AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15178/2023/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Femoston 2/10 comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat Femoston 2/10 de culoare roşu-cărămiziu, destinat utilizării în primele 14 zile ale unui ciclu de tratament, conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg. Fiecare comprimat Femoston 2/10 de culoare galben, destinat utilizării în următoarele 14 zile ale unui ciclu de tratament de 28 zile, conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg şi didrogesteronă 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, marcate cu ,,379” pe una dintre feţe, de culoare roşu- cărămiziu, cu diametru de 7 mm. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, marcate cu ,,379” pe una dintre feţe, de culoare galbenă, cu diametru de 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru ameliorarea simptomelor deficitului estrogenic, la femei aflate în postmenopauză de cel puțin 6 luni de la ultima menstruație. Prevenirea osteoporozei la femei în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor viitoare, care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente autorizate pentru prevenirea osteoporozei. Experienţa referitoare la tratamentul femeilor cu vârstă peste 65 ani este limitată. 4.2 Doze şi mod de administrare Femoston 2/10 se administrează în cadrul TSH secvențială continuă. Tratamentul începe cu administrarea unui comprimat roşu-cărămiziu, care conţine 2 mg estradiol, pe zi în primele 14 zile ale ciclului de tratament de 28 zile, urmată de un comprimat galben, care conţine 2 mg estradiol şi 10 mg didrogesteronă, pe zi în următoarele 14 zile. 1 Următorul ciclu de tratament trebuie început după terminarea ciclului de tratament de 28 zile anterior. Pacientele trebuie să îşi administreze un comprimat pe zi pe cale orală, conform ordinii de administrare indicate pe ambalaj. Tratamentul trebuie continuat fără întrerupere. Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.4). În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ajustată ulterior conform necesităţii individuale. Dacă simptomele determinate de deficienţa estrogenică nu sunt ameliorate, doza poate fi crescută prin utilizarea Femoston 2/10. La pacientele la care se efectuează schimbarea de la TSH ciclică sau secvenţială continuă, tratamentul cu Femoston 2/10 trebuie iniţiat după încheierea ciclului de 28 zile. La pacientele la care se efectuează schimbarea de la TSH combinată continuă, tratamentul cu Femoston 2/10 poate fi iniţiat în orice zi. Dacă s-a omis administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă trec mai mult de 12 ore este recomandat să nu se mai administreze comprimatul filmat omis şi să se continue administrarea următoarelor comprimate conform schemei terapeutice. În acest caz, creşte probabilitatea de apariţie a unor sângerări de întrerupere sau a unor mici sângerări. Femoston 2/10 poate fi luat indiferent de ingestia de alimente. Populația pediatrică Nu există indicații relevante pentru utilizarea Femoston 2/10 în populația pediatrică pentru terapia de substituţie hormonală şi prevenirea osteoporozei. 4.3 Contraindicaţii ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Cancer mamar diagnosticat, suspectat sau în antecedente Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial) Neoplasm progesteron-dependent diagnosticat sau suspectat (de exemplu: meningiom) Sângerare genitală nediagnosticată Hiperplazie endometrială netratată Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar) Afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau de antitrombină, vezi pct. 4.4) Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct miocardic) Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor funcţionale hepatice nu au revenit în limite normale Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi Porfirie 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză, TSH trebuie începută pentru ameliorarea acelor simptome care afectează în mod nefavorabil calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie efectuată cel puţin o dată pe an o evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar TSH trebuie continuată doar atâta timp cât beneficiile depăşesc riscurile. Dovezile cu privire la riscurile asociate TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Cu toate acestea, la femeile mai tinere, având în vedere nivelul scăzut de risc absolut, raportul dintre beneficii şi riscuri poate fi mai favorabil decât la femeile mai în vârstă. 