AUTORIZARE DE PUNERE PE PIATA NR. 15208/2023/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține posaconazol 300 mg . Fiecare ml conține posaconazol 18 mg . Excipient cu efect cunoscut: Fiecare flacon conține sodiu 462 mg (20 mmoli). Fiecare flacon conține ciclodextrină 6,680 mg . Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă Soluție limpede, incoloră până la galbenă, lipsită de particule vizibile. Ph-ul soluției este cuprins între 2 și 3. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Posaconazol Accord este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecții fungice la adulți (vezi pct. 4.2 și 5.1): • Aspergiloză invazivă Posaconazol Accord este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi și copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani (vezi pct.4.2 și 5.1): • Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente; • Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B; • Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul; • Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente. Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice. 1 De asemenea, posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi adulți, copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani(vezi pct 4.2 și 5.1): • Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice; • Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice. Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru posaconazol suspensie orală 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic. Doze Posaconazolul este disponibil și pentru administrare orală (Posaconazol 100 mg comprimate gastrorezistente, suspensie orală 40 mg/ml și 300 mg pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală). Se recomandă schimbarea la administrarea orală imediat ce starea pacientului permite (vezi pct. 4.4). Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1. Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie Indicaţie Tratamentul aspergilozei invazive (numai pentru adulți) Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie 2 Doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2) Doza de încărcare de 300 mg posaconazol (300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente. Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic. Adulți Doza de încărcare de 300 mg posaconazol de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani: Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, Profilaxia infecţiilor fungice sistemice după care 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. Adulți Doza de încărcare de 300 mg posaconazol de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu posaconazol trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani: Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienții cu leucemie mielocitară acută sau sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Posaconazol trebuie inițiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei și trebuie continuată timp de încă 7 zile după creșterea numărului de neutrofile peste 500 celule per mm3. Posaconazol trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, care include un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzare intravenoasă lentă în aproximativ 90 de minute. Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic. Când perfuzia este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, aceasta se va administra în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 4.8 și 6.6). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienții care prezintă insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min), se anticipează apariţia acumulării unui excipient al soluției intravenoase, betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD). Formele orale ale Posaconazol trebuie utilizate la acești pacienți cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Valorile creatininei serice trebuie atent monitorizate la acești pacienți (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (de clasă C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării 3 dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea posaconazol la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor legate de siguranța pre-clinică (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrare. Posaconazolul trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, atașată unui cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzare intravenoasă (i.v.) lentă, în aproximativ 90 de minute (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. Dacă nu este disponibil un cateter venos central, poate fi administrată o singură perfuzie prin intermediul unui cateter venos periferic. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute pentru a reduce posibilitatea de reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice azolice. Utilizarea Posaconazol la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi compuși azolici trebuie făcută cu precauţie. Toxicitate hepatică Reacţii hepatice (de exemplu creşteri ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar. 4 Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Monitorizarea pacienților cu insuficienţă renală severă Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2 și 5.2). Monitorizarea funcţiei hepatice La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. Abordarea terapeutică a pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu posaconazol. Prelungirea intervalului QTc Administrarea unor azoli s-a asociat cu prelungirea intervalului QTc. Posaconazol nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt: • Prelungire congenitală sau dobândită a QTc • Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace • Bradicardie sinusală • Aritmii simptomatice prezente • Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3). Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile serice ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol. La pacienți, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) după administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt de 4 ori mai mari comparativ cu administrarea soluției orale. Un efect mărit asupra intervalului QTc nu poate fi exclus. Se recomandă atenție deosebită în astfel de cazuri în care posaconazolul este administrat periferic, durata recomandată de 30 minute poate crește în continuare Cmax. Interacțiuni medicamentoase Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat numai în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Midazolam şi alte benzodiazepine Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Toxicitatea vincristinei Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor azolice, care includ posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează 5 un alcaloid din vinca, care include vincristina, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5). Toxicitatea venetoclaxului Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax. Antibioticele de tipul rifampicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), și efavirenz Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5). Expunerea plasmatică Concentațiile plasmatice după administrarea intravenoasă de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt în general mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. După administrarea posaconazol, concentațiile plasmatice de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți (vezi pct. 5.2). Evenimente tromboembolice Evenimentele tromboembolice au fost identificate ca un risc potențial pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, dar nu au fost observate în studiile clinice. Tromboflebita a fost observată în studiile clinice. Se recomandă prudență la orice semn sau simptom al evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.8 și 5.3). Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu 465 mg (20,2 mmoli) per flacon, echivalent cu 23% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 47% din consumul maxim zilnic admis de sodiu recomandată de OMS . Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă este considerat cu conținut crescut de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează un regim alimentar cu restricţie de sodiu. Posaconazol Accord conține ciclodextrine (Betadex sulfobutileter sodic ) Acest medicament conține 6,680 mg de ciclodextrină per flacon. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru posaconazol suspensie orală sau datele preliminare pentru comprimate. Toate interacțiunile cu posaconazol suspensie orală, cu excepția celor care influențează absorbția posaconazolului (prin pH-ul gastric și motilitate) sunt considerate relevante și pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Efectele altor medicamente asupra posaconazolului Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului. Rifabutină Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub 6 curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei. Efavirenz Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile. Fosamprenavir Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir. Fenitoină Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC pentru posaconazol cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Efectele posaconazolului asupra altor medicamente Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3). Alcaloizi din ergot Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină) Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3). 7 Alcaloizi din vinca Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor azolice, care includ posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, care include vincristina, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic. Rifabutină În administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC pentru rifabutină cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită). Sirolimus Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare. Ciclosporină La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, care includ nefrotoxicitate şi un caz letal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar. Tacrolimus Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu 8 posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar. Inhibitorii proteazei HIV Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4. Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3- 4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4). Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină) Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu. Digoxină Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, prin urmare, digoxinemia trebuie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol. Sulfonilureice La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici. Acidul all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament. 9 Venetoclax Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, în asociere cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la 12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori, respectiv 1,9 ori și ASC de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 şi 4.4). A se consulta RCP pentru venetoclax. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod evident riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol. Fertilitatea Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală. Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei. Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la 72 voluntari sănătoşi și 268 pacienți înscrişi într-un studiu clinic privind profilaxia antifungică. Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și a posaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 288 pacienţi înscrişi într-un studiu clinic 10 privind tratamentul aspergilozei, dintre care la 161 pacienți s-a administrat concentrat pentru soluție perfuzabilă și la 127 pacienți s-a administrat formularea sub formă de comprimat. Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost investigat doar la pacienţi cu LMA şi SMD şi la cei cărora li s-a efectuat TCSH, cu risc de BGcG. Durata maximă a expunerii la concentratul pentru soluție perfuzabilă a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatică determinată de soluția perfuzabilă a fost mai mare decât cea observată în cazul suspensiei orale. În studiile inițiale pe voluntari sănătoși, administrarea unei doze unice de de posaconazol perfuzabil pe parcursul a 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu o incidență a reacțiilor la nivelul locului de perfuzare de 12% (4% incidență de tromboflebită). Administrarea dozelor multiple de posaconazol prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu tromboflebită (incidență 60%). Prin urmare, în studiile ulterioare administrarea de posaconazol a fost realizată prin intermediul unui cateter venos central. Dacă un cateter venos central nu era deja disponibil, pacienților li se administra o singură perfuzie în 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic. Administrarea perfuziei periferice într-un interval mai lung de 30 minute duce la o incidență crescută a reacțiilor la locul de administrare și tromboflebită. Singuranța administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la 268 pacienţi în studii clinice. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă non-comparativ, efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă administrat ca antifungic profilactic (Studiul 5520). La 11 pacienţi s-a administrat o doză unică de 200 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, la 21 pacienți s-a administrat doză zilnică de 200 mg pentru perioada mediană de 14 zile, iar la 237 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de 300 mg pentru o medie de 9 zile. Nu sunt disponibile date pentru administrarea > 28 zile. Datele de siguranță la vârstnici sunt limitate. Reacţia adversă cel mai frecvent raportată (>25%) cu debut în timpul fazei de administrare intravenoasă a posaconazol 300 mg o dată pe zi a fost diareea (32%). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (>1%) care a dus la întreruperea administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg o dată pe zi a fost LMA (1%). Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimate și concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost investigată, de asemenea, într-un studiu controlat privind tratamentul aspergilozei invazive. Durata maximă a tratamentului aspergilozei invazive a fost similară cu cea studiată în cazul administrării suspensiei orale pentru tratamentul de salvare și a fost mai lungă decât în cazul administrării comprimatelor sau concentratului pentru soluție perfuzabilă în profilaxie. Siguranța posaconazolului sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală și sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă Siguranța posaconazolului sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală și sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la 115 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 18 ani pentru utilizarea în scop profilactic. Copiii și adolescenții imunocompromiși, cu neutropenie cunoscută sau anticipată, au fost expuși la posaconazol în doze de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg sau 6 mg/kg. Reacțiile adverse raportate au fost, în general, în concordanță cu cele așteptate la o populație oncologică de copii și adolescenți care urmează tratament pentru o afecțiune malignă sau cu profilul de siguranță al posaconazolului la adulți. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 2%) în timpul tratamentului au fost creșterea valorilor alanin aminotransferazei (2,6%), creșterea valorilor aspartat aminotransferazei (3,5%) și erupție cutanată tranzitorie (2,6%). 11 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, raportate în studii clinice și/sau în perioada ulterioară introduceriipe piață* Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări endocrine Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Mai puţin frecvente: Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări oculare Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări acustice şi vestibulare Rare: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări vasculare neutropenie trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie reacţii alergice reacţii de hipersensibilitate insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine pseudoaldosteronism dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie hiperglicemie, hipoglicemie vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului tulburări psihice, depresie parestezii, ameţeală, somnolenţă, durere de cap, disgeuzie convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferică, sincopă vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale diplopie, scotoame afectarea auzului sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§, palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardie torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic 12 Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Rare: Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente: Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială hipotensiune arterială, tromboflebită, vasculită embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică, tahipnee hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială, pneumonită greaţă vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie, flatulenţă, constipaţie, disconfort la nivelul zonei anorectale pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem bucal hemoragii gastrointestinale, ileus creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea GGT) leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice insuficienţă hepatică, hepatită colestatică, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis erupţie cutanată tranzitorie, prurit ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice, dureri ale extremităţilor insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea creatininei sanguine acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială tulburări menstruale durere la nivelul sânilor pirexie (febră), astenie, fatigabilitate 13 Rare: Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, durere la locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, tromboză la locul de perfuzare, inflamarea mucoasei edem lingual, edem facial modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguine scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală * Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensia orală, comprimate gastrorezistente și concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală § Vezi pct. 4.4 Descrierea reacţiilor adverse selectate Tulburări hepatobiliare În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există experiență cu privire la supradozele de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C04. Mecanism de acţiune Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului. Microbiologie S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), 14 specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali. Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută. Într un studiu de supraveghere de >3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus, au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie: specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l. Rezistenţă În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51. Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus. Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită au fost determinate prin metoda EUCAST. Valori ECOFF conform EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l • Aspergillus niger: 0,5 mg/l • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice. Valori critice Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]: • Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor specii de Candida. Asocierea cu alte antifungice Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar. Experiență clinică Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă Studiul 5520 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. În studiul 5520 au fost înrolați un total de 279 pacienți, din care la 268 s-a administrat cel puțin o doză 15 de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cohorta 0 a fost concepută pentru a evalua tolerabilitatea la o doză unică de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă atunci când este administrată printr-o linie venoasă centrală. Populația de pacienți din Cohortele 1 și 2 a inclus subiecți cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie și care au dezvoltat sau s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă. Două grupuri de dozare diferite au fost evaluate în Cohortele 1 și 2: 200 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 200 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 1) și 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 2). Populația de pacienți din Cohorta 3 a inclus: 1) pacienţi cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă, sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi care au primit tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. Aceste tipologii de pacienți au fost studiate anterior într-un studiu pivot controlat pentru posaconazol suspensie orală. Pe baza rezultatelor farmacocinetice și de siguranță ale Cohortelor 1 şi 2, la toți pacienții din Cohorta 3 s-a administrat 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior. Populația totală de pacienți a avut o medie de vârstă de 51 ani (interval = 18-82 ani), 95% aparțineau rasei albe, etnia majoritară nu a fost iberică sau latină (92%) și 55% au fost bărbați. În acest studiu au fost tratați 155 de pacienți (65%) cu LMA sau SMD și 82 pacienți (35%) cu TCSH, ca afecțiuni principale la înrolarea în studiu. S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 14 pentru toţi pacienții din Cohorta 1 şi 2 și în Ziua 10 pentru un subgrup din pacienții incluși în Cohorta 3. Această analiză farmacocinetică succesivă a demonstrat că 94% din pacienții tratați cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav la starea de echilibru între 500-2500 ng/ml [Cav a fost concentrația medie de posaconazol la starea de echilibru, calculată ca ASC/interval dozaj (24 ore).]. Această expunere a fost selectată pe baza considerentelor de farmacocinetică/farmacodinamie pentru posaconazol suspensie orală. La pacienții la care s-a administrat 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav mediu la starea de echilibru de 1500 ng/ml. Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat în aspergiloza invazivă Siguranța și eficacitatea administrării posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergiloză invazivă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienți cu infecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG. Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate, administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupul comparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi (intravenos), sau pe cale orală în doză de 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol). Durata mediană a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol). În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-a administrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecților din populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivă dovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazul administrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste două tipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4. Tabelul 3. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS 16 Populație N n (%) N n (%) Diferență* (IÎ 95%) Posaconaz ol Voriconazol Mortalitatea în cadrul ITT la Ziua 4 Mortalitatea în cadrul ITT la Ziua 84 Mortalitatea în cadrul FAS la Ziua 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6, 1,0) 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9, 4,9) 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2, 8,8) Mortalitatea în cadrul FAS la Ziua 84 * Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. 3,1% (-6,9, 13,1) 56 (34,4) 171 53 (31,0) 163 Tabelul 4. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: răspunsul clinic global la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS Posaconazol Voriconazol N 163 Succes (%) N 73 (44,8) 171 Succes (%) 78 (45,6) Diferență* (IÎ 95%) -0,6% (-11,2, 10,1) 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9, 7,1) Populație Răspuns clinic global în cadrul FAS la 6 săptămâni Răspuns clinic global în cadrul FAS la 12 săptămâni * Răspuns clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau complet Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală și cu concentrat pentru soluție perfuzabilă Farmacocinetica și siguranța posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală au fost evaluate la 115 subiecți copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 18 ani întru-un studiu non-randomizat, multicentric, deschis, efectuat cu creșterea secvențială a dozei (Studiul 097). Subiecții copii și adolescenți imunocompromiși, cu neutropenie cunoscută sau anticipată, au fost expuși la posaconazol în doze zilnice de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg sau 6 mg/kg (de două ori pe zi în Ziua 1). Tuturor celor 115 subiecți li s-a administrat inițial posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă timp de cel puțin 7 zile, iar 63 subiecți au fost trecuți la administrarea sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Durata medie generală a tratamentului (posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent 17 pentru suspensie orală) tuturor subiecților tratați a fost de 20,6 zile (vezi pct. 5.2). Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală Aspergiloza invazivă Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%). După cum se prezintă în Tabelul 5, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie. Tabel 5. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern Posaconazol suspensie orală 45/107 (42%) Grup de control extern 22/86 (26%) Răspuns global Rata de succes pe specii Toate speciile de Aspergillus confirmate micologic.1 A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger 34/76 (45%) 12/29 (41%) 10/19 (53%) 4/14 (29%) 3/5 (60%) 1 Include alte specii sau specii mai puțin cunoscute necunoscute 19/74 (26%) 12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%) Specii de Fusarium 11 din 24 de pacienţi cu diagnostic stabilit sau suspiciune de fusarioză au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi. Cromoblastomicoză/Micetom 9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella. Coccidioidomicoză 11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile. Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899) Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice. Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei 18 ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului. Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului. În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 6 şi 7 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control. Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice Studiu Posaconazol suspensie orală Control a Valoarea-P Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile Perioada de tratamentb 1899d 25/298 (8) 7/304 (2) 316e 22/288 (8) 7/291 (2) Perioada de timp stabilităc 1899d 316d 33/298 (11) 27/299 (9) 14/304 (5) 16/301 (5) 0,0009 0.0038 0,0031 0,0740 FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile. c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial. d: Toţi randomizaţi e: Toţi trataţi Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice Studiu Posaconazol suspensie orală Controla Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedite/probabile Perioada de tratamentb 1899d 316e Perioada de timp stabilităc 1899d 20/298 (7) 17/288 (6) 2/304 (1) 3/291 (1) 26/298 (9) 4/304 (1) 19 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a. FLU/ITZ (1899); FLU (316). b. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile c. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial. d. Toţi randomizaţi e. Toţi trataţi În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P= 0,0209). În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413). Copii și adolescenți Există experiență limitată privind administrarea concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol la copii și adolescenți Trei pacienți cu vârsta cuprinsă între 14-17 ani au fost tratați cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat 300 mg/zi (de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de o dată pe zi ulterior) în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive. Siguranța și eficacitatea posaconazolului (posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta între 2 ani și 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de vârstă este susținută de dovezile obținute în cadrul studiilor adecvate și bine controlate efectuate cu posaconazol la adulți și de datele de farmacocinetică și de siguranță din cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2). În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți nu au fost identificate semnale noi privind siguranța asociate cu utilizarea posaconazolului la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea posaconazol la copii cu vârsta sub 2 ani Nu sunt disponibile date. Evaluarea electrocardiografică Numeroase traseee ECG s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienții cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu Aspergillus (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre schemele detratament recomandate). Distribuţie După administrarea a 300 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă pe parcursul a 90 minute, concentraţia plasmatică medie maximă la sfârșitul perfuziei a fost 3280 ng/ml (74% CV). 20 Posaconazolul prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi multiple în intervalul de doze terapeutic (200-300 mg). Posaconazolul are un volum de distribuție de 261 l, indicând distribuţie extravasculară. Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică. Metabolizare Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată de posaconazol suspensie orală. Eliminare După administrarea posaconazol 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă acesta se elimină lent, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 27 ore şi un clearance mediu de 7,3 l/oră. După administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală marcat cu izotopul de 14C radiocativ, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza marcată radioactiv), iar componenta 57 majoritară a fost compusul de bază (66% din doza marcată radioactiv). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza marcată radioactiv fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza marcată radioactiv este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1). Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea unei doze unice de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă au crescut într-o manieră mai mare decât proporţional cu doza în intervalul 50-200 mg; prin comparație, s-au observat creșteri dependente de doză în intervalul 200-300 mg. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Pe baza unui model farmacocinetic populațional, care evaluează farmacocinetica posaconazolului, concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterior administrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxia infecțiilor fungice invazive. Tabelul 8. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentru concentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrarea posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1) Schemă de tratament Comprimat- (Repaus alimentar) Populație Profilaxie Concentrat pentru soluție perfuzabilă Tratamentul aspergilozei invazive Profilaxie Tratamentul aspergilozei invazive Cav (ng/ml) 1550 (874; 2690) 1,780 (879; 3540) 1890 (1100; 3150) 2240 (1230; 4160) Cmin (ng/ml) 1330 (667; 2400) 1490 (663; 3230) 1500 (745; 2660) 1780 (874; 3620) Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa, sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului. 21 Copii şi adolescenţi (< 18 ani) Există experiență limitată (n=3) privind administrarea posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.3). Parametrii farmacocinetici medii după administrarea de doze multiple de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală la copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta între 2 ani și 18 ani, sunt prezentate în Tabelul 9. Pacienții au fost înrolați în 2 grupe de vârstă și li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală în doze de 6 mg/kg (maxim 300 mg) o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1) (vezi pct. 5.1). Tabelul 9. Rezumatul mediei geometrice a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru (% CV geometric) după administrarea de doze multiple de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală 6 mg/kg, la copii și adolescenți cu neutropenie sau la care se anticipează că vor dezvolta neutropenie Grupa de vârstă Tipul dozei N ASC0- 24 ore (ng· oră/ml) 31100 (48,9) 23000 (47,3) 44200 (41,5) Cav* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) 1300 (48,9) 960 (47,3) 1840 (41,5) 3060 (54,1) 1,510 (43,4) 3340 (39,4) 626 (104,8) 542 (68,8) 1160 (60,4) 2 până la <7 ani IV 17 PFS 7 7 până la 17 ani IV 24 PFS 12 25000 (184,3) 1040 (184,3) 1370 (178,5) 713 (300,6) Tmax † (ore) 1,75 (1,57- 1,83) 4,00 (2,17- 7,92) 1,77 (1,33- 6,00) 2,78 (0,00- 4,00) Cl/F‡ (l/ oră) 3,27 (49,3) 4,60 (35,2) 4,76 (55,7) 8,39 (190,3) IV= posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă; PFS=posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; ASC0-24 hours = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero până la 24 ore; Cmax = concentrația maximă observată; Cmin = concentrația plasmatică minimă observată; Tmax = timpul concentrației maxime observate; Cl/F = clearance-ul aparent total în organism * Cmed = concentrațiile medii în timp (adică ASC0-24 ore/24 ore) † Mediană (minim-maxim) ‡ Clearance (Cl pentru i.v. și Cl/F pentru PFS) Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului și anticipează expunerile la copii și adolescenți, obiectivul expunerii privind atingerea concentrației medii (Cmed) de posaconazol la starea de echilibru de aproximativ 1200 ng/ml și Cmed ≥ 500 ng/ml la aproximativ 90% dintre pacienți se realizează cu doza recomandată de posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Simulările, utilizând modelul farmacocinetic populational, anticipează o Cmed ≥ 500 ng/ml la 90% dintre copii și adolescenți care au greutatea corporală de cel puțin 40 kg după administrarea dozei pentru adulți de posaconazol comprimate gastrorezistente (300 mg de două ori pe zi în Ziua 1 și 300 mg o dată pe zi începând cu Ziua 2). Analiza farmacocinetică populațională a posaconazolului la copii și adolescenți sugerează faptul că vârsta, sexul, insuficiența renală și etnia nu au niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii posaconazolului. Sex 22 Farmacocinetica posaconazolului concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la bărbaţi şi femei. Pacienți vârstnici Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed a posaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse. Farmacocinetica posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani). Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu vor fi considerate relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. Rasă Datele privind administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă în rândul diferitelor rase sunt insuficiente. La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană. Greutate Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg. Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m 2 ); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m 2 ), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2). Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol. Insuficienţă hepatică ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul 23 liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari. Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol. 5.3 Date preclinice de siguranţă Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om. Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om. Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime de 8,9 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc la administrarea a 300 mg în perfuzie intravenoasă. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,2 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mm-Hg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,2 şi respectiv 8,9 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om. Pe parcursul unui studiu cu doze repetate, cu durata de o lună, efectuat la maimuțe, a fost observată o incidență a trombozei/emboliei pulmonare fără legatură cu doza. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui rezultat. S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei. Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om. Într-un studiu non-clinic folosind administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezenntat aceste modificăriși nu s-a observat 24 nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și 23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Betadex sulfobutileter sodic (SBECD) Edetat disodic Acid clorhidric (concentrat) (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Posaconazol nu trebuie diluat cu: Soluție Ringer lactat Glucoză 5% și Soluție Ringer lactat Bicarbonat de sodiu 4,2% Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După diluare: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 ore la 2 ° C - 8 ° C. Din punct de vedere microbiologic, odată diluat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de utilizare și condițiile de utilizare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu vor depăși 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider la 2 ° C - 8 ° C. Pentru condițiile de păstrare după diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de tip I, 20 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic și capsă detașabilă de culoare albastră din aluminiu, conținând 16,7 ml de soluție. Mărimea ambalajului: 1 flacon 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucțiuni de administrare pentru Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă: • Se aduce flaconul de Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă păstrat la frigider la temperatura camerei. 25 • Se transferă în mod aseptic 16,7 ml posaconazol într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conținând un amestec solvent compatibil (vezi mai jos lista cu solvenți) utilizând volumul cuprins între 150 ml și 283 ml, în funcție de concentrația finală care trebuie obținută (de cel puțin 1 mg/ml și de cel mult 2 mg/ml). • Se administrează printr-o linie venoasă centrală, care include un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) în perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 minute. Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. • Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, volumul utilizat fiind cel necesar pentru obținerea unei diluții de aproximativ 2 mg/ml. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute. Notă: În studiile clinice, perfuziile multiple administrate pe cale periferică prin aceeași venă au dus la reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8). • Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă este numai pentru o singură administrare. Următoarele medicamente pot fi administrate simultan prin aceeași linie intravenoasă (sau cateter), cu Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă: Sulfat de amikacină Caspofungină Ciprofloxacină Daptomicină Clorhidrat de dobutamină Famotidină Filgrastim Sulfat de gentamicină Clorhidrat de hidromorfonă Levofloxacină Lorazepam Meropenem Micafungin Sulfat de morfină B Bitartrat de noradrenalină Clorură de potasiu Clorhidrat de vancomicină Orice medicamente care nu sunt enumerate în tabelul de mai sus trebuie administrate concomitent cu Posaconazol prin aceeași linie intravenoasă (sau cateter). Posaconazol Accord 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule vizibile înainte de administrare. Soluția de posaconazol variază de la incoloră la galbenă deschis. Variațiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Posaconazol nu trebuie diluat cu: Soluție Ringer lactat Glucoză 5% și soluție Ringer lactat Bicarbonat de sodiu 4,2% Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai jos: 26 glucoză 5% în apă clorură de sodiu 0,9% clorură de sodiu 0,45% glucoză 5% și clorură de sodiu 0,45% glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% glucoză 5% și KCl 20 mEq 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15208/2023/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2019 Data reînnoirii autorizației: Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024 27