AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15523/2024/01-02                                                                          Anexa 2 
Rezumatul caracteristicilor produsului 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 

1. 

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 

Bortezomib Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml soluţie injectabilă 

2. 

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 

Fiecare ml de soluție injectabilă conţine bortezomib 2,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol).  
Un flacon de 1 ml de soluţie injectabilă conţine bortezomib 2,5 mg. 
Un flacon de 1,4 ml de soluţie injectabilă conţine bortezomib 3,5 mg. 

După diluare, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg. Pentru lista tuturor 
excipienţilor, vezi pct. 6.1. 

3. 

FORMA FARMACEUTICĂ 

Soluţie injectabilă 

Soluție limpede, incoloră, cu o valoare a pH-ului de 4,0 - 6,0 și osmolalitate între 400 până la 500 mOsm/Kg. 

4. 

DATE CLINICE 

4.1 

Indicaţii terapeutice 

Bortezomib Dr. Reddy’s administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată 
sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care 
s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem 
hematopoietice sau nu sunt eligibili pentru un astfel de transplant. 

Bortezomib Dr. Reddy’s în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor 
adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari 
asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. 

Bortezomib Dr. Reddy’s în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat 
pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili 
pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. 

Bortezomib Dr. Reddy’s în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat 
în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de manta netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili 
pentru transplant de celule stem hematopoietice. 

4.2  Doze şi mod de administrare 

Tratamentul cu Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în 
tratamentul pacienților cu cancer, cu toate acestea, Bortezomib Dr. Reddy’s poate fi administrat de către 
un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. 
Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 
6.6). 

1 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară) 

Monoterapie 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 
1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca 
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată 
un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib 
după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la 
tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri 
terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un 
interval de timp de cel puţin 72 ore. 

Ajustări ale dozelor în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie  
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 
sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o 
doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). 
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare 
întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte 
clar riscul. 

Durere neuropată şi/sau neuropatie periferică 
Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib 
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă 
preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu. 

Tabelul 1:  Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib 
Modificarea dozei 
Niciuna 

Severitatea neuropatiei 
Gradul 1 (asimptomatic; pierderea 
reflexelor tendinoase profunde sau 
parestezie) fără dureri sau pierderea 
funcţiei 
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 
(simptome moderate; limitarea 
activităţilor cotidiene (AC) 
instrumentale**)) 
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 
(simptome severe; limitarea AC de 
autoîngrijire***) 

Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 

sau 

Schimbarea ritmului de administrare a bortezomib la 1,3 
mg/m2 o dată pe săptămână 
Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la remiterea 
simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se 
reiniţiază tratamentul cu bortezomib și se scade doza la 
0,7 mg/m2 o dată pe săptămână 
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib 

Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se 
recomandă intervenţie imediată) 
şi/sau neuropatie vegetativă severă 
*Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei 
după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. 

**  AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea 

telefonului, gestionarea banilor, etc; 

***  AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, 

administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat. 

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza 
recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în 
zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 
săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de 
bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 
Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament 
cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea bortezomib. 

2 

 
 
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat 
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua 
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta 
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul 
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă 
după 8 cicluri. 

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor 
produsului pentru aceasta. 

Asocierea terapeutică cu dexametazonă 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza 
recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în 
zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 
săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de 
bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de 
tratament cu bortezomib. 
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se 
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maximum 4 cicluri suplimentare. 
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului 
pentru aceasta. 

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv 
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei 
descrise mai sus în cazul monoterapiei. 

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule 
stem hematopoietice 

Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu 
melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 
săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este 
administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, 
bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele 
consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. 
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu 
de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice. 

Tabelul 2: 

Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi 
prednison 

Săptămâna 
Bz 
(1,3 mg/m2) 

1 
Ziua 
 1 

Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4) 
5 
Ziua 
29 

--  Ziua 
4 

2 
Ziua  
8 

4 
Ziua 
22 

   Ziua 
11      

Ziua 
25 

-- 

6 
perioadă 
de pauză 

Ziua 
32 

M (9 mg/m2)  Ziua 

P (60 mg/m2) 

1 

Ziua 
2 

Ziua 
3 

Ziua 
4 

-- 

-- 

-- 

-- 

Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9) 

Săptămâna 

Bz 
(1,3 mg/m2) 

1 
Ziua 
1 

-- 

-- 

-- 

2 
Ziua 8 

3 
perioadă 
de pauză 

4 
Ziua 22 

5 
Ziua 29 

3 

perioadă 
de pauză 

6 
perioadă 
de pauză 

3 
perioa
dă de 
pauză 
perioa
dă de 
pauză 

 
 
 
 
 
 
 
 
M (9 mg/m2)  Ziua 

P (60 mg/m2) 

1 

Ziua 
2 

Ziua 
3 

Ziua 
4 

-- 

perioadă 
de pauză 

-- 

-- 

perioadă 
de pauză 

Bz = bortezomib ; M = melfalan, P = prednison 

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu 
melfalan şi prednison. 
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament: 
• 

Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie 
≥1,0 x 109/l 
Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea 
iniţială 

• 

Tabelul 3:  Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere 

cu melfalan şi prednison 

Toxicitate 

Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu 
•  Dacă în ciclul anterior se observă 

neutropenie sau trombocitopenie prelungită 
de Grad 4 sau trombocitopenie cu 
hemoragie 

•  Dacă numărul de trombocite 30  109/l 
sau NAN 0,75 x 109/l într-o zi în care se 
administrează bortezomib (alta decât 
ziua 1) 

•  Dacă nu sunt administrate mai multe doze 
de bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în 
timpul administrării de două ori pe 
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul 
administrării o dată pe săptămână) 

Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul 
≥ 3 

Modificarea dozei sau întreruperea 
tratamentului 

În următorul ciclu trebuie avută în vedere 
scăderea dozei de melfalan cu 25%. 

Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă 

Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel 
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 
0,7 mg/m2) 

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până 
când simptomele toxicităţii s-au remis la 
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, bortezomib 
poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei 
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 
0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau 
neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se 
menţine şi/sau se modifică bortezomib după cum 
este prezentat în Tabelul 1. 

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului 
pentru aceste medicamente. 

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem 
hematopoietice (terapie de inducţie) 

Asocierea terapeutică cu dexametazonă 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 
1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte 
a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de 
tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 
72 ore. 

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de 
tratament cu bortezomib. 
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. 

4 

 
 
 
 
 
 
 
Tabelul 4: 

Bz + Dx 

Bz + Dx + T 

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă 
Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza 
recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în 
zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 
săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de 
bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore. 
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale 
ciclului de tratament cu bortezomib. 
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, 
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând 
cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4). 
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri 
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parțial. 

Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu 
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice 

Săptămâna 

1 

Bz (1,3 mg/m2)  Ziua 1, 4 
Dx 40 mg 

Ziua 1,2, 3, 4 

Săptămâna 
Bz (1,3 mg/m2)  Ziua 1, 4 

1 

T 50 mg 
T 100 mga 
Dx 40 mg 

Zilnic 
- 
Ziua 1,2, 3, 4 

Ciclurile 1 până la 4 
2 
Ziua 8, 11 
Ziua 8, 9, 10, 11 

3 

 - 

Perioadă de pauză 

Ciclul 1 

2 
Ziua 8, 11 

Zilnic 
- 
Ziua 8, 9, 10, 11 
Ciclurile 2 până la 4b 

3 
Perioadă de 
pauză 
- 
Zilnic 
- 

4 
Perioadă de 
pauză 
- 
Zilnic 
- 

Perioadă de 
pauză 
Zilnic 
- 

Perioadă de 
pauză 
Zilnic 
- 

Bz (1,3 mg/m2)  Ziua 1, 4 

Ziua 8, 11 

T 200 mga 
Dx 40 mg 

Zilnic 
Ziua 1,2, 3, 4 

Zilnic 
Ziua 8, 9, 10, 11 

Bz=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă 
a  Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza 

de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată. 

b  Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la  6 cicluri 

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant 
Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru 
monoterapie. 
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută 
în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu 
recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului. 

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior 
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) Bortezomib 
Dr. Reddy’s se administrează prin injecţie intravenoasă la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă 
corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o 
perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de 
tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care 
înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de 
bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib. 

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu 
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la 
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2. 
Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament 
cu bortezomib. 

5 

 
 
 
 
 
 
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de manta netrataţi 
anterior 
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament: 
• 

Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile 
(ANC) trebuie să fie ≥ 1.500 celule/μl 
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul 
măduvei osoase sau cu sechestrare splenică 
Hemoglobina ≥ 8 g/dL 
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial. 

• 

• 
• 

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 
asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice 
≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. 
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, 
conform practicii standard locale. 
Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în 
cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de 
trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată. 
Tabelul 5: 

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de manta 
netratat anterior 

Toxicitate 
Toxicitate hematologică 
•  Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră, 

neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile, 
număr de trombocite < 10000 celule/μl 

•  Dacă numărul de trombocite 

< 25000 celule/μl sau ANC < 750 celule/μl în 
ziua de administrare a bortezomib  (în afară de 
Ziua 1 a fiecărui ciclu) 

Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 considerate 
ca fiind asociate cu bortezomib 

Modificarea sau amânarea dozei 

Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de 
până la 2 săptămâni până când pacientul are 
ANC ≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite 
≥ 25000 celule/μl. 
•  Dacă, după amânarea tratamentului cu 

bortezomib  toxicitatea nu se remite, aşa cum 
este definit mai sus, atunci tratamentul cu 
bortezomib trebuie întrerupt. 

•  Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul 
are ANC ≥ 750 celule/μl şi număr de 
trombocite ≥ 25000 celule/μl, bortezomib se 
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă 
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). 

Terapia cu bortezomib trebuie amânată 

Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la 
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 
sau mai bine. Apoi, bortezomib se poate reiniţia 
la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 
1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În 
cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei 
periferice asociate terapiei cu bortezomib, 
aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după 
cum este prezentat în Tabelul 1. 

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută 
în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform 
recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente. 

Grupe speciale de pacienţi 

Vârstnici 

6 

 
 
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 
de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de manta. 
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior 
care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem 
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. 
Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% și 10,4% dintre 
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și, respective, vârste ≥ 75 de ani. 
La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin 
tolerate (vezi pct. 4.8). 

Insuficiență hepatică 
Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza 
recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul 
cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, 
poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2). 

Tabelul 6: 

Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib  la pacienţii cu insuficienţă 
hepatică 

Gradul 
insuficienţei 
hepatice* 

Uşoară 

Moderată 

Severă 

Valorile 
bilirubinemiei 

Valorile serice 
ale TGO (AST) 

Modificarea dozei inițiale 

≤ 1,0x LSVN 

> LSVN 

> 1,0x−1,5x LSVN  Oricare 
Oricare 

> 1,5x−3x LSVN 

> 3 x LSVN 

Oricare 

Niciuna 

Niciuna 

Se reduce doza de bortezomib la 0,7 
mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se 
va lua în considerare creşterea dozei la 
1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a 
dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele 
cicluri terapeutice, în funcţie de 
tolerabilitatea pacientului. 

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; 
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale 
*  Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru 

încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă). 

Insuficiență renală 
La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl Cr  ] > 20ml/min 
şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este 
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii 
cu insuficiență renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m²). Deoarece 
dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomib trebuie administrat după dializă 
(vezi pct. 5.2). 

Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi 
pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări 
privind dozajul. 

Mod de administrare 

Bortezomib Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este destinat pentru administrare subcutanată și, după 
diluare, este destinat și pentru administrare intravenoasă. 

Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Dr. Reddy’s. Administrarea intratecală a 
condus la deces. 

7 

 
 
 
 
Injecţie intravenoasă 
Bortezomib Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml soluție injectabilă este diluat mai întâi în 1 mg/ml (vezi pct. 6.6) și, 
după diluare, se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr- un 
cateter intravenos plasat periferic sau central. Aceasta trebuie urmată de spălare cu o soluţie injectabilă 
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib  trebuie 
să fie de minim 72 de ore. 
Injecţie subcutanată 
Bortezomib Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml soluție injectabilă se administrează subcutanat în coapse (dreaptă sau 
stângă) sau în abdomen (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un 
unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive. 

Dacă în timpul injectării subcutanate de Bortezomib Dr. Reddy’s apar reacţii locale la nivelul locului de 
injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concentraţie mai mică de bortezomib (1 mg/ml 
în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă. 

Atunci când Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul 
caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare. 

4.3  Contraindicaţii 
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infiltrat 
pulmonar acut difuz şi pericardită. 

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi 
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare. 

4.4  Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul 
caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu bortezomib. Atunci 
când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii 
prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6). 

Administrare intratecală 
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate de bortezomib. Bortezomib 
Dr. Reddy’s 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. 
Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală. 

Toxicitate gastro-intestinală 
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în 
timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 
4.8). De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi. 

Toxicitate hematologică 
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, 
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost 
trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în 
asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP), unul din cele mai 
frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea 
mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi, de obicei, revenea la valorile 
iniţiale până la ciclul următor.  Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a 
numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile 
cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în 
stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: 
la pacienţii cu număr iniţial de trombocite <75000/l, 90% din 
21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/l, inclusiv 14% cu 
<10000/l; spre deosebire, la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite >75000/l, numai 14% din 309 
pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/l. 

8 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002) s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) 
de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ 
cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison 
[R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a 
evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BzR-CAP şi 5,0% în grupul R-
CHOP), precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzR-CAP: 
4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre 
pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-
CHOP. 

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin 
urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. 
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este <25000/l sau, 
în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl (vezi pct. 4.2). 
Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul 
trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie. 
Hemoleucograma completă (HLG) care include numărătoarea elementelor figurate și numărul 
trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de 
trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2) 

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără 
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu 
de tratament cu bortezomib şi, de obicei, revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul 
LYM-3002 s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de 
tratament cu BzR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii 
cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi 
simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot 
administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii  locale standard. Trebuie 
avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul 
întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2). 

Reactivarea virusului Herpes zoster 
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III 
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului  herpes 
zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu 
melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%). 
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în 
braţul de tratament cu BzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8). 

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) 
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului 
trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. 
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru 
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu 
rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul 
caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare. 

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) 
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib cazuri foarte rare de cauză necunoscută de 
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li 
s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost 
diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie 
monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate 
care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se 
suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie 
iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în 
cazul în care LMP este diagnosticat. 

9 

 
 
 
 
 
Neuropatie periferică 
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. 
Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică 
senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este 
maximă în timpul ciclului 5 de tratament. 

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de 
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune. 

În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat 
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad  2 a fost de 24% pentru grupul la 
care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s- a 
administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad  3 a apărut la 6% dintre 
pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de 
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în 
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib 
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021. 
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi 
pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată 
(vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii. 

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind 
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată 
a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în 
considerare o scăderea corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului. 

În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt 
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică. 
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate. 

Convulsii 
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile. Când 
se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale. 

Hipotensiune arterială 
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică. Majoritatea 
reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a 
apărut e hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) 
nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La 
majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică 
parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. 
Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in bolus a 
medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă poate fi 
datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomib sau bortezomib 
poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă 
prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca 
fiind asociate cu hipotensiunea arterială sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareii sau a vărsăturilor 
recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de 
antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. 
Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin. 

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) 
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală 
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, 
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare. 
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a 
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt. 

10 

 
 
 
 
Insuficienţă cardiacă 
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei 
cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană 
poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu 
factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent. 
Electrocardiograma 
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza. 

Tulburări pulmonare 
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie 
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă 
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă 
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru 
eventuale modificări pulmonare post tratament. 
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie evaluat 
prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu 
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu. 

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) 
în perfuzie continuă timp de 24 ore în asociere cu daunorubicină şi bortezomib pentru leucemie mieloidă 
acută recidivantă au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a fost încheiat. 
De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) 
prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat. 

Insuficiență renală 
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală 
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2). 

Insuficiență hepatică 
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu 
insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi 
monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2). 

Reacţii hepatice 
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au 
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate 
includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile 
după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8). 

Sindromul de liză tumorală 
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi 
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare 
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi 
trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate. 

Administrarea concomitentă de medicamente 
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori 
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu 
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5). 

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei 
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5). 

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune 
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de 
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar 
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt. 

11 

 
 
 
 
 
Excipienți 
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. 

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

4.5. 
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 
şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la 
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze 
distribuţia generală a bortezomibului. 

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al 
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC 
pentru bortezomib de 35% (IÎ90%  [1,032 la 1,772] bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii 
trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori 
potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir). 
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent 
al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect 
semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi. 

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al 
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC pentru 
bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea 
concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, 
fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută. 

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai 
slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun 
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi. 

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan- 
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC 
medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată 
relevantă din punct de vedere clinic. 