2 Examinarea medicală/urmărirea cazurilor Înaintea începerii sau a reînceperii TSH, trebuie efectuată o anamneză completă personală şi heredo- colaterală. Examenul fizic (inclusiv al regiunii pelviene şi al sânilor) trebuie să fie direcţionat de către aceasta şi de către contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă efectuarea controalelor medicale periodice cu o frecvenţă şi caracteristici adaptate fiecărei femei în parte. Femeile trebuie sfătuite despre tipul modificărilor apărute la nivelul sânilor pe care trebuie să le menţioneze medicului lor sau asistentei medicale. Trebuie efectuate investigaţii, inclusiv mamografie, în conformitate cu metodele de screening acceptate în prezent, adaptate necesităţilor clinice individuale. Afecţiuni care necesită supraveghere Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni este prezentă, a apărut anterior şi/sau s-a agravat în perioada de sarcină sau în timpul tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului cu Femoston 2/10, mai ales în cazul: ▪ ▪ ▪ Leiomiomului (fibroidului uterin) sau endometriozei Antecedentelor sau factorilor de risc ai tulburărilor tromboembolice (vezi mai jos) Factorilor de risc ai tumorilor estrogeno-dependente, de exemplu: rudă de gradul I, în cazul cancerului mamar Hipertensiunea arterială Tulburărilor hepatice (de exemplu: adenomul hepatic) Diabetului zaharat cu sau fără afectare vasculară Colelitiazei ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Migrenei sau cefaleei (severe) ▪ Lupusului eritematos sistemic ▪ Antecedentelor de hiperplazie endometrială (vezi mai jos) ▪ Epilepsiei ▪ Astmului bronşic ▪ Otosclerozei Cauze pentru întreruperea imediată a terapiei: Terapia trebuie întreruptă în cazul în care este descoperită o contraindicaţie şi în următoarele situaţii: ▪ ▪ ▪ ▪ Icter sau deteriorare a funcţiei hepatice Creştere semnificativă a tensiunii arteriale Apariţia de novo a cefaleei de tip migrenos Sarcină Hiperplazie endometrială și carcinom ▪ La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 ani. Adăugarea unui progestogen timp de cel puţin 12 de zile pe lună/pentru un ciclu de 28 de zile sau tratamentul estrogen-progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie. În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerare de întrerupere sau pete de sânge. Dacă acestea apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne endometriale. ▪ ▪ Cancer mamar Dovezile generale indică un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia estrogen-progestativ sau TSH cu estrogeni în monoterapie, dependent de durata de administare a TSH. Terapia combinată estrogen-progestativ 3 Studiul randomizat, controlat placebo, desfășurat de Women's Health Initiative (WHI), precum • şi o metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective constată un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează pentru TSH combinaţia estrogen-progestative, care devine evident după aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8). Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate TSH cu estrogen în monoterapie • care au utilizat TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaționale au raportat cel mai adesea o ușoară creștere a riscului de cancer mamar diagnosticat, care este mai mic decât cel raportat la femeile tratate cu combinații de estrogen-progesteron (vezi pct. 4.8). Rezultatele obținute dintr-o metaanaliză amplă au demonstrat că, după întreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce în timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a TSH. Când TSH a fost administrată mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult. TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progestativ, determină creşterea densităţii ţesutului mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ diagnosticul diferenţial radiologic al cancerului mamar. Cancer ovarian Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât cea a cancerului mamar. Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc uşor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinaţie estrogen-progestativ, risc care devine evident în maximum 5 ani de utilizare şi scade în timp după încetarea tratamentului. Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc similar sau uşor mai mic (vezi pct. 4.8). Tromboembolismul venos • • • • • • • • TSH este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Pacientele cu predispoziţie cunoscută la tromboze prezintă risc crescut de producere a TEV şi TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3). Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată, intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte posibilul rol al varicelor în TEV. Ca şi în cazul tuturor pacienţilor aflaţi în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării prelungite consecutiv anumitor tipuri de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a pacientei. La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul I cu antecedente de tromboză la vârstă tânără, screening-ul poate fi efectuat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un defect trombofilic care se segregă cu apariţia trombozei la membrii familiei este identificat sau acest defect este "sever" (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a defectelor), TSH este contraindicată. La pacientele aflate deja în tratament cu anticoagulante este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu/ risc asociat TSH. Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dacă observă apariţia unui simptom care indică posibilitatea producerii tromboembolismului (de exemplu tumefiere dureroasă a unui membru inferior, durere toracică apărută brusc, dispnee). 