AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15420/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Beclometazonă/Formoterol Cipla 200/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare doză măsurată (eliberată din inhalator) conţine: dipropionat de beclometazonă 200 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) conţinând dipropionat de beclometazonă 169,2 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Excipient cu efect cunoscut Acest medicament conţine alcool (etanol) 9 mg per doză (eliberată din inhalator). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat presurizată. Soluţie incoloră până la uşor gălbuie 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Beclometazonă/Formoterol Cipla este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când utilizarea unei combinaţii (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: - - pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta2-adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat “la nevoie” sau pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cu administrare inhalatorie, cât şi a agoniştilor beta2-adrenergici cu administrare inhalatorie cu durată lungă de acţiune. Beclometazonă/Formoterol Cipla este indicat la adulți. 1 4.2 Doze și mod de administrare Doze Beclometazonă/Formoterol Cipla nu este indicat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Beclometazonă/Formoterol Cipla este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Beclometazonă/Formoterol Cipla este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţie unor particule non-extrafine (100 micrograme dipropionat de beclometazonă extrafină din Beclometazonă/Formoterol Cipla echivalează cu 250 micrograme dipropionat de beclometazonă dintr-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Beclometazonă/Formoterol Cipla trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare non- extrafină. Aceasta trebuie luată în considerare atunci când un pacient este transferat de la o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Beclometazonă/Formoterol Cipla; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Recomandări de dozare pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Unul sau două pufuri, de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. Beclometazonă/Formoterol Cipla 200/6 micrograme trebuie utilizat numai ca tratament de întreținere. Pentru tratamentul de întreținere și de ameliorare este disponibilă o doză mai mică (dipropionat de beclometazonă/formoterol 100/6 micrograme). Pacienții trebuie sfătuiți să aibă permanent la dispoziție inhalatorul cu bronhodilatator cu durată scurtă de acțiune pentru utilizare la nevoie. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de către medic, astfel încât doza de Beclometazonă/Formoterol Cipla să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid inhalator. Beclometazonă/Formoterol Cipla nu trebuie utilizat în cazul reducerii treptei terapeutice, dar este disponibilă o concentraţie mai mică a componentei dipropionat de beclometazonă din acelaşi inhalator, pentru reducerea treptei terapeutice (dipropionat de beclometazonă/formoterol 100/6 micrograme). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Beclometazonă/Formoterol Cipla zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Recomandări de dozare pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Beclometazonă/Formoterol Cipla 200/6 micrograme nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. 2 Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Beclometazonă/Formoterol Cipla este pentru utilizare inhalatorie. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cum să folosească corect inhalatorul. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile de utilizare prezentate în prospect. Dispozitivul inhalator Beclometazonă/Formoterol Cipla este prevăzut cu un indicator de doze pe partea din spate, care arată câte doze au mai rămas. De fiecare dată când pacientul apasă pe flacon, un puf de medicament este eliberat și indicatorul de doze numără descrescător cu 1 unitate. Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de indicatorul de doze. Testarea inhalatorului Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată sau dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, indicatorul de doze trebuie să indice 120. Utilizarea inhalatorului Dacă inhalatorul a fost expus la frig sever, pacienții trebuie să-l încălzească cu mâinile timp de câteva minute înainte de a-l utiliza. Nu trebuie să-l încălzească niciodată prin mijloace artificiale. Ori de câte ori este posibil, pacienții trebuie să stea în picioare sau așezaţi într-o poziție verticală atunci când inhalează din inhalatorul lor. 1. Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă piesa bucală este curată, fără praf şi murdărie sau orice alte obiecte străine. 2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă. 3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală. 4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf. 5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator. Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5. IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii 2 – 5 foarte repede. După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice indicatorul 3 de doze. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia un inhalator nou atunci când indicatorul de doze indică numărul 20. Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când indicatorul de doze indică 0, deoarece numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă. Dacă după inhalare apare ceață, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie repetată de la pasul 2. În cazul pacienţilor cu slăbiciune la nivelul mâinilor, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele mâini. Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate în partea de sus a flaconului inhalatorului și ambele degete mari la baza inhalatorului. Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct. 4.4). Curăţarea Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o bucată de pânză uscată. Aceştia nu trebuie să scoată flaconul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru curăţarea piesei bucale. Pacienţii care au dificultăţi în a sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus. Aceştia trebuie sfătuiți de medicul lor, de farmacist sau de asistenta medicală cu privire la utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și a dispozitivului de tip spacer, iar tehnica acestora trebuie verificată pentru a se asigura eliberarea optimă a substanței active inhalate în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus, aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Dipropionat de beclometazonă/formoterol trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmii (bătăi cardiace accelerate şi/sau neregulate), stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă severă, în special infarct miocardic acut, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, boală vasculară ocluzivă, arterioscleroză, hipertensiune arterială şi anevrism. De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă prelungire a intervalului QTc sau la care se suspicionează prelungire a intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QTc. De asemenea, este necesară precauţie atunci când Beclometazonă/Formoterol Cipla se administrează la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată. Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a tratamentului cu beta2-agonişti. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot 4 induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate “la nevoie” mai multe bronhodilatatoare. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului. Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, trebuie să se asigure faptul că nu se administrează Beclometazonă/Formoterol Cipla cu cel puțin 12 ore înainte de începerea anesteziei, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace. Ca și în cazul tuturor medicamentelor care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie, Beclometazonă/Formoterol Cipla trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Se recomandă ca tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Cipla să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală. Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor la nevoie indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronșic poate pune viaţa pacientului în pericol, iar pacientul trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, fie pe cale inhalatorie sau orală, sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspectează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu dipropionat de beclometazonă/formoterol în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută. În timpul tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol pot să apară reacţii adverse grave asociate astmului bronşic şi exacerbări. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Beclometazonă/Formoterol Cipla. Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi dificultăți la respirație. Acestea trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Beclometazonă/Formoterol Cipla trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat şi, dacă este necesar, se instituie un tratament alternativ. Beclometazonă/Formoterol Cipla nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune. Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze dipropionat de beclometazonă/formoterol zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de dipropionat de beclometazonă/formoterol. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace de dipropionat de beclometazonă/formoterol (este disponibilă o concentrație mai mică de dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme, vezi pct. 4.2). Efecte sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară la administrarea 5 inhalatorie, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al astmului bronșic. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2) au demonstrat că utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol prin intermediul dispozitivului tip spacer AeroChamber Plus, comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce cantitatea de dipropionat de beclometazonă sub formă nemodificată care ajunge de la nivel pulmonar în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării dipropionat de beclometazonă/formoterol cu ajutorul dispozitivului tip spacer amintit. Tratamentul prelungit al pacienților cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresia glandelor suprarenale şi insuficienţă suprarenaliană acută. Copiii cu vârsta sub 16 ani, care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa o criză suprarenală acută includ traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate. Trebuie avută grijă atunci când pacienții sunt transferați la tratamentul cu dipropionat de beclometazonă/formoterol, în special dacă există orice motiv de a presupune că funcția suprarenală este afectată în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei suprarenale. Pacienții care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă sau care au primit tratament îndelungat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate, pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine o cantitate mică de alcool etilic (aproximativ 9 mg per pulverizare); cu toate acestea, la dozele recomandate cantitatea de alcool etilic este neglijabilă şi nu presupune risc pentru pacienţi. Acest medicament conţine alcool etilic (etanol) 9 mg per pulverizare. Cantitatea de alcool din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 1 ml de bere sau 1 ml de vin. Cantitatea mică de alcool etilic din acest medicament nu va avea efecte notabile. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei prescrise, pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană. Tulburări de vedere 6 Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, pacientul trebuie să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după utilizarea corticosteroizilor sistemici și topici. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacţiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor. Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A decât alți corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; totuși, nu poate fi exclusă posibilitatea unor efecte sistemice atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) și, prin urmare, se recomandă precauție și o monitorizare adecvată atunci cand se utilizează astfel de agenți. Interacţiuni farmacodinamice Blocanţii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, Beclometazonă/Formoterol Cipla nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante (inclusiv picături oftalmice) dacă nu există motive care impun acest lucru. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adregenice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilină sau alte medicamente beta- adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice, inhibitori ai mono-aminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxină, oxitocină şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2- simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare, cum sunt furazolidonă şi procarbazină, poate precipita reacţiile hipertensive. Pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip hidrocarburi halogenate prezintă un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa efectul hipopotasemic posibil al beta2-agoniştilor (vezi pct. 4.4). Hipopotasemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace în cazul pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine o cantitate redusă de etanol. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Fertilitatea Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct. 7 5.3). Sarcina Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFA-134a în timpul sarcinii sau alăptării la om. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFA-134a asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic. Nu există date clinice relevante privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la gravide. Studiile la animale, cu dipropionat de beclometazonă în combinaţie cu formoterol, au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct. 5.3). Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomimetice, trebuie acordată o atenție deosebită până la naștere. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul travaliului, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură) stabilită. Dipropionat de beclometazonă/formoterol trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. Alăptarea Nu există date clinice relevante privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol în timpul alăptării la om. Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, este rezonabil să presupunem că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele matern uman, a fost detectat în laptele animalelor care alăptează. Administrarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale. Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii/opririi terapiei cu dipropionat de beclometazonă/formoterol, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Beclometazonă/Formoterol Cipla nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Deoarece Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu există nicio incidență a reacțiilor adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor doi compuși. Următoarele reacții adverse au fost asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie fixă (dipropionatul de beclometazonă/formoterolul) şi ca medicamente administrate individual, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (≤1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). 8 Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și cu BPCO. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Reacţia adversă Frecvenţa Faringită, candidoză orală Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii bucale, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie* Granulocitopenie Trombocitopenie Dermatită alergică Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi edem faringian Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Hipokaliemie, hiperglicemie Nelinişte Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Cefalee Tremor, ameţeli Glaucom, cataractă Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Otosalpingită Palpitaţii, prelungire a intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială* Extrasistole ventriculare, angină pectorală Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Disfonie Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, crize de astm bronşic, eritem al faringelui Bronhospasm paradoxal Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie Angioedem Spasme musculare, mialgie Încetinire a procesului de creştere la copii şi adolescenţi Nefrită Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte rare Rare 9 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Edem periferic Foarte rare Creştere a valorii proteinei C reactive, creştere a numărului de trombocite, creştere a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă, creştere a insulinemiei, creştere a concentraţiei corpilor cetonici în sânge, scădere a valorii cortizolului în sânge* Creştere a tensiunii arteriale Scădere a tensiunii arteriale Scădere a densităţii osoase Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare * Un caz de pneumonie non - grav a fost raportat la un pacient tratat cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC. Alte reacții adverse observate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme în studiile clinice efectuate la pacienți cu BPOC au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Similar altor terapii administrate inhalator, este posibil să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4). Dintre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: infecţii fungice la nivelul cavității bucale, candidoză orală, disfonie, iritaţie faringiană. Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin periajul dentar după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice, continuându-se tratamentul cu dipropionat de beclometazonă/formoterol. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu, dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi pct. 4.4). Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 10 Doze cumulate de dipropionat de beclometazonă/formoterol administrate inhalator de până la douăsprezece pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulate nu au provocat efecte anormale asupra semnelor vitale și nu au fost observate evenimente adverse grave sau severe. Doze excesive de formoterol pot conduce la efecte caracteristice agoniştilor beta2-adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie. În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Trebuie monitorizat nivelul potasiului seric. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia temporară a funcţiei glandelor suprarenale. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice, inhalatorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente cu excepţia anticolinergicelor, codul ATC: R03AK08 Mecanism de acțiune şi efecte farmacodinamice Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar altor combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi beta2-agonişti, se pot observa efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune antiinflamatorie de tip glucocorticoid la nivel pulmonar, determinând ameliorarea simptomelor şi reducerea exacerbărilor astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. Formoterol Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică. Eficacitate și siguranță clinică pentru dipropionat de beclometazonă/formoterol 11 În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia pulmonară şi a redus numărul exacerbărilor. Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, efectul dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme HFA asupra funcţiei pulmonare a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie. Eficacitatea tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFA, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost evaluată într-un studiu clinic de înregistrare cu durata de 12 săptămâni, care a comparat efectul asupra funcției pulmonare comparativ cu monoterapia cu dipropionat de beclometazonă la pacienții cu astm bronșic și control inadecvat cu tratamentul anterior (doză crescută de CSI sau doză medie din tratamentul combinat CSI + BADLA). Studiul a demonstrat superioritatea tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFA comparativ cu BDP HFA în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial a valorilor medii ale PEF matinal pre-doză (diferență medie ajustată 18,53 l). Într-un studiu clinic de înregistrare cu durata de 24 săptămâni, profilul de siguranță a dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFA, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost comparabil cu cel al combinației în doză fixă aprobate (fluticazonă/salmeterol 500/50, 1 puf de două ori pe zi). Nu a fost observat niciun efect clinic relevant cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFA asupra axei HPA după 6 luni de tratament. Studiul a arătat nici dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFA, nici combinația în doză fixă aprobată nu sunt superioare față de monoterapia cu dipropionat de beclometazonă extrafină (2000 micrograme/zi) asupra modificării VEMS1 matinal pre-doză și a procentului de zile fără simptome de astm. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă dipropionat de beclometazonă/formoterol a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de dipropionat de beclometazonă/formoterol combinaţie fixă (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFA (4 pufuri a 6 micrograme), aria de sub curbă (ASC) a principalului metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17-monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi, respectiv 19%, mai mici în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC de dipropionat beclometazonă non-extrafină; spre deosebire de aceasta, rata absorbției a fost mai rapidă (0,5 ore faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe faţă de monoterapia cu formularea CFC de dipropionat beclometazonă non-extrafină. În cazul formoterolului, concentrația plasmatică maximă a fost similară după administrarea combinaţiei fixe sau a combinației extemporanee, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu combinația extemporanee. Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol. Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoși, cu blocaj prin cărbune activat, a demonstrat că biodisponibilitatea pulmonară a beclometazonei-17-monopropionat din formularea cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme este direct proporțională cu doza, față de cea a concentrației de 100 micrograme/6 micrograme, numai pentru ASC {raportul 12 mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formula cu 200 micrograme/6 micrograme și 100 micrograme/6 micrograme egal cu 91,63 (interval de încredere 90%: 83,79; 100,20)]}. Pentru formoterol fumarat, raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și în concentrația de 100 micrograme/6 micrograme a fost egal cu 86,15 (interval de încredere 90%: 75,94; 97,74). Într-un alt studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoși, fără blocaj cu cărbune activat, expunerea sistemică la beclometazonă-17-monopropionat din formularea cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme s-a dovedit a fi direct proporțională cu doza față de concentrația 100 micrograme/6 micrograme {raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și concentrația 100 micrograme/6 micrograme egal cu 89,2 (interval de încredere 90%: 79,8; 99,7)}. Expunerea sistemică totală la formoterol fumarat a rămas nemodificată; {raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și concentrația 100 micrograme/6 micrograme egal cu 102,2 (interval de încredere 90%: 90,4; 115,5)}. Utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme cu dispozitivul de tip spacer Aerochamber Plus a determinat creșterea transportului la nivel pulmonar a metabolitului activ al dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă-17-monopropionat și formoterol la voluntari sănătoși cu 25% și, respectiv, 32%, în timp ce expunerea sistemică totală a fost ușor redusă pentru beclometazonă-17-monopropionat (cu 17%) și formoterol (cu 17%) și a crescut pentru dipropionatul de beclometazonă în formă nemodificată (cu 54%). Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un pro-medicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică, comparativ cu pro-medicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbţie, distribuţie şi metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; înainte de absorbţie, are loc metabolizarea extensivă cu formarea metabolitului său activ beclometazonă-17-monopropionat, prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din absorbţia pulmonară (36%) şi gastro-intestinală a dozei înghiţite. Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă înghițit este, totuși, neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală pentru dipropionatul de beclometazonă sub formă nemodificată şi, respectiv, beclometazonă-17- monopropionat. După administrare intravenoasă, biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic ridicat (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie tisulară mai mare pentru metabolitul său activ (424 l). Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută. Eliminare 13 Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. Grupe speciale de pacienţi Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, pulmonar și hepatic, pentru a genera compuşii mai polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17-monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Formoterol Absorbţie şi distribuţie După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată (DMI) poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament în forma nemodificată se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea formoterolului de proteinele plasmatice este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii plasmatice obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 micrograme fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat extensiv, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere uscată a crescut liniar în intervalul de doze cuprins între 12 şi 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv, total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină. Procentul relativ al celor doi enantiomeri a rămas constant în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrarea orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost recuperată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost 14 recuperată sub formă de glucuronoconjugat. Un total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/minut. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/renală Parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu toate acestea, deoarece formoterolul este eliminat în principal pe cale hepatică, este aşteptată o expunere sistemică crescută la pacienţii cu ciroză hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau separat, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câine. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei. Studiile privind efectele asupra funcției de reproducere la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu scăderea fertilităţii la femele, şi toxicitate embriofetală. Este cunoscut că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi întârzierea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să se datoreze dipropionatului de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat creşterea duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2-simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate atunci când concentraţiile plasmatice de formoterol au fost mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu dipropionat de beclometazonă/formoterol. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu combinația dipropionat de beclometazonă/formoterol nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale, raportate pentru componentele individuale, nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. Datele preclinice referitoare la propulsorul HFA-134a, fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Norfluran (HFA-134a) Etanol anhidru Acid clorhidric 15 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 21 luni 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Înainte de eliberarea către pacient: A se păstra la frigider la 2°C - 8°C timp de maxim 18 luni. După eliberarea din farmacie: A se păstra la temperaturi sub 25°C timp de maxim 3 luni. Flaconul conţine un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi peste 50°C. A nu se perfora flaconul. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu de 19 ml, închis cu o valvă dozatoare şi introdus într-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, cu indicator de doze prevăzut cu o piesă bucală și cu un capac de protecție din plastic. Mărimi de ambalaj: 1 flacon presurizat care asigură 120 doze sau 2 flacoane presurizate care asigură câte 120 doze fiecare Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Pentru farmacişti Notați pe ambalaj data la care ați distribuit inhalatorul pacientului. Asigurați-vă că între data distribuirii şi data expirării tipărită pe ambalaj este o perioadă de minim 3 luni. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Cipla Europe NV De Keyserlei 58-60 box 19 Antwerp, 2018 Belgia 16 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15420/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Aprilie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 17