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente hipoglicemiante orale s-au 
raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice 
orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea 
dozei de antidiabetice orale. 

4.6  Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

Contracepţia la bărbaţi şi femei 
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei cu potenţial fertil trebuie să 
utilizeze măsuri contraceptive eficiente. 

Sarcina 
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen 
al bortezomibului nu a fost complet studiat. 

În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat 
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale 
pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). 
Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament 
cu bortezomib. Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în 
timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru 
făt. 

Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii 
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate 
12 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a 
sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la 
programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă 
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă. 

Alăptarea 
Nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern la om. Din cauza potenţialului 
medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie 
întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib. 

Fertilitatea 
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3). 

4.7  Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 

Bortezomib poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi 
utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeală, mai puţin frecvent 
cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În 
consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje și trebuie sfătuiți să 
nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje dacă prezintă aceste simptome (vezi pct. 4.8). 

4.8  Reacţii adverse 

Rezumatul profilului de siguranţă 
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ 
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie 
posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă. 
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, 
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică 
(inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată 
tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia. 

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 
Mielom multiplu 
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o 
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de 
date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 
mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. 
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului 
multiplu. 

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de 
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 și <1/10); mai puţin 
frecvente (1/1 000 și <1/100); rare (1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă 
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a 
gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior 
punerii pe piaţă şi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse. 

Tabelul 7: 

Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în studii clinice şi 
toate reacţiile adverse apărute după punerea pe piață, indiferent de indicaţie# 

Clasificarea 
pe aparate, 
sisteme şi 
organe 
Infecţii şi 

Frecvenţa 

Reacţia adversă 

Frecvente 

Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes 
simplex*, infecţie fungică* 

13 

 
 
 
 
 
 
infestări 

Mai puţin 
frecvente 

Tumori 
benigne, 
maligne şi 
neclasificate 
(incluzând 
chisturi şi 
polipi) 
Tulburări 
hematologice şi 
limfatice 

Rare 

Rare 

Foarte frecvente 
Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Tulburări ale 
sistemului 
imunitar 

Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Tulburări 
endocrine 

Tulburări 
metabolice şi 
de nutriţie 

Mai puţin 
frecvente 
Rare 
Foarte frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Tulburări 
psihice 

Tulburări ale 
sistemului 
nervos 

Foarte frecvente 

Frecvente 

Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv 
şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*, 
meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv 
stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate 
dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie 
stafilococică*, infecţie dentară* 
Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr, 
herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală 
postvirală 
Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, 
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, 
tumori benigne* 

Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie* 
Leucopenie*, limfopenie* 
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, 
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică# 
Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom 
de hipervâscozitate, tulburări trombocitare neclasificate, 
microangiopatie trombotică (inclusiv purpură 
trombocitopenică)#, tulburări hematologice neclasificate, 
diateză hemoragică, infiltrat limfocitar 
angioedem#, hipersensibilitate* 

Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin 
complexe imune de tip III 
Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de 
hormon antidiuretic 
Hipotiroidism 
Scăderea apetitului alimentar 
Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie 
anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice* 
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, 
hipomagneziemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, 
hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale 
acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide 
Hipermagneziemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, 
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, 
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului 
de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea 
apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic 
Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*, 
tulburări de somn şi dereglări ale somnului* 
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, 
confuzie*, nelinişte 
Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea 
libidoului 
Neuropatii*, neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, 
nevralgii* 
Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă), 
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee* 

14 

 
Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, diskinezie*, 
tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea 
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de 
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, 
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*, 
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, 
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie 
Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv 
subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu, 
comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie 
vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, 
presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare 
cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate 
psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive 
neclasificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului 
nervos neclasificate, radiculită, sialoree, hipotonie, sindrom 
Guillain-Barré#, polineuropatie demielinizantă# 
Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită* 

Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, şalazion#, blefarită#, 
inflamaţii oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, 
dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare 
Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări 
oculare (inclusiv palpebrale) neclasificate, dacrioadenită 
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade 
ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)* 
Vertij* 
Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv 
surditate), disconfort la nivelul urechii* 
Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice 
neclasificate* 
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie 
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv 
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, 
tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv 
efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, 
bradicardie 
Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, 
afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada 
vârfurilor, angină instabilă, boli valvulare cardiace*, 
insuficienţă coronariană, stop sinusal. 
Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, 
hipertensiune arterială* 
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*, 
hemoragii*, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps 
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie 
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţa 
circulaţiei periferice*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)* 
Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, 
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, 
insuficienţă venoasă 

Tulburări 
oculare 

Tulburări 
acustice şi 
vestibulare 

Tulburări 
cardiace 

Tulburări 
vasculare 

Tulburări 
respiratorii, 

Frecvente 

Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii 
superioare/inferioare*, tuse* 

15 

 
 
toracice şi 
mediastinale 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Tulburări 
gastro- 
intestinale 

Foarte frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Tulburări 
hepatobiliare 

Afecţiuni 
cutanate şi ale 
ţesutului 
subcutanat 

Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar 
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#, 
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*, 
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie, 
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing 
Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, 
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, 
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză 
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, 
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie 
pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune 
a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, 
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii 
superioare 

Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie 
Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, 
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri 
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri 
gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*, 
flatulenţă 
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia 
buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la 
nivelul intestinului subțire, ileus)*, disconfort abdominal, 
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, 
boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu 
Clostridium difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro- 
intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări 
gastro-intestinale neclasificate, limbă încărcată, tulburări de 
motilitate gastro-intestinală*, tulburări ale glandelor salivare*, 
Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, 
cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecaloma*, 
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, 
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la 
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale 
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale 

Valori anormale ale enzimelor hepatice* 
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, 
colestază 
Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, 
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază 

Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie 
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică 
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, 
sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, 
peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune 
tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii 
nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de 
pigmentare* 
Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de 
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo 
reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de 
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate 
neclasificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor 

16 

 
 
Foarte frecvente 

Dureri musculo-scheletice* 

Tulburări 
musculo- 
scheletice şi ale 
ţesutului 
conjunctiv 

Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Tulburări 
renale şi ale 
căilor urinare 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Tulburări ale 
aparatului 
genital şi 
sânului 

Afecţiuni 
congenitale, 
familiale şi 
genetice 
Tulburări 
generale şi la 
nivelul locului 
de administrare 

Investigaţii 
diagnostice 

Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune 
musculară 
Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*, 
rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate 
Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, 
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, 
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului 
musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial 

Insuficiență renală* 
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, 
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor 
urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, 
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie 
Iritaţia vezicii urinare 

Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile 

Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei, 
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii 
vulvare 

Rare 

Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză 

Foarte frecvente 

Febră*, fatigabilitate, astenie 

Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 

Rare 

Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală 
de rău* 
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la 
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, 
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, 
complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de 
sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii 
corporale*, dureri la locul injectării* 
Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la 
locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de 
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*, 
sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decât 
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de 
corp străin 

Scădere ponderală 
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere 
ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C-
reactivă crescută 
Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe 
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, 
valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a 
pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute 
ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale 
testelor de identificare virală şi ale serologiei*, valori 
anormale ale testelor de laborator ale urinei* 

17 

 
 
Mai puţin 
frecvente 
Rare 

Leziuni, 
intoxicaţii şi 
complicaţii 
legate de 
procedurile 
utilizate 

Căderi, contuzii 

Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, 
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate 
de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie* 

Rare 

Activarea macrofagelor 

Proceduri 
medicale şi 
chirurgicale 
NOS-neclasificate (not otherwise specified) 
*  Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedDRA 
#  reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicație 

Limfom cu celule de manta (LCM) 
Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 
1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) comparativ cu 
242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost 
relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise 
mai jos. Reacţiile adverse la medicament  identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de 
asociere (BzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). 
Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste 
reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante 
între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o 
incidenţă crescută cu  ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, 
anemie, limfopenie), neuropatie senzitivă periferică, hipertensiune arterială, febră, pneumonie, stomatită 
şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o 
frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BzR-CAP şi ca având o 
relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BzR-CAP. 
Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BzR-CAP 
care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau 
probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu. 

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. 
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai 
puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000); cu 
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de 
frecvenţă, reacţiile adverse sunt  prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost generat 
utilizând Versiunea 16 a MedDRA. 

Tabelul 8: 

Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de manta trataţi cu BzR-CAP într-un 
studiu clinic 

Aparate, sisteme, 
organe 
Infecţii şi infestări 

Tulburări 
hematologice şi 
limfatice 

Frecvenţa 
Foarte 
frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Foarte 
frecvente 
Mai puţin 
frecvente 

Reacţie adversă 
Pneumonie* 

Sepsis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat 
& oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, 
infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*, infecție 
fungică*, herpes simplex* 
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie 

Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, 
leucopenie*, anemie*, limfopenie* 
Pancitopenie* 

18 

 
 
 
 
 
 
Hipersensibilitate* 
Reacţie anafilactică 

Scăderea apetitului alimentar 

Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei sanguine*, 
Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide 
Sindrom de liză tumorală 

Tulburări şi dereglări ale somnului* 
Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii* 

Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței 
(inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică 
senzitivo-motorie, amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă 
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ 

Tulburări de vedere* 
Dizacuzii (inclusiv tinitus)* 
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate) 

Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență 
cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie 
miocardică, disfuncție ventriculară* 
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen) 

Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune 
arterială ortostatică 
Dispnee*, tuse*, sughiț 
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, 
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv 
acut) 
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, 
constipație 
Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, 
distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, 
gastrită*, ulcerații orale*, disconfort abdominal, disfagie, 
inflamație gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv 
durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii 
bucale* 
Colită (inclusiv Clostridium difficile)* 

Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice) 
Insuficienţă hepatică 

Afecţiuni ale părului* 

Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii* 
Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la 
nivelul extremităţilor 

Tulburări ale 
sistemului 
imunitar 
Tulburări metabolice 
şi de nutriţie 

Tulburări psihice 
Tulburări ale 
sistemului nervos 

Tulburări oculare 
Tulburări acustice şi 
vestibulare 

Tulburări cardiace 

Tulburări 
vasculare 
Tulburări 
respiratorii, 
toracice şi 
mediastinale 
Tulburări gastro- 
intestinale 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Foarte 
frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Frecvente 
Foarte 
frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Frecvente 
Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Frecvente 

Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 

Foarte 
frecvente 
Frecvente 

Mai puţin 
frecvente 
Tulburări hepatobiliare  Frecvente 
Mai puţin 
frecvente 
Foarte 
frecvente 
Frecvente 
Frecvente 

Afecţiuni cutanate 
şi ale ţesutului 
subcutanat 
Tulburări 
musculo-scheletice 
şi ale ţesutului 
conjunctiv 
Tulburări renale şi 
ale căilor urinare 
Tulburări generale şi 
la nivelul locului de 
administrare 

Frecvente 

Infecţii ale tractului urinar* 

Foarte 
frecvente 
Frecvente 

Febră*, fatigabilitate, astenie 

Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, 
stare de rău* 
19 

 
 
Investigaţii 
diagnostice 

Frecvente 

Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, scădere 
ponderală, creştere ponderală 

*Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA. 

Descrierea anumitor reacţii adverse  

Reactivarea virusului Herpes zoster  
Mielom multiplu 
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Bz+M+P. Incidenţa reactivării 
virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a 
administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s- a administrat profilaxie 
antivirală. 