4 Boală arterială coronariană (CAD) Studiile clinice randomizate controlate nu au furnizat dovezi privind protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără CAD existentă care au utilizat TSH combinată estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie. Terapia combinată estrogen-progestogen Riscul relativ de CAD în timpul utilizării TSH combinată estrogen-progestogen este uşor crescut. În timp ce valoarea iniţială a riscului absolut de CAD este strâns dependentă de vârstă, numărul cazurilor suplimentare de CAD apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen-progestogen este foarte scăzut la femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte cu înaintarea în vârstă. Monoterapia cu estrogen Datele dintr-un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de CAD la femeile histerectomizate care au utilizat estrogeni în monoterapie. Accident vascular cerebral ischemic Terapia combinată estrogen-progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată cu vârsta sau timpul de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, deoarece la valoarea iniţială, riscul de accident vascular cerebral este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8). Alte afecţiuni • Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie. Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau TSH, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, care au evoluat cu pancreatită atunci când a fost utilizată terapie hormonală estrogenică în aceste condiții. Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. Estrogenii determină creşterea globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale hormonilor tiroidieni circulanți, aşa cum a fost evidenţiat prin determinarea cantităţii de iodură legată de proteine (PBI), a concentraţiei plasmatice a T4 (prin cromatografie sau radio-imunotest) sau a T3 (prin radio-imunotest). Captarea T3 de către răşini este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere ale T4 şi T3 sunt nemodificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu globulina de legare a hormonilor corticoizi (CBG), globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) ducând la creşterea corticosteroizilor circulanți şi, respectiv, a hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale hormonilor sunt nemodificate. Concentraţiile crescute altor (angiotensinogen/renină, alfa-1-antitripsină, ceruloplasmină). Utilizarea TSH nu ameliorarează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului probabil de apariţie a demenţei la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinat estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. plasmatice proteine pot ale fi • • • • • Acest tratament combinat estrogen-progestogen nu este un contraceptiv. Pacientele aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze mijloace contraceptive non-hormonale. Creșteri ALT În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru virusul hepatitic C (VHC) reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC. În plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir, au fost observate creșteri ale valorilor ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, 5 cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra niciun medicament cu estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu schema conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir și, de asemenea, cu schema conținând glecaprevir/pibrentasvir. Vezi pct. 4.5. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile. Eficacitatea estrogenilor și progestogenilor poate fi afectată în următoarele situații : • Metabolizarea estrogenilor şi progestogenilor poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanțelor despre care se știe că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai ales a izoenzimelor 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 ale citocromului P450, cum ar fi anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, carbamazepină, fenitoină) şi antiinfecţioasele (de exemplu: rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici ai CYP450 3 A4, A5, A7, prezintă proprietăţi inductoare atunci când sunt utilizate concomitent cu hormonii steroidieni. Preparatele pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor şi progestogenilor prin intermediul CYP450 3A4. Din punct de vedere clinic, metabolizarea crescută a estrogenilor şi progestogenilor poate determina diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterină. • • • Efectul TSH cu estrogeni asupra altor medicamente S-a demonstrat că contraceptivele hormonale care conțin estrogeni scad semnificativ concentrațiile plasmatice ale lamotriginei atunci când sunt administrate concomitent datorită inducerii glucuronidării lamotriginei. Acest lucru poate reduce controlul convulsiilor. Deși potențiala interacțiune dintre terapia de substituție hormonală și lamotrigină nu a fost studiată, este de așteptat să existe o interacțiune similară, care poate duce la o reducere a controlului convulsiilor la femeile aflate sub tratament concomitent cu ambele medicamente. Estrogenii pot interfera cu