AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR 15484/2024/01-02 15485/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă: Fiecare flacon conține daptomicină 350 mg. Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 7 ml soluție perfuzabilă de clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml (0,9%). Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă: Fiecare flacon conține daptomicină 500 mg. Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 10 ml soluție perfuzabilă de clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml (0,9%). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere sau masă aglomerată de culoare galben pal până la brun deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Daptomicină Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). - Pacienți adulți, copii și adolescenți (1 până la 17 ani) cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi (cSSTI). Pacienți adulți cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus. Se recomandă ca decizia de a utiliza daptomicina să aibă în vedere sensibilitatea antibacteriană a organismului şi trebuie să aibă la bază sfatul unui expert. Vezi pct. 4.4 şi 5.1. Pacienți adulți și copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB). La adulți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu RIE sau cu cSSTI, în timp ce la pacienții copii și adolescenți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu cSSTI. - Daptomicina este activă exclusiv împotriva bacteriilor Gram pozitiv (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilor mixte, în care sunt suspectate bacterii Gram negativ şi/sau anumite tipuri de bacterii anaerobe, Daptomicină Dr. Reddy’s trebuie administrat concomitent cu un medicament (medicamente) antibacterian (antibacteriene) adecvat (adecvate). 1 Trebuie acordată atenţie deosebită recomandărilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute. Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existat diferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi, de asemenea, pct. 4.8 şi 5.2). Doze Adulți - - - cSSTI fără SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 4 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore timp de 7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1). cSSTI cu SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie ca durata tratamentului să fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de apariţie a complicaţiilor la pacient. RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Daptomicină Dr. Reddy’s 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu recomandările oficiale disponibile. Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie administrat mai des de o dată pe zi. Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală. Din cauza experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), daptomicina trebuie utilizată la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/minut) numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şi concentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Schema terapeutică de administrare a dozelor pentru daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită. Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ul creatininei Indicaţia de utilizare Clearance-ul creatininei cSSTI fără SAB 30 ml/minut Doza recomandată Comentarii 4 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/minut 4 mg/kg la fiecare 48 ore (1, 2) 2 RIE sau cSSTI asociată cu SAB ≥ 30 ml/minut 6 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/minut 6 mg/kg la fiecare 48 ore (1, 2) cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = bacteriemie cu S. aureus (1) Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate şi recomandarea are la bază studii şi rezultatele modelelor farmacocinetice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). (2) Aceleaşi modificări ale dozei, care sunt bazate pe date farmacocinetice la voluntari, inclusiv rezultatele modelelor FC sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează hemodializă (HD) sau dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC). De câte ori este posibil, daptomicina trebuie administrată, în zilele cu dializă, după efectuarea dializei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă se administrează Daptomicină Dr. Reddy’s la aceşti pacienţi. Vârstnici Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi mai sus şi pct. 4.4). Pacienți copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți în funcție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos. Categoria de vârstă cSSTI fără SAB Schema terapeutică de administrare a dozelor 5 mg/kg o dată la 12 la 17 ani fiecare 24 ore, 7 la 11 ani 2 la 6 ani 1 la < 2 ani perfuzate pe durata a 30 minute 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 10 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute Indicație cSSTI asociată cu SAB Durata tratamentului Schema terapeutică de administrare a dozelor Durata tratamentului 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute (1) Până la 14 zile 3 cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = S. aureus bacteriemie; (1) Durata minimă a tratamentului cu daptomicină pentru SAB la copii și adolescenți trebuie să fie în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. Este posibil ca durata tratamentului cu daptomicină să fie mai mare de 14 zile în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. În studiul de evaluare a SAB la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului cu daptomicină i.v. a fost de 12 zile, cu un intervalul cuprins între 1 până la 44 zile. Durata tratamentului trebuie să fie în concordanță cu recomandările oficiale disponibile. Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6). Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat mai frecvent decât o dată pe zi. Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3). Mod de administrare La adulți, Daptomicină Dr. Reddy’s se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 2 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 60 minute (vezi pct. 6.6). Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede și poate avea câteva bule mici sau spumă în jurul marginii flaconului. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Dacă, după începerea tratamentului cu Daptomicină Dr. Reddy’s, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTI sau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian alternativ, care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul tipului (tipurilor) specific(e) de infecţie (infecţii) prezent(e). Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de daptomicină. Dacă apare o reacţie alergică la administrarea de daptomicină, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat. Pneumonie S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că daptomicina nu este eficace în tratarea pneumoniei. Ca urmare, daptomicin nu este indicată pentru tratamentul pneumoniei. RIE cauzată de Staphylococcus aureus 4 Datele clinice privind utilizarea daptomicinei pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Informaţii din studiile clinice” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus nu au fost stabilite. Nu a fost demonstrată eficacitatea daptomicinei la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cu endocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus. Infecţii cu localizare profundă Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de exemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară) fără întârziere. Infecţii datorate enterococilor Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a daptomicinei împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau cu rezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1). Microorganisme nesusceptibile Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelor nesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate. Diaree asociată cu Clostridium difficile Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) la administrarea de daptomicină (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de daptomicină şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat. Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină pentru studiu (vezi şi pct. 4.5). Creatin fosfokinază şi miopatie În timpul tratamentului cu daptomicină s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi şi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc mai frecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a Valorilor Normale (LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu daptomicină (1,9%) decât la cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5%). Astfel, se recomandă: • Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pe săptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor. Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut; vezi şi pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG- CoA, fibraţi şi ciclosporină). Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent de o dată pe săptămână. Daptomicina nu trebuie administrată pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu • • • 5 miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile. Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sau • simptome care pot reprezenta miopatia. • Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe inexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de daptomicină trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în care valorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Neuropatie periferică Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpul tratamentului cu daptomicină trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3). Copii și adolescenți Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3). Pneumonie eozinofilică Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează daptomicină (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu daptomicină, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au avut loc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu daptomicină, iar starea lor s-a ameliorat când tratamentul cu daptomicină a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost raportată recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu daptomicină trebuie să se supună unei evaluări medicale prompte, inclusiv, dacă este cazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este cazul. Reacţii adverse cutanate severe Reacţii adverse cutanate severe (RACS) inclusiv reacţii adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) și erupție cutanată tranzitorie vesiculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adverse cutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu daptomicină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient. Nefrită tubulointerstițială Nefrita tubulointerstițială (NTI) a fost raportată pentru daptomicină din experiența după punerea pe piață. Pacienții care prezintă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilie periferică și/sau apariția sau agravarea insuficienței renale în timp ce li se administrează daptomicină trebuie să fie supuși unei evaluări medicale. Dacă se suspectează NTI, tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat și/sau instituit un tratament adecvat. Insuficienţă renală S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu daptomicină. Insuficienţa renală severă poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină care pot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus). O ajustare a intervalului de dozare a daptomicinei este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al creatininei este < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pe 6 datele modelelor farmacocinetice. Daptomicina trebuie utilizată la aceşti pacienţi numai dacă se consideră că beneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial. Se recomandă prudenţă la administrarea daptomicinei pacienţilor care au deja un anumit grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut) înaintea începerii tratamentului cu daptomicină. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi şi pct. 5.2). De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei renale a pacientului (vezi şi pct. 4.5). Schema terapeutică de administrare a dozelor de daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită. Obezitate La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei > 70 ml/minut, ASC0-∞ a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în comparaţie cu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privind siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2). Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Daptomicina este puţin sau chiar deloc metabolizată pe calea Citocromului P450 (CYP450). Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450. Au fost efectuate studii privind interacţiunile daptomicinei cu aztreonam, tobramicină, warfarină şi probenecid. Daptomicina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului, şi nici aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica daptomicinei. Farmacocinetica daptomicinei nu a fost modificată semnificativ de aztreonam. Deşi au fost observate modificări mici ale farmacocineticii daptomicinei şi tobramicinei în timpul administrării concomitente prin perfuzie intravenoasă într-o perioadă de 30 de minute, utilizând o doză de daptomicină de 2 mg/kg, modificările nu au fost statistic semnificative. Nu se cunoaşte interacţiunea dintre daptomicină şi tobramicină administrate cu o doză aprobată de daptomicină. Administrarea concomitentă de daptomicină cu tobramicină necesită precauţie. Experienţa privind administrarea concomitentă de daptomicină şi warfarină este limitată. Nu au fost efectuate studii privind administrarea daptomicină cu anticoagulante, altele decât warfarina. Activitatea anticoagulantelor la pacienţi cărora li se administrează dptomicină şi warfarină trebuie monitorizată în primele câteva zile după începerea tratamentului cu daptomicină. Există experienţă limitată privind administrarea concomitentă a daptomicinei cu alte medicamente care pot declanşa miopatia (de exemplu inhibitori ai HMG-CoA reductazei). Cu toate acestea, s-au produs unele cazuri de creşteri pronunţate ale valorilor CPK şi cazuri de rabdomioliză la pacienţii adulți care au utilizat unul din aceste medicamente în acelaşi timp cu daptomicină. Se recomandă ca alte medicamente asociate cu miopatia să fie, dacă este posibil, întrerupte temporar în timpul tratamentului cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, valorile CPK trebuie determinate mai des de o dată pe săptămână, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3. 7 Daptomicina se elimină, în principal, prin filtrare renală şi astfel concentraţiile plasmatice pot fi crescute în timpul administrării concomitente a altor medicamente care scad filtrarea renală (de exemplu AINS şi inhibitorii de COX-2). De asemenea, există un potenţial de apariţie a unei interacţiuni farmacodinamice în timpul administrării concomitente datorită efectelor renale aditive. Ca urmare, se recomandă prudenţă atunci când daptomicina este administrată concomitent cu orice alt medicament despre care se ştie că reduce filtrarea renală. În timpul supravegherii post-autorizare, s-au semnalat cazuri de interferenţă între daptomicină şi anumiţi reactivi utilizaţi în anumite teste ale timpului de protrombină/raportului normalizat internaţional (TP/INR). Această interferenţă a condus la o falsă prelungire a TP şi o aparentă creştere a INR. În cazul în care se observă anomalii inexplicabile ale TP/INR la pacienţii care utilizează daptomicină, trebuie avută în vedere o eventuală interacţiune in vitro cu analiza de laborator. Posibilitatea unor rezultate greşite poate fi minimizată prin prelevarea de probe pentru analize pentru TP sau INR în apropierea momentului în care concentraţiile plasmatice ale daptomicinei sunt minime (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru daptomicină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Daptomicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate sunt mai mari decât eventualele riscuri. Alăptarea Într-un singur studiu de caz la om, daptomicina a fost administrată zilnic, intravenos, timp de 28 de zile, unei mame care alăpta, la o doză de 500 mg/zi, fiind prelevate mostre din laptele pacientei într-un interval de timp de 24 de ore în ziua 27. Concentraţia cea mai mare măsurată de daptomicină din laptele matern a fost de 0,045 mcg/ml, fiind un nivel scăzut al concentraţiei. Ca urmare, până la dobândirea unei experienţe mai vaste, alăptarea trebuie întreruptă când se administrează daptomicină femeilor care alăptează. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca administrarea de daptomicină să producă efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit daptomicină. În cadrul acestor studii 1221 subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi; 460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit daptomicină, dintre care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze zilnice cuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fi posibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţe similare pentru daptomicină şi schemele de tratament comparatoare. 8 Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt: Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), ale aspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit, durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de perfuzare, pirexie, astenie. Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţe care corespund la foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 punerea pe piaţă Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvenţă Frecvente Reacţii adverse Infecţii micotice, infecţia tractului urinar, infecţie cu candida Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută* Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Fungemie Diaree asociată cu Clostridium difficile** Anemie Trombocitemie, eozinofilie, raport normalizat internaţional (INR) crescut, leucocitoză Timp de protrombină prelungit (TP) Trombocitopenie Hipersensibilitate**, manifestată prin raportări spontane izolate, care cuprind și nu se limitează la angioedem, eozinofilie pulmonară, senzaţie de umflare orofaringiană, anafilaxie**, reacţii la locul de perfuzare care cuprind următoarele simptome: tahicardie, respiraţie şuierătoare, pirexie, rigiditate, eritem sistemic, vertij, sincopă și gust metallic Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibru electrolitic Anxietate, insomnie Ameţeală, cefalee Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație oculară 9 Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Cu