Limfom cu celule de manta 
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BzR - CAP. 
Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzR-CAP a fost de 10,7% pentru 
pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a 
administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4). 

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)  
Limfom cu celule de manta 
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără 
bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n=1) 
dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi 
prednison (BzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu BzR-
CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu respective, 1,2%). 

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate 
Mielom multiplu 
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul 
IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul 
terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos: 

Tabelul 9: 

Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de 
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice 
IFM-2005-01 
BzDx 
(N=239) 

TDx 
(N=126) 

VDDx 
(N=239) 

MMY-3010 

BzTDx 
(N=130) 

Incidenţa NP (%) 

NP de toate gradele 
NP  grad 2 
NP  grad 3 

3 
1 
< 1 
< 1 

15 
10 
5 
2 

12 
2 
0 
1 

45 
31 
5 
5 

Întreruperi din cauza NP (%) 
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă, 
dexametazonă; BzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică 
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică 
motorie, neuropatie 
periferică senzorială şi polineuropatiile. 

Limfom cu celule de manta 
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi 
prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul 
de mai jos: 

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi 

întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice 

BzR-CAP 
(N=240) 

20 

R-CHOP 
(N=242) 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Incidenţa NP (%) 

NP de toate gradele 
NP  grad 2 
NP  grad 3 

30 
18 
8 
2 

29 
9 
4 
< 1 

Întreruperi din cauza NP (%) 
BzR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab, 
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică 
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, 
neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie. 

Pacienții vârstnici cu LCM 
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BzR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și, respectiv, cu 
vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin 
tolerate, rata de apariţie a reacțiilor adverse grave în grupul BzR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% 
în grupul R-CHOP. 

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat 
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie 
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au 
fost trataţi prin administrare intravenoasă au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de 
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13% şi o incidenţă cu 5% mai mică a 
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareii, durerilor 
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a 
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la 
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a 
fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 
8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă. 

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai 
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind 
necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 
caz de eritem. 

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare 
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat 
de „progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul 
de tratament cu administrare intravenoasă. 

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere 
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat 
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a 
conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre pacienţi au 
fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi 
constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie 
periferică de grad 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi. 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate 
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la 
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România  
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 
București 011478- RO 
e-mail: adr@anm.ro. 
Website: www.anm.ro. 

4.9  Supradozaj 
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu 

21 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru 
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3. 

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, 
funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de 
susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanţe presoare şi/sau medicamente 
inotrope) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 

5. 

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 

5.1  Proprietăţi farmacodinamice 

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XG01. 

Mecanismul de acţiune 
Bortezomib este un inhibitor proteozomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare 
chemotripsinei a proteozomului 26S în celulele de mamifer. Proteozomul 26S este un complex proteic 
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteozomală 
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în 
interiorul celulelor. Inhibarea proteozomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează 
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice. 

Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteozom. La concentraţii de 10 M, bortezomib nu 
inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai 
selectiv faţă de proteozom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării 
proteozomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteozom cu un 
timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteozomală prin 
bortezomib este reversibilă. 

Inhibarea proteozomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri, 
incluzând, dar fără a se limita la alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului 
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteozomului are ca rezultat oprirea 
ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru 
multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, 
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează 
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă. 

Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de 
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibării 
proteozomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe 
modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu. 

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că 
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au 
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi care 
au fost trataţi cu bortezomib. 
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior: 
Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis, 
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă 
bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison 
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan 
(9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat în maxim 9 cicluri (aproximativ 54 
săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore. Vârsta mediană a 
pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au aparţinut rasei albe, iar 
scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63%/25%/8% din 
cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105 g/l, 
iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul 

22 

 
 
 
 
 
 
 
 
creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ). 
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a fost 
îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Bz+M+P. Perioada de urmărire mediană 
a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare mediană a 
duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de 
supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Bz+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării 
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea 
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1 
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11: 

Tabelul 11:  Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA 

Criteriul final de eficacitate 

Timp până la progresia bolii – 
Evenimente n (%) 
Medianăa (IÎ 95%) 

Rată de riscb  
(IÎ 95%) 
Valoare pc 
Supravieţuire fără progresia bolii 
Evenimente n (%) 
Medianăa (IÎ 95%) 

Rată de riscb  
(IÎ 95%) 
Valoare pc 
Supravieţuirea generală* 
Evenimente (decese) n (%) 
Mediană 
(IÎ 95%) 
Rată de riscb 
(IÎ 95%) 
Valoare pc 
Rata de răspuns 
populaţiee n=668 
RCf n (%) 
RPf n (%) 
nRC n (%) 
RC + RPf n (%) 
Valoare pc 
Scăderea proteinei plasmatice  
M-populaţieg n=667 
≥ 90% n (%) 
Timpul până la primul răspuns RC + RP 

Mediană 
Durata medianăa a răspunsului 
RCf 
RC + RPf 
Timpul până la următorul tratament 
Evenimente n (%) 
Medianăa  
(IÎ 95%) 
Rată de riscb 
(IÎ 95%) 
Valoare pc 

Bz+M+P 
n=344 

101 (29) 
20,7 luni 
(17,6, 24,7) 

0,000002 

135 (39) 
18,3 luni 
(16,6, 21,7) 

M+P 
n=338 

152 (45) 
15,0 luni 
(14,1, 17,9) 

0,54 
(0,42, 0,70) 

190 (56) 
14,0 luni 
(11,1, 15,0) 

0,61 
(0,49, 0,76) 
0,00001 

176 (51,2) 
56,4 luni 
(52,8, 60,9) 

211 (62,4) 
43,1 luni 
(35,3, 48,3) 

0,695 
(0,567, 0,8452) 
0,00043 

n=331 

12 (4) 
103 (31) 
0 
115 (35) 