metabolizarea altor medicamente: Estrogenii pot inhiba activitatea enzimatică a citocromului P450 prin mecanism de inhibiție competitivă. De fapt, trebuie ținut cont în special în cazul substanțelor cu indice terapeutic limitat, ca de exemplu: • • • tacrolimus și ciclosporina A (izoenzimele 3A4, 3A3 ale citocromului P450) fentanilul (izoenzima 3A4 a citocromului P450) teofilina (izoenzima 1A2 a citocromului P450). Din punct de vedere clinic, acest lucru poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale substanțelor respective, chiar până la concentrații toxice. Astfel, va fi necesară monitorizarea pe termen lung și reducerea dozelor de tacrolimus, fentanil, ciclosporină A și teofilină. Interacțiuni farmacodinamice În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru VHC reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra nici un estrogen; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu schema conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir și, de asemenea, cu schema conținând glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.4). 6 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de sarcină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Femoston 2/10, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Rezultatele majorităţii studiilor epidemiologice efectuate până în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la combinaţia estrogeni-progestative nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Nu există date suficiente privind utilizarea estradiol/didrogesteronă la gravide. Alăptarea Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de alăptare. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Femoston 2/10 nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse frecvente reacții adverse Cele mai tratați cu estradiol/didrogesteronă sunt: cefalee, dureri abdominale, dureri/ sensibilitate la nivelul sânilor, lombalgie. Următoarele reacți adverse au fost observate cu frecvențele indicate mai jos, în timpul studiilor clinice (n=4929) în studii clinice la pacienții raportate Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate Tulburări sistemului imunitar Tulburări psihice ale Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente > 1/10 Frecvente > 1/100 şi < 1/10 puţin Mai frecvente > 1/1000 şi < 1/100 Rare > 1/10000 şi < 1/1000 Candidoză vaginală Simptome asemănătoare cistitei Creşterea dimensiunilor leiomioamelor Reacţii hipersensibilitate de Depresie, nervozitate Modificări libidoului ale Cefalee Migrenă, ameţeli Infarct miocardic Hipertensiune arterială,boală vasculară periferică, tromboembolism venos* Dispepsie varice, Afecţiuni vezicii modificări ale biliare, ale Dureri abdominale Greaţă, flatulenţă vărsături, 7 funcţiei hepatice, asociate uneori cu icter, astenie sau stare generală de rău dureri abdominale şi Angioedem, purpură vasculară Creşterea dimensiunilor sânilor, premenstrual sindrom Lombalgie Mastodinie/angorjarea sânilor alergice Reacţii cutanate (de exemplu erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit) Tulburări menstruale, incluzând: metroragie şi de sângerare întrerupere,menoragie, oligo/amenoree, menstruații neregulate, dismenoree, pelvină, cervicală Astenie, oboseală, stare generală alterată, edeme periferice durere secreție Creșterea corporale greutăţii Scăderea greutății corporale Afecţiuni cutanate ţesutului subcutanat şi ale Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului şi Tulburări la generale nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice * a se vedea mai jos pentru informaţii suplimentare. Riscul de cancer de sân • • • • Un risc de până la de 2 ori mai mare de a diagnostica un cancer mamar este raportat la femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pentru mai mult de 5 ani. La pacientele care utilizează estrogen în monoterapie, riscul crescut este mai mic decât cel observat la pacientele care utilizează combinaţia estrogeni-progestative. Nivelul de risc este dependent de durata de utilizare (vezi pct. 4.4). Estimările riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat placebo, studiul Womens Health Initiative (WHI) şi ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospective sunt prezentate mai jos. Cea mai amplă metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective - Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2) Vârsta la inițierea TSH (ani) Incidența la 1000 femei care nu au utilizat niciodată TSH într-o perioadă de 5 ani (50-54 Riscul relativ Cazuri suplimentare la 1000 de femei care au utilizat TSH după 5 ani 8 de ani)* 50 13,3 TSH cu estrogen în monoterapie 1,2 2,7 TSH cu combinația estrogen-progestativ 8,0 1,6 13,3 50 *Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2) Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional. Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2) Vârsta la inițierea TSH (ani) Incidența la 1000 de femei care nu au utilizat niciodată TSH într-o perioadă de 10 ani (50-59 de ani)* Cazuri suplimentare la 1000 de femei care au utilizat TSH după 10 ani Risc relativ TSH cu estrogen în monoterapie 50 50 26,6 26,6 1,3 7,1 TSH cu combinația estrogen-progestativ 20,8 1,8 *Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2) Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional. Studiile US WHI – Riscul suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de utilizare Intervalul de vârstă (ani) Incidenţa în braţul placebo la 1000 de femei, în decurs de 5 ani Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH în decurs de 5 ani (IÎ 95%) 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* TSH combinată cu estrogen-progestogen (ECC+AMP)‡ ECC în monoterapie 50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) *Studiul WHI la femei histerectomizate, care nu au prezentat o creştere a riscului de apariţie a cancerului mamar. ‡În cazul în care analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat TSH înainte de includerea în studiu, nu a existat niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după 5 ani, riscul a fost mai mare comparativ cu femeile care nu au utilizat TSH. Riscul de apariţie a cancerului endometrial Femei în postmenopauză nehisterectomizate La femeile nehisterectomizate care nu utilizează TSH, riscul de apariţie a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la 1000 de femei. La femeile nehisterectomizate, nu se recomandă utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie, deoarece creşte riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4). În funcţie de durata de utilizare a monoterapiei cu estrogeni şi de doza de estrogen, creşterea riscului de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 şi 55 de cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 65 de ani. 9 Adăugarea unui progestativ la monoterapia cu estrogen pentru cel puţin 12 zile la fiecare ciclu de tratament poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, utilizarea timp de cinci ani a TSH combinată (secvenţială sau continuă), nu a crescut riscul de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)). Cancer ovarian Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinaţia estrogen-progestativ a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4). O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta curpinsă între 50 şi 54 de ani care iau TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 şi 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 într-o perioadă de 5 ani. Riscul de tromboembolism venos TSH este asociată cu un risc relativ crescut de 1,3 - 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate mai jos: Studiile WHI – Riscul suplimentar de apariţie a TEV în decurs de 5 ani de utilizare Incidenţa braţul Intervalul placebo la 1000 de femei, vârstă (ani) în decurs de 5 ani Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri la 1000 de utilizatoare de TSH suplimentare de în Estrogen administrat oral în monoterapie 3 50-59 7 TSH orală combinată cu estrogen-progestogen 50-59 3 Studiu la femei histerectomizate 4 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) Riscul de boală coronariană Riscul bolilor coronariene este crescut uşor la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie al accidentului vascular cerebral Utilizarea estrogenilor în monoterapie şi a terapiei combinate estrogen + progestativ este asociată cu un risc relativ crescut de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic de până la de 1,5 ori. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH. Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau durata de utilizare, dar în timp ce riscul de bază este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.4). Studii combinate - Riscul suplimentar de apariţie a accidentului vascular cerebral 4 în decurs de 5 ani de utilizare Intervalul de vârstă (ani) în braţul Incidenţa placebo la 1000 de femei, în decurs de 5 ani 8 50-59 3 (1-5) 4Nu a fost făcută o diferențiere între accident vascular cerebral ischemic și hemoragic. 1,3 (1,1- 1,6) Risc relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH în decurs de 5 ani 10 Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul cu estrogen-progestogen (inclusiv estradiol/didrogesteronă) Tumori benigne, maligne şi nespecificate • Tumori maligne şi benigne estrogeno-dependente, de exemplu cancer endometrial, cancer ovarian. Creşterea dimensiunilor tumorilor dependente de progestogen (de exemplu meningiom), (vezi pct. 4.3). • Tulburări hematologice și limfatice • Anemie hemolitică Tulburări ale sistemului imunitar • Lupus eritematos sistemic Tulburări de nutriție și metabolism • Hipertrigliceridemie Tulburări ale sistemului nervos • epilepsiei Posibilitatea de apariţie a demenţei după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4), coree, exacerbarea Tulburări oculare • Creșterea curburii corneei transparente, intoleranță la lentilele de contact Tulburări vasculare • Tromboembolism arterial Tulburări gastrointestinale • Pancreatită (în cazul femeilor cu hipertrigliceridemie pre-existentă) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat • Eritem multiform, eritem nodos, cloasmă sau melasmă, care pot persista și după întreruperea administrării medicamentului Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv • Crampe la nivelul membrelor inferioare Tulburări renale și ale căilor urinare • Incontinență urinară Tulburări ale aparatului genital și sânului • Modificări fibrochistice ale sânului, eroziune de col uterin Afecțiuni congenitale, familiale și genetice • Agravarea porfiriei Investigații diagnostice • Creșterea valorii totale a hormoniilor tiroidieni Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 11 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Atât estradiolul cât şi didrogesterona sunt substanţe cu toxicitate scăzută. În caz de supradozaj pot să apară simptome cum ar fi: greaţă, vărsături, sensibilitate la nivelul sânilor, ameţeli, dureri abdominale, somnolență/ oboseală și întreruperea menstruației. Este puţin probabil să fie necesar tratament simptomatic specific. Informaţiile menţionate mai sus sunt valabile şi în cazul supradozajului la copii. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: aparatul genito-urinar şi hormoni sexuali, progestative şi estrogeni preparate secvenţiale, codul ATC: G03FB08 Estradiol Substanţa activă, 17β-estradiol, este identică din punct de vedere chimic şi biologic cu estradiolul endogen uman. Este utilizat pentru substituţie hormonală în cazul absenţei secreţiei de estrogeni la femeile aflate în perioada de postmenopauză și pentru ameliorarea simptomelor. Femoston 2/10 previne scăderea masei osoase care apare în cadrul menopauzei sau la femeile cu ovarectomie. Didrogesteronă Didrogesterona este un progestogen activ administrat pe cale orală, având o activitate comparabilă cu favorizează proliferarea cea a progesteronului administrat parenteral. Deoarece estrogenii endometrului, în cazul în care nu este utilizat un progestogen, creşte riscul de apariţie a hiperplaziei endometriale şi a cancerului de endometru. Adăugarea unui progestogen scade în mod semnificativ riscul apariţiei hiperplaziei endometriale indusă de estrogen la femeile nehisterectomizate. Informaţii provenite din studiile clinice • Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul de estrogeni şi a sângerărilor neregulate. • Ameliorarea tulburărilor de climacteriu s-a realizat din primele săptămâni de tratament. Sângerarea de întrerupere a apărut în cazul a 89% dintre femei și a avut o durată medie de 5 zile. Această sângerare a apărut în ziua 28 a ciclului. Sângerări neregulate sau pete de sânge au apărut la 22% dintre femei în primele trei luni de tratament şi la 19% dintre femei în timpul lunilor 10-12 de tratament. Amenoreea (lipsa sângerării sau petelor de sânge) a fost observată la 12% dintre femei în primul an de tratament. Prevenirea osteoporozei Deficienţa estrogenică de la menopauză este asociată cu o creştere a turn-over-ului osos şi a diminuării masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase este dependent de doză. Protecţia pare a fi eficace atâta timp cât este continuat tratamentul. După întreruperea TSH, masa osoasă se diminuă cu o viteză similară celei observate la femeile netratate. Dovezile obţinute în studiul WHI şi în urma unei meta-analize a altor studii arată că utilizarea curentă a TSH, în monoterapie sau în asociere cu un progestativ – administrată femeilor fără boli asociate – reduce riscul de apariţie a fracturilor de şold, vertebrale sau a altor fracturi osteoporotice. TSH poate preveni, de asemenea, apariţia fracturilor la femeile cu densitate osoasă diminuată şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar dovezile referitoare la aceasta sunt limitate. După doi ani de tratament cu Femoston 2/10, creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 6,7 ± 3,9% [valoare medie ± deviaţie standard (SD)]. Pentru 12 Femoston 2/10, procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut pe parcursul tratamentului, a fost de 94,5%. Femoston 2/10 a avut, de asemenea, efect asupra DMO de la nivelul şoldului. Creşterea valorii acesteia după o perioadă de tratament cu Femoston 2/10 timp de doi ani, a fost de 2,6% ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul colului femural, 4,6 ± 5,0% (valoare medie ± SD) la nivelul trohanterului şi 4,1 ± 7,4% (valoare medie ± SD) la nivelul trigonului lui Wards. Procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale şoldului după efectuarea tratamentului cu Femoston 2/10 a fost de 71-88%. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Estradiol • Absorbția Absorbția estradiolului este influențată de mărimea particulelor: estradiolul micronizat este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal. Următorul tabel prezintă parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru estradiol (E2), estronă (E1) și sulfat de estronă (E1S) pentru fiecare doză de estradiol micronizat. Datele sunt prezentate ca valori medii. Estradiol 2 mg Parametrii Cmax (pg/ml) Cmin (pg/ml) Cav (pg/ml) AUC0-24 (pg.h/ml) E2 103,7 (48,2) 48 (30) 68 (31) 1619 (733) Parametrii E1 622,2 (263,6) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) 270 (138) Cav (ng/ml) 429 (191) AUC0-24 10209(4561) (ng.h/ml) E1S 25,9 (16,4) 5,7(5,9) 13,1(9,4) 307,3 (224,1) • Distribuție Estrogenii se găsesc