frecvenţă necunoscută*: Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Frecvente Neuropatie periferică** Vertij Tahicardie supraventriculară, extrasistole Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Bufeuri Pneumonie eozinofilică1**, tuse Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şi distensie Mai puţin frecvente Dispepsie, glosită Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2 (alanin aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină (ALP) crescute) Rare Icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Urticarie Pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG), reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)**, erupţie cutanată tranzitorie veziculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (SSJ sau NET)** Durere la nivelul membrelor, valoare crescută a creatin fosfokinazei serice (CPK)2 Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciune musculară, durere musculară, artralgie, valoare crescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH), crampe musculare Rabdomioliză3** Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi blocaj renal, valoare crescută a creatininei serice Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de Cu frecvență necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente Nefrită tubulointerstițială (NTI)** Vaginită Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie, astenie 10 administrare Mai puţin frecvente Fatigabilitate, durere În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută, Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod * voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută. ** Vezi pct. 4.4. 1 în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000). 2 În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare, pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului. 3 Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie, aproximativ 50% dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina rabdomioliză. Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şi perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar. Nu au existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor adverse. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. Daptomicina se elimină lent din organism prin hemodializă (aproximativ 15% din doza administrată este eliminată în 4 ore) sau prin dializă peritoneală (aproximativ 11% din doza administrată este eliminată în 48 de ore). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul ATC: J01XX09 Mecanism de acţiune Daptomicina este un lipopeptid ciclic natural activ exclusiv pe bacteriile Gram pozitiv. Mecanismul de acţiune presupune legarea (în prezenţa ionilor de calciu) de membranele bacteriene ale celulelor atât în fază de creştere, cât şi staţionară, producând depolarizarea şi ducând la o inhibare rapidă a sintezei proteinelor, ADN-ului şi ARN-ului. Acest lucru duce la moartea celulelor bacteriene cu o liză neglijabilă a celulelor. Relaţia FC/FD 11 Daptomicina prezintă in vitro şi la modele animale in vivo o activitate bactericidă rapidă, dependentă de concentraţie, împotriva organismelor Gram pozitiv. Ȋn model animal, ASC/CIM şi Cmax/CIM se corelează cu eficacitatea şi distrugerea anticipată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente dozelor la adult de 4 mg/kg şi 6 mg/kg o dată pe zi. Mecanisme de rezistenţă Tulpinile cu sensibilitate scăzută la daptomicină au fost raportate îndeosebi în timpul tratamentului pacienţilor cu infecţii greu tratabile şi/sau după administrarea pe perioade îndelungate de timp. În special la pacienţi infectaţi cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis sau Enterococcus faecium, inclusiv pacienţi cu bacteriemie, au fost raportate eşecuri terapeutice, care au fost asociate cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau rezistenţă francă la daptomicină. Mecanismul(ele) de rezistenţă la daptomicină nu este (sunt) complet înţeles(e). Valorile critice Valorile critice ale concentraţiei inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comisia Europeană privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi şi streptococi (cu excepţia S. pneumoniae) sunt: sensibilitate ≤ 1 mg/l şi rezistenţă > 1 mg/l. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei poate varia în spaţiu şi timp la speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. În funcţie de caz, trebuie solicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei are o valoare care face ca utilizarea medicamentului pentru cel puţin unele tipuri de infecţii să fie discutabilă. Specii sensibile în mod frecvent Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Stafilococi coagulazo-negativ Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subspecia equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grupa G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organisme inerent rezistente Organisme Gram negative * denotă specia împotriva căreia se consideră că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în cadrul studiilor clinice. Eficacitate clinică la adulți În două studii clinice la adulți pentru infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, 36% din pacienţi trataţi cu daptomicină au îndeplinit criteriile privind sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS). Cel mai frecvent tip de infecţie tratată a fost infecţia plăgilor (38% din pacienţi), în timp ce 21% au avut abcese majore. Aceste limitări ale populaţiei de pacienţi tratate trebuie avute în vedere atunci când se va decide utilizarea daptomicinei. Într-un studiu controlat, randomizat, cu design deschis care a inclus 235 pacienţi adulți cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (adică cel puţin o cultură pozitivă din sânge cu Staphylococcus aureus înainte de a primi prima doză), 19 din cei 120 pacienţi trataţi cu daptomicină au întrunit criteriile pentru RIE. Dintre aceşti 19 pacienţi, 11 au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus meticilin- sensibil şi 8 cu Staphylococcus aureus meticilin-rezistent. Procentele de succes la pacienţii cu RIE sunt prezentate în tabelul de mai jos. Populaţie Daptomicină Comparator Diferenţe ale succesului 12 Populaţie ITT (intenţie de