<10-10 

n=331 

34 (10) 

4,2 luni 

12,8 luni 
13,1 luni 

260 (76,9) 
19,2 luni 
(17,0, 21,0) 

n=337 

102 (30) 
136 (40) 
5 (1) 
238 (71) 

n=336 

151 (45) 

1,4 luni 

24,0 luni 
19,9 luni 

224 (65,1) 
27,0 luni 
(24,7, 31,1) 

0,557 
(0,462, 0,671) 
< 0,000001 

23 

 
 
 
 
 
a  Estimare Kaplan-Meier. 
b  Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru 

factorii de stratificare: ß2- microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc 
mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP 

c  Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de 

stratificare: β2-microglobulină, albumină şi regiune geografică 

ajustat pentru factori de stratificare 

d  Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel 
e  Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial 
f  RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT 
g  Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor 
*  Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire 
de 60,1 luni IÎ=Interval de încredere 

Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem 
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au desfăşurat 
pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte substanţe 
chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu mielom 
multiplu, netrataţi anterior. 

În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BzDx, n=240] a fost 
comparat cu tratamentul cu vincristină-doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din 
grupul de tratament cu BzDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din bortezomib 
(1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi dexametazonă 
administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2 şi în zilele 1 - 4 în 
Ciclurile 3 şi 4). 
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din 
grupurile de tratament cu VDDx şi, respective, BzDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură 
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au 
fost similare la cele două grupe de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 
55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare. Durata 
mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru grupul 
BzDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri. 
Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O 
diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care  
s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a 
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea 
fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12. 

Tabelul 12:  Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01 

Criterii finale 

BzDx 

VDDx 

OR; IÎ 95%; Valoare Pa 

IFM-2005-01 

RR (Post-inducţie) 
*RC+nRC 
RC+nRC+RPFB+RP 
% (IÎ 95%) 
RR (Post-transplant)b 
RC+nRC 
RC+nRC+RPFB+RP 
% (IÎ 95%) 

N=240 (populaţia în 
intenţie de tratament) 

N=242 (populaţia în 
intenţie de tratament) 

14,6 (10,4, 19,7) 
77,1 (71,2, 82,2) 

6,2 (3,5, 10,0) 
60,7 (54,3, 66,9) 

2,58 (1,37, 4,85); 0,003 
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 

37,5 (31,4, 44,0) 
79,6 (73,9, 84,5) 

23,1 (18,0, 29,0) 
74,4 (68,4, 79,8) 

1,98 (1,33, 2,95); 0,001 
1,34 (0,87, 2,05); 0,179 

IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; 
RR=rată de răspuns; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, 
doxorubicină, dexametazonă; RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc 
relativ estimat; 
*    Criteriul final principal 
a  OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ 

24 

 
 
 
 
estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel. 
b  Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al 

doilea transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BzDx şi 52/242 [21%] la pacienţii 
din grupul VDDx). 

Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bz. 

În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi dexametazonă 
[BzTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n=127]. La 
pacienţii din grupul de tratament cu BzTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând 
din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o 
perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg 
administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză 
de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi ulterior la 200 mg 
zilnic). 
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu BzTDx 
şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi 
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta 
mediană a pacienţilor din grupurile BzTDx şi, respectiv, TDx a fost de 57 de ani, respectiv 56 de ani, 
99%, respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58%, respectiv 54% dintre pacienţi au fost 
de sex masculin. În grupul de tratament BzTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare 
citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a 
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0, 
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. 
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post- 
transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea 
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii 
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea 
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13. 

Table 13: 

Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010 

Criterii finale 
MMY-3010 

BzTDx 
N=130 (populaţia în 
intenţie de tratament) 

TDx 
N=127 (populaţia în 
intenţie de tratament) 

OR; 95% IÎ; valoarea pa 

*RR (Post-inducţie) 
RC+nRC 
RC+nRC +RP % (IÎ 95%) 
*RR (Post-transplant) 
RC+nRC 
RC+nRC +RP % (IÎ 95%)) 

49,2 (40,4, 58,1) 
84,6 (77,2, 90,3) 

17,3 (11,2, 25,0) 
61,4 (52,4, 69,9) 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 
3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a 

34,6 (26,4, 43,6) 
56,7 (47,6, 65,5) 

55,4 (46,4, 64,1) 
77,7 (69,6, 84,5) 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 
2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a 
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată 
de răspuns; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, 
dexametazonă; RP=răspuns parţial, OR= risc relativ estimat; 
*  Criteriul final principal 
a  OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ 
estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel. 
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bz. 

Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant 
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza 
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu 
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la 
care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202 
pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat 
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel 
mai recent. 

În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului 
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare, 

25 

 
 
 
comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la 
care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, braţul 
de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi 
tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a administrat bortezomib, indiferent de 
statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la 
pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterior de 
tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută 
semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s-a administrat bortezomib. 

Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de 
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni 
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale 2-microglobulinei, toţi 
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de 
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib. 

În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet 
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de 
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme < 1 şi 
36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase-la-nouă luni 
anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza 
multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă, statutul 
deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare. 
Pacienţii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 
32% (10/32) şi pacienţii la care s-au administrat mai mult de 7 cicluri de tratament au prezentat o rată de 
răspuns de 31% (21/67). 

