AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15459/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2 15460/2024/01-02-03-04-05 15461/2024/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine 5 mg perindopril arginină (echivalent cu perindopril 3,395 mg), 1,25 mg indapamidă și besilat de amlodipină echivalent cu 5 mg amlodipină. Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg), indapamidă 2,5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg. Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg), indapamidă 2,5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K1 pe una dintre fețe. Dimensiunile comprimatului: diametru aproximativ 7 mm. Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K3 pe una dintre fețe. Dimensiunile comprimatului: aproximativ 13 mm x 6 mm. Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K2 pe una dintre fețe. Dimensiunile comprimatului: aproximativ 14 mm x 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice 1 Co-Amlessaneo este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulți a căror afecţiune este deja controlată cu combinația în doză fixă perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate separat, în doze similare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Un comprimat filmat de Co-Amlessaneo pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineața, înainte de masă. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere. Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. Grupe speciale de pacienți Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4.) Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Co-Amlessaneo în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate ale combinației libere. Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei și potasiului. Asocierea perindoprilului cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2) Co-Amlessaneo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă . Co-Amlessaneo trebuie administrat cu precauţie la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite. Vârstnici (vezi pct. 4.4) Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici (vezi pct. 5.2). Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Co-Amlessaneo corespunzător funcției renale (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessaneo nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există date clinice disponibile. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - Pacienți care efectuează ședințe de dializă Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată în absența tratamentului Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) pentru dozele de Co- Amlessaneo care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Co- Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg și Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg) Hipersensibilitate la substanțele active, la alte sulfonamide, la derivați dihidropiridinici, la orice alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4) 2 - - - - - - - - - - - - - Angioedem ereditar/idiopatic (vezi pct. 4.4) Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) Encefalopatie hepatică Insuficiență hepatică severă Hipokaliemie Hipotensiune arterială severă Șoc, inclusiv șoc cardiogen Obstrucţie a tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare) Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut Administrarea concomitentă a Co-Amlessaneo cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1). Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Co- Amlessaneo nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5). Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Co-Amlessaneo. Litiu Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu Asocierea de perindopril şi medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea 3 periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, durere în gât, febră) (vezi pct. 4.8). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența renală poate apărea la cele mai mici modificări ale creatininei serice, în special la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Hipersensibilitate/angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor înainte de a externa pacientul . În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată, în general, fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia adecvată ce poate include administrarea subcutanată a unei soluții de adrenalină 1:1 000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure menţinerea liberă a căilor aeriene. Pacienţii de rasă neagră care primesc tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu durere abdominală. Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au primit tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii 4 alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienții la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au prezentat reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu flux înalt cu membrane înalt permeabile (de ex. AN 69®) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte tipuri de membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică. Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Encefalopatie hepatică Atunci când funcția hepatică este afectată, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici poate determina apariţia encefalopatiei hepatice, ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiilor UVA artificiale. Precauții pentru utilizare Insuficienţă renală - - - În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este contraindicat la dozele de Co-Amlessaneo care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg și Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg). La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele funcției renale în sânge arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie. 5 La aceşti pacienţi evaluarea medicală obișnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi, apoi, la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere. Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoză a arterei renale. Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul rinichiului unic funcţional. - Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (de exemplu, în cazuri de insuficiență cardiacă și depleție hidroelectrolitică): la pacienții a căror tensiune arterială a fost scăzută inițial scăzută, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină- angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu perindopril, în special în timpul depleției hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau tratament diuretic prelungit). Blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate, astfel, determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a nivelului creatininei plasmatice, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta poate avea un debut acut, deși în cazuri rare şi o perioadă variabilă până la debut. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Diureticelor tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatinină serică sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininei serice trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului. Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului determină o scădere a filtrării glomerulare. Aceasta poate determina o creştere a concentrațiilor ureei în sânge și creatininei plasmatice. Această insuficienţă renală funcțională tranzitorie nu are efecte adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, dar totuși poate agrava insuficienţa renală preexistentă. - - Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Efectul combinaţiei în doză fixă Co-Amlessaneo nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Co-Amlessaneo trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat. Hipotensiune arterială şi depleţie de apă și sodiu În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular, la persoane cu stenoze ale arterei renale) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea semnelor clinice ale depleţiei hidro-electrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electroliților plasmatici. Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie izotonică salină. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea adecvată a volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau în monoterapie. - Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică și, prin urmare, este esențială testarea regulată. Testele trebuie efectuate mai frecvent la vârstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, care poate 6 avea, uneori, consecinţe foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Kaliemie - - - Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril şi amlodipină nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a potasiului seric. La unii pacienţi, cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea potasiului seric; inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ: insuficienţa renală, degradarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), pacienți care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, co- trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5). Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm cardiac. Pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi fatală. În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului. Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora prin instituirea terapiei adecvate. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Magneziul seric S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Calcemie Diureticele tiazidice și cele înrudite cu tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apariţia unei creşteri marcate 7 a calcemiei poate fi determinată de hiperparatiroidismul nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene (vezi pct.4.8). Hipertensiune renovasculară Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. Dacă Co-Amlessaneo este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate, deoarece unii pacienţi au dezvoltat insuficienţă renală funcțională, reversibilă la întreruperea tratamentului. Tuse Tusea seacă a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă, cu toate acestea, este preferată administrarea de inhibitori ECA, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului. Ateroscleroză Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici. Criza hipertensivă Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Insuficienţă cardiacă/insuficiență cardiacă severă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III și IV clasificarea NYHA), amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat cu placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii cardiovasculare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: la beta-blocant trebuie asociat un ihibitor ECA. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie a ventriculului stâng. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină. Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când potasemia este mică. Diferențe etnice 8 Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre. Intervenție chirurgicală/Anestezie În timpul anesteziei, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament care poate produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor ECA poate determina apariţia hipotensiunii arteriale. Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere a acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8). Timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze, iar tratamentul de inițiere şi creşterea dozelor trebuie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă. Efectul combinaţiei în doză fixă Co-Amlessaneo nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în considerare efectele fiecărei componente individuale ale acestei combinaţii, Co-Amlessaneo este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Uricemie La pacienţii cu uricemie crescută poate creşte tendinţa de apariție a episoadelor de gută. Vârstnici Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţia renală şi nivelele potasemiei. Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale. La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 și 5.2). Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică care duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele, care includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară, pot apărea de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis în absența tratamentului poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă tensiunea intraoculară rămâne necontrolată terapeutic, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamide sau penicilină. Sportivi Sportivii trebuie atenționați că acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina rezultate fals pozitive la testele antidoping. Sodiu 9 Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic "nu conține sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie: Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Co-Amlessaneo poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Co-Amlessaneo cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice de potasiu. Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril), precum și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Administrări concomitente nerecomandate: Componentă perindopril/indapamidă Interacţiuni cunoscute cu următoarele medicamente Litiu 10 Interacţiuni cu alte medicamente În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu dar, dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4). În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină- angiotensină- aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul) Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi perindopril Aliskiren Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină Estramustină Diuretice care econonomisesc potasiul (de exemplu,triamteren, amilorid), potasiu (săruri) 11 amlodipină Dantrolen (perfuzie) Grepfrut sau suc de grepfrut Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: Componentă perindopril/indapamidă Interacţiuni cunoscute cu următoarele medicamente Baclofen Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare) 12 „Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”. La animale s-au observat fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă Biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Interacţiuni cu alte medicamente Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. Când inhibitorii ECA sunt administrați concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după perindopril Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) Diuretice care nu economisesc potasiul Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă) 13 iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV (NYHA) cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar. Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care determină torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); - medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol); - unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă); - alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT. Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu indapamidă Medicamente care determină torsada vârfurilor Amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante 14 Glicozide cardiace Alopurinol amlodipină Inductori ai CYP3A4 Inhibitori ai CYP3A4 Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: Componentă perindopril / indapamidă / amlodipină Interacţiuni cunoscute cu următoarele medicamente Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice 15 glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante. Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Admimistrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creștere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variații farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică și ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă antenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Interacţiuni cu alte medicamente Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). perindopril indapamidă Corticosteroizi, tetracosactidă Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă) Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă Medicamente anestezice Alte medicamente antihipertensive Utilizarea altor medicamente antihipertensive poate creşte suplimentar efectul de scădere a tensiunii arteriale. Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor). Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alți nitrați sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie. Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor medicamente anestezice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat tratamentul cu perindopril. Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l Simpatomimetice Metformin Aur 16 Substanţe de contrast iodate Calciu (săruri) Ciclosporină amlodipină Atorvastatină, digoxin sau warfarină Tacrolimus Mecanismul de acțiune al inhibitorilor rapamicinei (mTOR) Ciclosporină 17 (110 micromol/l) (135 micromol/l) la bărbaţi şi la 12 mg/l femei. În caz de deshidratare determinată de diuretice există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate. Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului. Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinului sau warfarinei. Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimusului atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi. Simvastatină 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Co- Amlessaneo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Amlessaneo este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină. Co-Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Co-Amlessaneo trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă. Sarcina Perindopril: Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, 18 întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Indapamidă: Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie fetoplacentară şi retard al creșterii. Mai mult decât atât, la nou-născuți au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie ca urmare a expunerii în apropierea termenului nașterii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra reproducere (vezi pct. 5.3). Amlodipină: Siguranţa administrării amlodipinei la femeie în timpul sarcinii nu a fost determinată. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost observată la doze crescute (vezi pct. 5.3). Alăptarea Co-Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. Perindopril: Deoarece nu sunt disponibile informații privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur. Indapamidă: Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Amlodipină: Amlodipina se excretă în laptele uman. Cantitatea de medicament din doza maternă care ajunge la sugar a fost estimată la un interval limită de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Fertilitatea Comune perindoprilului și indapamidei: Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității la om. Amlodipină: La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite efecte adverse asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). 19 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Co-Amlessaneo asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Perindoprilul şi indapamida nu au nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje dar la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale. Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeală, cefalee, fatigabilitate sau stare de epuizare, sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei şi amlodipinei sunt: ameţeală, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte datorate hipotensiunii arteriale), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (durere abdominală, constipaţie, diaree, dispepsie, greață, vărsături, modificări ale tranzitului intestinal), hipokaliemie, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie maculopapulară, crampe musculare, umflare a gleznelor, astenie, edem, fatigabilitate. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, indapamidă sau amlodipină și clasificate utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Reacţii adverse Rinită Eozinofilie Tulburări hematologice şi limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Anemie aplastică Pancitopenie Leucopenie (vezi pct. 4.4) Neutropenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi Hipersensibilitate Sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Frecvență Perindopril Indapamide Amlodipină Foarte rare Mai puțin frecvente* Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente - - - - Foarte rare - - Foarte rare - Frecvente Foarte rare Rare Mai puțin frecvente* - - 20 de nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Hiperglicemie Hipercalcemie Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) Hipocloremie Hipomagnezemie Insomnie Tulburări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Depresie Tulburări ale somnului Stare confuzională Amețeală Cefalee Parestezii Somnolență Hipoestezie Disgeuzie Tulburări ale sistemului nervos Tremor Sincopă Hipertonie Neuropatie periferică Tulburări extrapiramidale (sindrom extrapiramidal) Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Posibil debut al encefalopatiei hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4) Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* - Frecvente - Mai puțin frecvente* - - - Foarte rare - Afectare a vederii Frecvente Tulburări oculare Glaucom acut cu unghi închis Efuziune coroidiană - - 21 - Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Rare Rare - - - - - - Rare Rare - - - - Cu frecvență necunoscută - - - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - - Foarte rare - - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută - - Frecvente - - Dipoplie Miopie (vezi pct. 4.4) Vedere încețoșată Frecvente - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută - - Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Vertij Palpitații Tahicardie Tulburări cardiace Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Eritem