tratament) RIE Populaţie PP (per protocol) RIE n/N (%) n/N (%) Procente (IÎ 95%) 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3) 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7) Eşecul tratamentului datorită infecţiilor persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus a fost observat la 19/120 (15,8%) pacienţi trataţi cu daptomicină, 9/53 (16,7%) pacienţi trataţi cu vancomicină şi 2/62(3,2%) pacienţi trataţi cu o penicilină de semi-sinteză anti-stafilococică. Dintre aceste eşecuri, şase pacienţi trataţi cu daptomicină şi un pacient tratat cu vancomicină au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus care a determinat o creştere a CIM a daptomicinei în timpul sau după tratament (vezi mai sus „Mecanisme de rezistenţă”). Majoritatea pacienţilor la care tratamentul a eşuat datorită infecţiei persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus au avut infecţii profunde şi nu li s-a efectuat intervenţia chirurgicală necesară. Eficacitate clinică la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDS-07-03) cu cSSTI cauzat de agenți patogeni Gram pozitivi. Pacienții au fost înrolați treptat în grupe bine definite de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 14 zile, după cum urmează: • Grupa de vârstă 1 (n=113): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 5 mg/kg sau comparatorul reprezentat de îngrijire medicală standard (standard-of-care comparator (SOC)); Grupa de vârstă 2 (n=113): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 3 (n=125): 2 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 4 (n=45): 1 până la < 2 ani, tratați cu daptomicină în doze de 10 mg/kg sau SOC. • • • Criteriul principal al Studiului DAP-PEDS-07-03 a fost evaluarea siguranței tratamentului. Criteriile secundare au inclus o evaluare a eficacității dozelor de daptomicină administratră intravenos în funcție de vârstă în comparație cu tratamentul standard de îngrijire. Criteriul principal final de evaluare a eficacității a fost rezultatul clinic definit de sponsor la testarea tratamentului (test-of-cure (TOC)), care a fost definit de un director medical în sistem „orb”. Un total de 389 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 256 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 133 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC, susținând analiza primară a eficacității la populația ITT. Rezumatul rezultatului clinic definit de sponsor la TOC: Intenție de tratare Intenție de tratare modificată Evaluabil clinic Evaluabil microbiologic (EM) Succes clinic pentru cSSTI la copii și adolescenți Daptomicină n/N (%) 227/257 (88,3%) 186/210 (88,6%) 204/207 (98,6%) Comparator n/N (%) 114/132 (86,4%) 92/105 (876%) 99/99 (100%) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) % diferență 2,0 0,9 -1,5 -1,8 Rata de răspuns terapeutic global a fost, de asemenea, similară pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC pentru infecțiile cauzate de MRSA, MSSA și Streptococcus pyogenes (vezi tabelul de mai jos; populație EM); în rândul acestor agenți patogeni frecvent întâlniți, ratele de răspuns au fost > 94% pentru ambele brațe de tratament. 13 Rezumatul răspunsului terapeutic global după tipul de agent patogen la momentul inițial (populație EM): Agent patogen Rata succesului global pentru cSSTI la copii și adolescenți a n/N (%) Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) Streptococcus pyogenes a Subiecții care au obținut succes clinic (Răspuns clinic „Vindecare” sau „Ameliorare”) și succes microbiologic (răspuns la nivelul agentului patogen de „Eradicat” sau „Presupus eradicat”) sunt clasificați ca succes terapeutic general. 17/18 (94%) 5/5 (100%) Daptomicină 68/69 (99%) 63/66 (96%) Comparator 28/29 (97%) 34/34 (100%) Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDBAC-11-02) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în următoarele grupe de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 42 zile, după cum urmează: • • • Grupa de vârstă 1 (n=21): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 2 (n=28): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC; Grupa de vârstă 3 (n=32): 1 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 12 mg/kg sau SOC; Criteriul principal al Studiului DAP-PEDBAC-11-02 a fost evaluarea siguranței administrării intravenoase cu daptomicină versus antibiotice SOC. Criteriile secundare au inclus: rezultatul clinic bazat pe evaluarea răspunsului clinic, realizată de evaluator în „orb” (succes [tratament, ameliorat], eșec, sau care nu poate fi evaluat) la vizita TOC; și răspuns microbiologic (succes, eșec; sau care nu poate fi evaluat) bazat pe evaluarea agentului patogen la momentul inițial la TOC. Un total de 81 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 55 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 26 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. Niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament la care s-a administrat daptomicină și SOC. Rezumatul rezultatului clinic definit de evaluator în „orb” la TOC Intenție de tratare modificată (ITM) Intenție de tratare modificată microbiologic (ITMm) Evaluabil clinic Succes clinic pentru SAB la copii și adolescenți Daptomicină n/N (%) Comparator n/N (%) % diferență 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3% 45/51 (88,6%) 36/40 (90,0%) 17/22 (77,3%) 9/12 (75,0%) 11,0% 15,0% Rezumatul microbiologic laTOC pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină sau SOC pentru infecții cauzate de MRSA și MSSA sunt prezentate în tabelul de mai jos (populația ITMm): Agent patogen Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) 14 Rata succesului microbiologic pentru SAB la copii și adolescenți a n/N (%) Daptomicină 43/44 (97,7%) Comparator 19/19 (100,0%) Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%) Farmacocinetica daptomicinei este, în general, liniară şi independentă de timp la doze de 4 până la 12 mg/kg administrate ca doză zilnică unică prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute timp de maxim 14 zile la voluntari adulți sănătoşi. Concentraţiile în starea de echilibru sunt obţinute la a treia doză zilnică. Daptomicina administrată sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute a prezentat, de asemenea, o farmacocinetică proporţională cu doza în intervalul de doză terapeutic aprobat de 4 până la 6 mg/kg. O expunere comparabilă (ASC şi Cmax) a fost demonstrată la subiecţi adulți sănătoşi în urma administrării de daptomicină sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute sau sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute. Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită într-o măsură semnificativă în urma administrării orale. Distribuţie Volumul de distribuţie al daptomicinei în starea de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi a fost de aproximativ 0,1 l/kg şi independent de doză. Studiile privind distribuţia în ţesuturi la şobolan au arătat că daptomicina pare să traverseze într-o proporție minimă bariera hemato-encefalică şi bariera placentară în urma unor doze unice şi multiple. Daptomicina se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane într-un mod independent de concentraţie. La voluntarii adulți sănătoşi şi la pacienţii adulți trataţi cu daptomicină, legarea proteică a fost, în medie, de aproximativ 90% incluzând subiecţii cu insuficienţă renală. Metabolizare În studiile in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de microzomii hepatici umani. Studiile in vitro cu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau nu induce activitatea următoarelor izoforme ale citocromului uman P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450. După perfuzarea 14C-daptomicinei la adulţi sănătoşi, radioactivitatea plasmatică a fost similară concentraţiei determinate prin evaluare microbiologică. Metaboliţi inactivi au fost detectaţi în urină, aşa cum s-a determinat prin diferenţa dintre concentraţiile radioactive totale şi concentraţiile microbiologic active. Într-un studiu separat, nu au fost observaţi metaboliţi în plasmă şi au fost detectate în urină cantităţi minore din trei metaboliţi obţinuţi prin oxidare şi un compus neidentificat. Nu a fost identificat locul metabolizării. Eliminare Daptomicina este excretată, în principal, pe cale renală. Administrarea concomitentă de probenecid şi daptomicină nu are nici un efect asupra farmacocineticii daptomicinei la om, sugerând o secreţie tubulară a daptomicinei minimă spre inactivă. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7 până la 9 ml/h/kg, iar clearance-ul renal este de 4 până la 7 ml/h/kg. Într-un studiu de echilibru al maselor utilizând substanţe marcate radioactiv, 78% din doza administrată a fost regăsită în urină pe baza radioactivităţii totale, în timp ce recuperarea urinară a daptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50% din doză. Aproximativ 5% din substanţele marcate radioactiv administrate s-au excretat în fecale. Populaţii speciale 15 Vârstnici În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 4 mg/kg de daptomicină într-o perioadă de 30 de minute, clearance-ul mediu total al daptomicinei a fost mai mic cu aproximativ 35%, iar media ASC0-∞ a fost mai mare cu aproximativ 58% la pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani) în comparaţie cu subiecții tineri, sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 30 de ani). Nu există diferenţe privind Cmax. Diferenţele observate sunt, cel mai probabil, determinate de scăderea normală a funcţiei renale observate la populaţia geriatrică. Nu este necesară ajustarea dozei doar pe baza vârstei. Cu toate acestea, funcţia renală trebuie evaluată, iar doza trebuie redusă dacă există semne de insuficienţă renală severă. Copii şi adolescenţi (vârstă cuprinsă între 1 până la 17 ani) Farmacocinetica daptomicinei a fost evaluată la subiecți copii și adolescenți în 3 studii farmacocinetice cu doze unice. După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg de daptomicină, clearance- ul total normalizat al daptomicinei în funcție de greutate și timpul de înjumătățire, la adolescenți (vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost similar cu cel de la adulți. După o doză unică de 4 mg/kg de daptomicină, clearance-ul total al daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost mai mare decât cel de la adolescenți, în timp ce timpul de înjumătațire a fost mai scurt. După o doză unică de 4, 8 sau 10 mg/kg de daptomicină, clearance-ul total și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani a fost similar la doze diferite; clearance-ul total a fost mai mare iar timpul de înjumătățire a fost mai scurt decât la adolescenți. După administrarea unei doze unice de 6 mg/kg de daptomicină, clearance-ul și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 13 și 24 luni au fost similare cu cele de la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cărora li s-a administrat o doză unică de 4-10 mg/kg. Rezultatele acestor studii arată că expunerea (ASC) la pacienții copii și adolescenți pe tot intervalul de doze sunt în general mai mici decât cele de la adulți la doze comparabile. Pacienți copii și adolescenți cu CSSTI Un studiu clinic de fază 4 (DAP-PEDS-07-03) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocientice ale daptomicinei la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu cSSTI produs de germeni Gram pozitivi. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienții din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 2. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârste după ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu cSSTI (după administrarea a 4 mg/kg o dată pe zi, la adulți). Tabelul 2 cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDS-07-03 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți Interval de vârstă 12-17 ani (N=6) 7-11 ani (N=2)a 2-6 ani (N=7) Doză Durata perfuziei 5 mg/kg 30 minute 7 mg/kg 30 minute 9 mg/kg 60 minute ASC0-24hr ( g×hr/ml) 387 (81) 438 439 (102) Cmax ( g/ml) t1/2 aparent (hr) Cl/G (ml/hr/kg) 62,4 (10,4) 5,3 (1,6) 13,3 (2,9) 64,9, 74,4 4,6 16 81,9 (21,6) 3,8 (0,3) 21,4 (5) 1 până la <2 ani (N=30)b 10 mg/kg 60 minute 466 79,2 5,04 21,5 Valorile parametrilor farmacocinetici estimate printr-o analiză noncompartimentală a Valori individuale raportate întrucât doar doi pacienți din acest grup de vârste au furnizat probe pentru a permite analiza farmacocinetică; ASC, t1/2 aparent și Cl/G au fost determinate doar pentru unul din cei doi pacienți b Analiza farmacocinetică efectuată ținând cont de profilul farmacocinetic obținut cu rezultate cumulate pe baza concentrațiilor medii din rândul subiecților, la fiecare perioadă de timp stabilită 16 Pacienți cu SAB Un studiu de fază 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, inclusiv) cu SAB. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei ale pacienților din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 3. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârstă după ajustarea dozei în funcție de greutate corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu SAB (după administrarea a 6 mg/kg o dată pe zi la adulți). Table 3 adolescenți cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDBAC-11-02 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și Interval de vârstă Doză Durata perfuziei ASC0-24hr ( g×hr/ml) 12-17 ani (N=13) 7 mg/kg 30 minute 656 (334) 7-11 ani (N=19) 9 mg/kg 30 minute 579 (116) 1 până la 6 ani (N=19)* 12 mg/kg 60 minute 620 (109) Cmax ( g/ml) t1/2 aparent (hr) Cl/G (ml/hr/kg) 104 (35,5) 7,5 (2,3) 12,4 (3,9) 104 (14,5) 6 (0,8) 15,9 (2,8) 106 (12,8) 5,1 (0,6) 19,9 (3,4) Valorile estimate ale parametrilor farmacocinetici folosind abordarea modelelor farmacocinetice cu probe rar colectate de la pacienții din studiu. * Valoarea medie (deviația standard) calculată pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 până la 6 ani, deoarece niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. Simularea efectuată utilizând un model de studiu farmacocinetic populațional a demonstrat faptul că valorile ASC (aria de sub curba concentrație-timp la starea de echilibru) pentru daptomicina administrată în doză de 12 mg/kg o dată pe zi, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani, sunt comparabile cu cele obținute la pacienți adulți cărora li s-a administrat 6 mg/kg o dată pe zi. Obezitate Comparativ cu subiecţii ne-obezi, expunerea sistemică la daptomicină măsurată prin determinarea ASC a fost mai mare cu aproximativ 28% la subiecţii moderat obezi (Indice al masei corporale de 25- 40 kg/m2) şi cu 42% mai mare la subiecţii extrem de obezi (Indice al masei corporale de > 40 kg/m2). Cu toate acestea, nu se consideră necesară o ajustare a dozei doar pe baza obezităţii. Sex Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei. Rasă Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica daptomicinei la subiecții de rasă neagră sau subiecții japonezi comparativ cu subiecții de rasă caucaziană. Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg sau de 6 mg/kg daptomicină, administrată intravenos, pe o perioadă de 30 de minute subiecţilor adulți cu diverse grade de insuficienţă renală, clearance-ul (CL) total al daptomicinei a scăzut şi expunerea sistemică (ASC) a crescut pe măsură ce funcţia renală (clearance-ul creatinienei) a scăzut. Pe baza datelor şi modelului farmacocinetice, ASC a daptomicinei, pe durata primei zile de administrare a unei doze de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu HD sau DPAC, a fost de 2 ori mai mare decât cea observată la pacienţi adulți cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat aceeaşi doză. În a doua zi de la administrarea unei doze de 6 mg/kg pacienţilor adulți cu HD şi DPAC, ASC a daptomcinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după a doua doză de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu funcţie renală normală. În acest context, se recomandă ca pacienţilor adulți cu HD sau DPAC să li se administreze daptomicină o dată la 48 ore, la doza recomandată pentru tipul de 17 infecţie tratat (vezi pct. 4.2). La pacienți copii și adolescenți, schema terapeutică de administrare a dozelor de daptomicină nu a fost stabilită. Insuficienţă hepatică Farmacocinetica daptomicinei nu se modifică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea insuficienţei hepatice Child-Pugh B) în comparaţie cu voluntarii sănătoşi de sex, vârstă şi greutate corespunzătoare în urma administrării unei doze unice de 4 mg/kg. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea daptomicinei pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) nu a fost evaluată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea daptomicinei a fost asociată cu modificări degenerative/regenerative minime până la uşoare ale musculaturii scheletice la şobolan şi câine. Modificările microscopice la nivelul muşchiului scheletic au fost minime (aproximativ 0,05% miofibre afectate) şi dozele mari au fost însoţite de creşteri ale CPK. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcţie de durata studiului, toate efectele musculare, incluzând modificările microscopice, au fost complet reversibile în 1-3 luni după întreruperea administrării. Nu s-au observat modificări funcţionale sau patologice ale musculaturii netede sau cardiace. Concentraţia cea mai mică cu efecte observabile (lowest observable effect level = LOEL) de miopatie la şobolani şi câini a apărut la niveluri de expunere de 0,8 până la 2,3 ori concentraţiile terapeutice la om, la pacienţii cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat 6 mg/kg (perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute). Deoarece farmacocinetica (vezi pct. 5.2) este comparabilă, marjele de siguranţă pentru ambele moduri de administrare sunt foarte asemănătoare. Un studiu efectuat la câini a demonstrat că miopatia scheletică a fost redusă prin administrarea o dată pe zi comparativ cu administrarea fracţionată a aceleiaşi doze totale zilnice, sugerând că efectele miopatice la animale au fost, în primul rând, asociate cu timpul dintre administrări. S-au observat efecte asupra nervilor periferici la doze mai mari decât cele asociate cu efectele asupra musculaturii scheletice la şobolani şi câini adulţi şi acestea au fost dependente, în primul rând, de Cmax plasmatică. Modificările nervilor periferici s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă până la uşoară şi au fost însoţite frecvent de modificări funcţionale. Reversibilitatea efectelor microscopice şi a celor funcţionale a fost completă în 6 luni de la ultima doză. Marjele de siguranţă pentru reacţiile asupra nervilor periferici la şobolani şi la câini sunt de 8 