mediu de debut al acţiunii la nou-născuţi şi la adolescenţi (1,0 minute) este ceva mai lung decât cel înregistrat la sugari, copii mici şi copii mai mari (0,4 minute, respectiv 0,6 şi 0,8 minute). Durata relaxării şi timpul de recuperare tind să fie mai mici la copii, comparativ cu sugarii şi adulţii. Comparaţiile efectuate în cadrul grupelor de vârste pediatrice au demonstrat că timpul mediu scurs până la apariţia T3 a fost prelungit la nou-născuţii la termen şi copiii mici (56,7, respectiv 60,7 minute), comparativ cu sugarii, copiii mari şi adolescenţii (45,4, respectiv 37,6 şi 42,9 minute). Timpul mediu de instalare şi durata clinică după doza iniţială de intubare cu rocuroniu 0,6 mg/kg* în timpul anesteziei cu sevofluran/oxid de azot şi izofluran/oxid de azot (de întreţinere) a grupelor de vârstă pediatrice (copii şi adolescenţi). 10 Nou-născuţi (0-27 zile) n=10 Sugari (28 zile-2 luni) n=11 Copii mici (3 luni-23 luni) n=28 Copii (2-11 ani) n=34 Adolescenţi (12-17 ani) n=31 Timpul până la blocul maxim** (minute) 0,98 (0,62) Timpul până la reapariţia T3** (minute) 56,69 (37,04) n=9 0,44 (0,19) n=10 60,71 (16,52) 0,59 (0,27) 0,84 (0,29) 0,98 (0,38) 45,46 (12,94) n=27 37,58 (11,82) 42,90 (15,83) n=30 * Doza de bromură de rocuroniu administrată în 5 secunde. **Calculată de la sfârşitul administrării dozei de intubare cu rocuroniu. Pacienţi vârstnici şi pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală, durata de acţiune a dozei de întreţinere a anesteziei intravenoase de 0,15 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală, poate fi puţin crescută atunci când este asociată cu enfluran sau isofluran (cu aproximativ 20 minute), comparativ cu ceilalţi pacienţi fără probleme funcţionale ale organelor de excreție (aproximativ 13 minute) (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Nu au fost evidenţiate efecte cumulative (creşterea progresivă a duratei de acţiune) la administrarea repetată a dozelor de întreţinere recomandate. Terapie intensivă În cazul perfuziei continue, la pacienţi aflaţi în terapie intensivă, timpul de revenire a raportului grupului de 4 stimulări la 0,7 depinde de nivelul blocului de la sfârşitul administrării. După o perfuzie continuă cu durata ≥20 de ore, timpul mediu (interval) dintre T2 de revenire al unui grup de patru stimulări și cel de recuperare al unui grup de patru stimulări la valoarea de 0,7 este de aproximativ 1,5 ore (1-5 ore) la pacienţii fără insuficienţă multiplă de organ şi de 4 ore (1-25 ore) la pacienţii cu insuficienţă multiorganică. Chirurgie cardiovasculară La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală la nivelul aparatului cardiovascular, modificările cardiovasculare cele mai frecvent observate în timpul instalării blocului maximal, după administrarea a 0,6-0,9 mg bromură de rocuroniu per kg de greutate corporală sunt reprezentate de o creştere uşoară a frecvenţei cardiace, clinic nesemnificativă, de până la 9% şi o creştere a tensiunii arteriale medii cu maxim 16% față de valorile de referință. Antagonizarea relaxării musculare Acţiunea rocuroniului poate fi antagonizată de sugammadex sau de inhibitorii de acetilcolinesterază (neostigmină, piridostigmină sau edrofoniu). Sugammadex poate fi administrat pentru reversia de rutină (la 1-2 numărători post-tetanice până la reapariţia T2) sau pentru reversia imediată (la 3 minute după administrarea bromurii de rocuroniu). Inhibitorii de acetilcolinesterază pot fi administraţi la reapariţia T2 sau la primele semne clinice de recuperare. 5.2 Proprietăți farmacocinetice După administrarea intravenoasă a unei doze unice de bromură de rocuroniu în bolus, concentraţia plasmatică parcurge trei faze exponenţiale. La adulţi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 73 minute (66-80 minute) (IÎ 95%), volumul (aparent) de distribuţie la starea de echilibru este de 203 ml per kg de greutate corporală (193-214 ml per kg de greutate corporală), iar clearance-ul plasmatic este de 3,7 ml/kg/min (3,5-3,9 ml/kg/min). Rocuroniul este excretat în urină şi bilă. Excreţia în urină este de aproximativ 40% în 12-24 de ore. După administrarea unei doze de bromură de rocuroniu marcate radioactiv, excreţia izotopului radioactiv este în medie de 47% prin urină şi de 43% prin materiile fecale, după 9 zile. Aproximativ 50% este recuperat sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt detectați metaboliți în plasmă. 11 Copii şi adolescenţi Farmacocinetica bromurii de rocuroniu la copii şi adolescenţi (n=146) cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani, a fost evaluată folosind o analiză populaţională a seturilor de date farmacocinetice comasate din două studii clinice în cadrul cărora anestezia a fost efectuată cu sevofluran (inducţie) şi izofluran/protoxid de azot (întreţinere). Toţi parametrii farmacocinetici au fost descoperiţi a fi liniar proporţionali cu greutatea corporală, fapt demonstrat printr-un clearance similar (1 ora/kg). Volumul de distribuţie (l/kg) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (ore) scad cu vârsta (ani). Parametrii farmacocinetici la grupele pediatrice tipice, în cadrul fiecărei grupe de vârstă, sunt prezentaţi mai jos: Parametrii farmacocinetici estimaţi (Medii[SD]) ai bromurii de rocuroniu la copii şi