facial tranzitoriu Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare - Rare - - - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Rare Cu frecvență necunoscută - Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Frecvente Foarte rare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Vasculită Sindrom Raynaud Tuse (vezi pct. 4.4) Dispnee Bronhospasm Pneumonie cu eozinofile Durere abdominală Constipație Diaree Dispepsie Greață Tulburări gastro- intestinale Vărsături Xerostomie Tulburări de tranzit intestinal Hiperplazie gingivală Pancreatită Gastrită Tulburări hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) 22 Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - - Foarte rare - Foarte rare - - - - - - - Rare - - Rare Mai puțin frecvente Rare - - Foarte rare - Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente - Frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Foarte rare - Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - Mai puțin frecvente Frecvente - - Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Disfuncție hepatică Icter Prurit Erupție cutanată tranzitorie Erupție cutanată tranzitorie maculo- papulară Urticarie (vezi pct. 4.4) Angioedem (vezi pct. 4.4) Alopecie Purpură Modificări de culoare ale pielii Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Exantem Reacție de fotosensibilitate Agravarea psoriazisului Pemfigoid Eritem polimorf Sindrom Stevens Johnson Dermatită exfoliativă Necroliză epidermică toxică Edem Quincke Spasme musculare Edem al gleznei Artralgie Slăbiciune musculară Mialgie Rabdomioliză Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 23 - - Foarte rare - Frecvente Frecvente - - - Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare - - - Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente* Rare Mai puțin frecvente* Foarte rare - - - - Frecvente - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - - - Cu frecvență necunoscută (vezi pct. 4.4) - - - Foarte rare - Foarte rare - Cu frecvență necunoscută - - Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Durere lombară Posibilă agravare a lupusului eritematos sistemic pre-existent Tulburări de micțiune Nicturie Polakiurie - - - - - - Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută - - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Insuficiență renală acută Rare Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Insuficiență renală Anurie/Oligurie Disfuncție erectilă Ginecomastie Astenie Fatigabilitate Edeme Durere toracică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere Indispoziție Edem periferic Hipertermie Creștere a greutății corporale Scădere a greutății corporale Creșterea uremiei Investigaţii diagnostice Creșterea creatininemiei Creșterea bilirubinemiei Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului (vezi pct. 4.4) 24 Mai puțin frecvente Rare Foarte rare - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente - - Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare - - Rare - - - - - - - - - - - Cu frecvență necunoscută - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - Foarte rare Foarte rare - - Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) Creșterea glicemiei Creșterea uricemiei - - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate în urma raportărilor spontane Mai puțin frecvente* Cădere - - Foarte rare - - Descrierea reacțiilor adverse selectate: În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. - Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice posibilă reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Co-Amlessaneo la om. Asocierea perindopril/indapamidă Simptome Cea mai frecventă reacție adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeală, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolitice (hiponatremie, hipokaliemie). Tratament Măsurile iniţiale includ eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmată de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal, cu capul plasat mai jos decât nivelul corpului. La nevoie se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau poate fi utilizată oricare altă metodă pentru creşterea volumului circulant. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil (vezi pct. 25 5.2). Pentru amlodipină Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea sistemică marcată și probabil prelungită, până la și inclusiv cu şoc cu final letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) de menținere a perfuziei și debitului cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită suport cardiovascular activ, care include monitorizarea frecventă a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea atentă a volumului circulant şi a debitului urinar. Dacă nu există contraindicaţii, un medicament vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, administrarea cărbunelui activat într-un interval de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei în doză de 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01 Co-Amlessaneo este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un diuretic clorosulfamidic, iar amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor. Proprietăţile farmacologice ale Co-Amlessaneo derivă din cele ale fiecărei componente luată separate. În plus, combinaţia perindopril/indapamidă produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv al celor două substanţe active. Mecanism de acţiune Perindopril: Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive. Aceste efecte determină: - scăderea secreţiei de aldosteron, 26 - - creşterea activităţii reninei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului, reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale, fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamentului prelungit. Efectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală. Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac: - prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor: reducerea presarcinii, prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii. - Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat: - - - - Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare. reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng, reducerea rezistenţei periferice totale, creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac, creşterea regională a debitului sanguin muscular. Indapamidă: Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice. Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într-o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă. Amlodipină: Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. Efecte farmacodinamice Perindopril/indapamidă: La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat. Perindopril: Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă. Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism. Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de aproximativ 80%. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii. La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound. Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari, corectează modificările histologice din arteriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice. 27 Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat monoterapiei cu diuretic. Indapamidă: Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele. Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung: - - nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială. Amlodipină: Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni: Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică). La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Eficacitate şi siguranţă clinică Co-Amlessaneo nu a fost studiată din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii. Perindopril/indapamidă: PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie. În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ- butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terț- butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu 28 perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (- 11,5; -5,0), p < 0,0001). Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg. În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respectiv de - 2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă. Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus față de terapia standard curentă (evaluare dublu- orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea ţintă a HbA1c de 6,5% sau mai mică) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Criteriul principal de evaluare finală a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare (nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare). În total, 11 140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m2, durata diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia, 83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi, respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%), aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%). După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo (n=5 571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5 569). După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal (95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95% IÎ [0,74;0,86], p<0,001), în grupul care a primit perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. În subgrupul de interes al pacienţilor cu hipertensiune arterială s-a înregistrat o reducere a riscului relativ cu 9% în privinţa rezultatului primar compus din evenimente majore macrovasculare şi microvasculare, pentru grupul tratat cu perindopril /indapamidă comparativ cu grupul placebo (95% IÎ [0,82;1,00], p=0,052). S-a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului relativ cu 16% în ceea ce priveşte mortalitatea totală (95% IÎ [0,73;0,97], p=0,019), cu 20% în privinţa decesului cardiovascular (95% IÎ [0,66;0,97], p=0,023) şi cu 20% în ceea ce priveşte evenimentele renale totale (95% IÎ [0,73;0,87], p<0,001), în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. Beneficiile tratamentului pentru reducerea TA au fost independente de cele observate cu strategia de control intensiv al glicemiei. Amlodipină: Un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca 29 tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. A fost randomizat un număr total de 33 357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%). Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20. Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date privind utilizarea Co-Amlessaneo la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Triplixam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială 30 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Co-Amlessaneo: Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată. Perindopril: Absorbţie și biodisponibilitate După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Metabolizare Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Liniaritate/non-liniaritate S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Grupe speciale de pacienți - - - - Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Insuficiență renală: Ajustarea dozelor în insuficienţă renală se va face, de preferat, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance al creatininei). În caz de dializă: Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Pacienți cu ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al medicamentului netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Indapamidă: Absorbţie Indapamida este complet și rapid absorbită din tractul gastro-intestinal. La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ o oră după administrarea medicamentului. Distribuţie 31 Legarea de proteinele plasmatice este de 79%. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face, mai ales, prin urină (70% din doză) şi materii fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi. Grupe speciale de populație Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală. Amlodipină: Absorbţie și biodisponibilitate După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Metabolizare Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Grupe speciale de pacienți Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată. Utilizarea la pacienți cu insuficienţă hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC. 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril: În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. 32 Indapamidă: Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la 8 000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au arătat creşterea proprietăţilor farmacologice ale indapamidei. Principalele simptomele ale intoxicaței în timpul studiilor de toxicitate acută la indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi vasodilaţie periferică. Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece și iepure. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Perindopril/indapamidă: Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut (comparativ cu perindoprilul). Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice. Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen. Amlodipină: Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg/kg greutate corporală. Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg/kg greutate corporală/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli. La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg/kg greutate corporală/zi, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial. *Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de calciu hexahidrat Celuloză microcristalină Amidon de porumb pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu (tip A) Bicarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal hidratat 33 Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC/Al ambalate în cutie cu 10, 30, 60, 90 şi 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15459/2024/01 – ambalaj cu 10 comprimate 15459/2024/02 – ambalaj cu 30 comprimate 15459/2024/03 – ambalaj cu 60 comprimate 15459/2024/04 – ambalaj cu 90 comprimate 15459/2024/05 – ambalaj cu 100 comprimate 15460/2024/01 – ambalaj cu 10 comprimate 15460/2024/02 – ambalaj cu 30 comprimate 15460/2024/03 – ambalaj cu 60 comprimate 15460/2024/04 – ambalaj cu 90 comprimate 15460/2024/05 – ambalaj cu 100 comprimate 15461/2024/01 – ambalaj cu 10 comprimate 15461/2024/02 – ambalaj cu 30 comprimate 15461/2024/03 – ambalaj cu 60 comprimate 15461/2024/04 – ambalaj cu 90 comprimate 15461/2024/05 – ambalaj cu 100 comprimate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 34 Data primei autorizări - Mai 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2024 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro. 35