ori şi, respectiv 6 ori mai mari pe baza comparaţiei valorilor Cmax la concentraţia fără efecte observate (NOEL) cu Cmax obţinută prin administrarea a 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute o dată pe zi la pacienţii cu funcţie renală normală. Datele obţinute din studiile in vitro şi din unele studii in vivo destinate investigării mecanismului miotoxicităţii daptomicinei indică faptul că ţinta toxicităţii daptomicinei este membrana plasmatică a celulelor musculare scheletice diferenţiate, cu contracţie spontană. Componenta celulară specifică de suprafaţă direct afectată nu a fost identificată. S-a observat, de asemenea, pierderea/deteriorarea mitocondrială; totuşi, sunt necunoscute rolul şi însemnătatea acestei concluzii în patologia generală. Aceasta concluzie nu a fost asociată cu niciun efect asupra contracţiei musculare. Spre deosebire de câinii adulţi, câinii tineri au părut să fie mai sensibili la leziunile nervilor periferici comparativ cu miopatia scheletică. Câinii tineri au dezvoltat leziuni ale nervilor periferici şi ale nervilor spinali la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculară scheletică. La puii nou-născuți de câine, daptomicina a determinat semne clinice accentuate de spasme musculare, rigiditate musculară la nivelul membrelor și afectarea capacității funcționale a membrelor, ceea ce a dus la scădere în greutate și scăderea condiției generale a organismului, la administrarea de 18 doze de ≥50 mg/kg și zi, și a necesitat o întrerupere prematură a tratamentului la aceste grupe de dozare. La administrarea de doze mai mici (25 mg/kg și zi), au fost observate semne clinice ușoare și reversibile de spasme musculare și un incident de rigiditate musculară, fără efecte asupra greutății corporale. Nu a existat nicio corelare histopatologică la nivelul sistemului nervos periferic și central sau la nivelul mușchilor scheletici, indiferent de doză, și, prin urmare, mecanismul și relevanța clinică a semnelor clinice adverse sunt necunoscute. Analize ale toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii, dezvoltării embriofetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa placenta la femelele de şobolan gestante (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată excreţia daptomicinei în laptele animalelor care alăptează. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina nu a avut efecte mutagene sau clastogene într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo şi in vitro. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Daptomicină Dr. Reddy’s nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care conţin glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstrată până la 12 ore la 25°C şi până la 48 de ore la 2°C – 8°C. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate în pungile de perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau 24 de ore la 2°C – 8°C. Pentru perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituită din flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie; vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 24 ore la 2°C – 8°C). Pentru injecţia intravenoasă cu durata de 2 minute, timpul de păstrare al soluţiei reconstituite din flacon (vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 48 la 2°C – 8°C). Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Acest medicament nu conţine agenţi conservanţi sau bacteriostatici. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C – 8°C). Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 19 Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă tip I, de 15 ml, cu dopuri din cauciuc bromobutil (tip I) şi capsă detașabilă din aluminiu (20 mm) cu disc din polipropilenă, de culoare galbenă . Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă de tip I, de 15 ml, cu dopuri din cauciuc bromobutil (tip I) şi capsă detașabilă din aluminiu (20 mm) cu disc din polipropilenă, de culoare albastră. Mărimi de ambalaj:1 flacon sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Daptomicina nu trebuie administrată sub formă de injecție în decurs de 2 minute la pacienții copii și adolescenți. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani, cărora li se administrează o doză de daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat mai jos. Daptomicină Dr. Reddy’s administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60 minute O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentrație de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se obține prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s. Pentru reconstituire: 1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (volum 2. 3. 4. 5. 20 obişnuit 50 ml). Pentru diluare: 1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s. Pentru reconstituire: 1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%) (volum obişnuit 50 ml) Pentru diluare: 1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate la 21 2. 3. 4. 2. 3. 4. 5. 2. 3. 4. soluţiile perfuzabile care conţin daptomicină: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicină, fluconazol, levofloxacin, dopamină, heparină şi lidocaină. Daptomicină Dr. Reddy’s administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute (numai la pacienți adulți) Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie intravenoasă. Daptomicină Dr. Reddy’s trebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s. 1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s. 22 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere a medicamentului pentru a evita spumarea. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben deschis la maron deschis. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril cu diametrul de 21 sau mai mic. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia din flaconul răsturnat. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2. Flacoanele de Daptomicină Dr. Reddy’s sunt destinate exclusiv pentru o singură utilizare. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire (vezi pct. 6.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1 Sector 1, București România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15484/2024/01-02 15485/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2024 23