liberi sau legați. Aproximativ 98-99% din doza de estradiol se leagă de proteinele plasmatice, din care circa 30-52% de albumina serică și aproximativ 46-69% de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG). • Metabolizare După administrarea pe cale orală, estradiolul este intens metabolizat. Principalii metaboliţi neconjugaţi şi conjugaţi sunt estrona şi sulfatul de estronă. Aceşti metaboliţi pot contribui la activitatea estrogenică fie direct, fie după transformarea în estradiol. Sulfatul de estronă poate intra în circuitul enterohepatic. • Eliminare În urină, compuşii principali sunt metaboliţii glucuronoconjugaţi ai estronei şi estradiolului. Timpul de înjumătațire este de 10-16 ore. Estrogenii sunt secretaţi în laptele uman. • Liniaritate/Non-liniaritate După administrarea orală zilnică a Femoston 2/10, concentrația de estradiol atinge starea de echilibru dupa cinci zile. În general, concentrația la echilibru se atinge după 8-11 zile de la administrare. Didrogesteronă • Absorbția După administrarea orală, didrogesterona este absorbită rapid, având Tmax cuprins între 0,5 şi 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a didrogesteronei (la administrarea unei doze orale de 20 mg, comparativ cu 7,8 mg administrate în perfuzie) este de 28%. Următorul tabel prezintă parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru didrogesteronă (D) și dihidrodidrogesterona (DHD). Datele sunt prezentate ca valori medii. 13 Didrogesteronă 10 mg Parametrii Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Cav (ng/ml) AUC0- (ng.h/ml) D 2,54 (1,80) 0,13 (0,07) 0,42 (0,25) 9,14 (6,43) DHD 62,50 (33,10) 3,70 (1,67) 13,04 (4,77) 311,17 (114,35) • Distribuție După administrarea intravenoasă a didrogesteronei, volumul de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 1400 l. Didrogesterona și DHD se leagă în proporție de peste 90% de proteinele plasmatice. • Metabolizare După administrarea orală, didrogesterona este rapid metabolizată la DHD. Concentraţia plasmatică a principalului metabolit activ, 20 α-dihidrodidrogesteronă (DHD), atinge valoarea maximă la aproximativ 1,5 ore după administrare. Concentraţia plasmatică a DHD este cu mult mai mare decât cea a formei nemodificate. Raportul ASC pentru DHD/didrogesteronă este 40, iar raportul Cmax este 25. Valorile medii ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru didrogesteronă şi DHD sunt cuprinse între 5 şi 7 ore, respectiv, 14 şi 17 ore. O caracteristică comună a tuturor metaboliților o reprezintă menținerea structurii 4,6 dienă-3-onă a formei nemodificate și absența hidroxilării în poziția 17α. Aceasta explică lipsa efectelor estrogenice și androgenice ale didrogesteronei. • Eliminare După administrarea orală a didrogesteronei marcate, în medie 63% din doză este excretată în urină. Clearance-ul plasmatic este de 6,4 l/min. În decurs de 72 de ore excreţia este completă. DHD este prezent în urină în cea mai mare parte sub formă glucuroconjugată. • Liniaritate/Non-liniaritate Farmacocinetica dupa administrarea dozelor simple și multiple este liniară, pentru doze de 2,5-10 mg. Compararea cineticii de doze unice și multiple demonstrează ca farmacocinetica didrogesteronei și DHD nu este modificată ca armare a administrărilor repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 3 zile de tratament. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu există date preclinice de siguranță relevante pentru populația țintă, suplimentare față de cele incluse deja în alte secțiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP). Evaluarea riscului de mediu (ERM) Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul acvatic. Medicamentele care nu mai sunt necesare nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau returnat la farmacie. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Comprimate filmate de culoare roşu-cărămiziu Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu Film: amestec Pink I [hipromeloză, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid roşu de fer (E172), oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer (E172)]. 14 Comprimate filmate de culoare galbenă Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu Film: amestec Yellow II [hipromeloză, talc, dioxid de titan (E171), macrogol 400, oxid galben de fer (E172)]. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister tip calendar din PVC/Al a 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de culoare roşu-cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben). Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC/Al a câte 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de culoare roşu-cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul acvatic. Medicamentele care nu mai sunt necesare nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau returnat la farmacie. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ THERAMEX IRELAND LIMITED 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane Spencer Dock, Dublin 1, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15178/2023/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 15