adolescenţi tipici în timpul inducției cu sevofluran şi protoxid de azot şi în timpul anesteziei de întreținere cu izofluran/protoxid de azot Parametrii farmacocinetici Clearance-ul (l/kg/oră) Volumul de distribuţie (l/kg) t½ β (ore) Nou-născuţi la termen (0-27 zile) 0,31 (0,07) Intervalul de vârstă al pacienților Sugari (28 zile-2 luni) Copii mici (3-23 luni) Copii (2-11 ani) Adolescenţi (12-17 ani) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) Vârstnici şi pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau insuficienţă renală În studiile controlate, clearance-ul plasmatic la vârstnici şi la pacienţii cu disfuncţie renală a fost redus. Cu toate acestea, în majoritatea studiilor, nu a fost atins un nivel de semnificaţie statistică. La pacienţii cu boală hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este prelungit cu 30 minute iar clearance-ul plasmatic mediu este redus cu 1 ml/kg/min (vezi pct.4.2). Unitatea de Terapie Intensivă Când se administrează în perfuzie continuă, pentru a facilita ventilaţia mecanică, timp de 20 de ore sau mai mult, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru sunt crescute. În studiile clinice controlate s-a evidenţiat o variabilitate mare, relaţionată cu natura şi severitatea insuficienţei de organ existente (uneori insuficienţă multiorganică) şi de caracteristicile individuale ale pacientului. La pacienţii cu insuficienţă multiorganică, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 21,5 (±3,3) ore, volumul (aparent) de distribuţie la echilibru este de 1,5 (± 0,8) l/kg şi clearance-ul plasmatic de 2,1 (± 0,8) ml/min/kg. Vezi, de asemenea, pct.4.2. 5.3 Date preclinice de siguranță În studii non-clinice au fost observate efecte clinic nesemnificative doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de maximul expunerii umane. Nu există practic niciun model la animale de laborator care să reproducă situaţiile clinice deosebit de complexe din secţia de terapie intensivă. Ca urmare, datele de siguranţă pentru rocuronium bromide utilizat pentru a facilita ventilaţia mecanică în terapia intensivă se bazează, în principal, pe rezultatele studiilor clinice. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Acetat de sodiu trihidrat 12 Clorură de sodiu Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Au fost evidenţiate incompatibilităţi fizice la adăugarea bromurii de rocuroniu în soluţii conţinând următoarele medicamente: amfotericină B, amoxicilină, azatioprină, cefazolină, cloxacilină, dexametazonă, diazepam, enoximonă, eritromicină, famotidină, furosemid, succinat sodic de hidrocortizon, insulină, intralipid, metohexital, metilprednisolon, succinat sodic de prednisolon, tiopental, trimetoprim şi vancomicină. Bromura de rocuroniu nu trebuie amestecată cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Dacă bromura de rocuroniu este administrată prin intermediul aceleaşi linii de perfuzie utilizate şi pentru alte medicamente, este important ca această linie de perfuzie să fie spălată adecvat (de exemplu, cu soluţie de NaCl 0,9%) între administrarea bromurii de rocuroniu şi cea a altor medicamente, pentru care incompatibilitatea cu bromură de rocuroniu a fost demonstrată sau pentru care compatibilitatea cu bromură de rocuroniu nu a fost stabilită. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschiderea flaconului: 2 ani. După deschiderea flaconului: Utilizați imediat și aruncați orice conținut neutilizat. După diluție: produsul diluat (vezi pct. 6.6 pentru posibile lichide de perfuzie) trebuie utilizat imediat și orice conținut neutilizat trebuie aruncat. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). Flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de 12 săptămâni la temperaturi de până la 30°C. Odată scos din frigider, termenul de valabilitate este de 12 săptămâni. Nu se recomandă reintroducerea în frigider. Perioada de depozitare nu trebuie să depășească perioada de valabilitate. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon cu 5 ml de soluție, din sticlă incoloră tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de culoare gri și capsă din aluminiu cu disc de plastic de culoare albastră. Cutie de carton cu 2 suporturi de protecție din folie PVC acoperite cu folie PET/PE fiecare cu câte 5 flacoane din sticlă fiecare și un prospect. Flacon cu 10 ml de soluție, din sticlă incoloră tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de culoare gri şi capsă din aluminiu cu disc de plastic de culoare roșie. Cutie de carton cu 2 suporturi de protecție din folie PVC acoperite cu folie PET/PE fiecare cu câte 5 flacoane din sticlă fiecare și un prospect. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Bromura de rocuroniu s-a dovedit a fi compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile: Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% Soluție perfuzabilă de glucoză 5 % 13 Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi soluție perfuzabilă de glucoză 5 % Apă pentru preparate injectabile Soluţie Ringer lactat. Doar pentru o singură utilizare. Soluţiile neutilizate trebuie aruncate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15438/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Aprilie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 14