Tabelul 14:  Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi II 

Fază III 

Fază III 

Toţi pacienţii 

1 ciclu anterior de 
tratament 

Fază III 
> 1ciclu anterior de 
tratament 

Fază II 
 2 cicluri 
anterioare de 
tratament 

Evenimente în 
funcţie de timp 

TTP, zile 
[IÎ 95%] 

Bz 
n=333a 
189b 
[148, 
211] 

Dex 
n=336a 
106b 
[86, 
128] 

Bz 
n=132a 

Dex 
n=119a 

Bz 
n=200a 

212d 
[188, 267] 

169d 
[105, 191] 

148b 
[129, 192] 

Dex 
n=217a 
87b 
[84, 
107] 

Bz 
n=202a 

210 
[154, 281] 

60 

62 
[53,71] 

73 
[64,82] 

72d 
[62,83] 

66d 
[59,72] 

89d 
[82,95] 

80d 
[74,85] 

Dex 
n=110 
2 (2) 
4 (4) 
29(26)d 

Bz 
n=128 
8 (6) 
16 (13) 
57 (45)d 

Dex 
Bz 
n=312c 
n=315c 
2 (<1)b 
20 (6)b 
41 (13)b 
5 (2) b 
121 (38)b  56 (18)b 

1 an de 
supravieţuire,  
% [IÎ 95%] 
Cel mai bun 
răspuns (%) 
RC 
RC + nRC 
RC+ nRC + RP 
RC + nRC+ 
RP+RM 
Durata 
mediană 
Zile (luni) 
Timpul până la 
răspuns 
RC + RP (zile) 
a  Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) 
b  Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea 

Bz 
n=187 
12 (6) 
25 (13) 
64 (34)b 

Dex 
n=202 
0 (0) 
1 (<1) 
27 (13)b 

108 (35)  66 (52) 

169 
(5,6) 

126 
(4,1) 

238 (7,8) 

242 (8,0) 

246 (8,1) 

189 (6,2) 

146 (46) 

80 (43) 

63 (31) 

45 (41) 

38* 

43 

43 

27 

44 

41 

46 

Bz 
n=193 
(4)** 
(10)** 
(27)** 

(35)** 

385* 

după istoricul terapeutic; p<0,0001 

c  Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-

26 

 
 
 
 
 
 
a administrat cel puţin o doză de medicament în studiu. 

d  Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; 

analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic 

*  RC+RP+RM **RC=RC, (IF-); nRC=RC (IF+) 
TTP-Timpul până la progresia 
bolii IÎ=Interval de încredere 
Bz=bortezomib; 
Dex=dexametazonă 
RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de 
răspunsul complet RP=Răspuns parţial; RM = Răspuns 
minim 

În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu bortezomib 
în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib. Protocolul a 
permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu 
bortezomib. Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în asociere cu bortezomib. 
Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11%) sau RP 
(7%)] la tratamentul asociat. 

Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu 
recidivant/refractar la tratament 
Un studiu deschis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea 
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a 
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în 
raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă pentru 8 
cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns Complet 
[RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis utilizarea de dexametazonă 20 
mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi pacienţii care la 
momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite <50000/µl. Un 
număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns. 

Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri de 
tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât şi 
intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu 
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru 
administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15). 

Tabelul 15:  Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea  

intravenoasă a bortezomib 

Populaţia evaluabilă dpdv al 
răspunsului 
Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%) 
RRG (RC+RP) 
Valoarea pa 
RC n (%) 
RP n (%) 
nRC n (%) 
Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)  
RRG (RC+RP) 
Valoarea pa 
RC n (%) 
RP n (%) 
nRC n (%) 

Braţul de administrare 
intravenoasă a 
bortezomib 
n=73 

Braţul de administrare 
subcutanată a 
bortezomib 
n=145 

31 (42) 
0,00201 
6 (8) 
25 (34) 
4 (5) 

38 (52) 

9 (12) 
29 (40) 
7 (10) 

27 

61 (42) 

9 (6) 
52 (36) 
9 (6) 

76 (52) 

0,0001 

15 (10) 
61(42) 
14 (10) 

 
 
 
 
 
 
 
 
Populaţia cu intenţie de tratamentb 

n=74 

n=148 

10.4 

9.4 
(7,6, 10,6) 

              (8,5, 11,7) 
0,839 (0,564,1,249) 
0,38657 

TPP, luni 
(IÎ 95%) 
Rata de risc (IÎ 95%)c 
Valoarea pd 
Supravieţuire în absenţa progresiei 
bolii, luni 
(IÎ 95%) 
Rata de risc (IÎ 95%)c 
Valoarea pd(d) 
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 
(IÎ 95%) 
a  Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul cu administrare 
subcutanată îşi păstrează cel puţin 60% din rata răspunsului pentru braţul cu administrare 
intravenoasă. 

0,824 (0,574, 1,183) 
0,295 

72,6 
(63,1, 80,0) 

76,7 
(64,1, 85,4) 

8,0 
(6,7, 9,8) 

(8,1, 10,8) 

10,2 

b  au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib 
c  Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: 

stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. 

d  Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice 

anterioare. 

e  Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni 

Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegilată (studiul DOXIL-MMY- 3001) 
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis a fost efectuat la 646 pacienți 
pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 
monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin 1 tratament 
anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline. Criteriul final 
principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de eficacitate au fost SG 
și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi transplant de măduvă (EBMT). 
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea 
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a  riscului 
de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea  terapeutică cu 
bortezomib și doxorubicină lipozomală pegilată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi cu 
bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a administrat terapie de 
asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegilată. Aceste rezultate, deși nu foarte elaborate, 
au constituit analiza finală definită de protocol. 
Analiza finală referitoare la ST realizată după o perioadă mediană de urmărire de 8,6 ani nu a înregistrat 
diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 
luni (95% IÎ; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 
33,0 luni (95% IÎ; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul asociat 
bortezomib cu doxorubicină lipozomală pegilată. 

Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă 
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu bortezomib 
şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică pe perechi, 
corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat cu 
bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045) cu rezultatele obținute 
în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază III 
(M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001), în aceeași indicație. 
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de 
exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de exemplu, 
bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea individuală a 
subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se 
estimează efectele tratamentului folosind date care nu sunt randomizate. 
Au fost identificate o sută douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a demonstrat 
îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS (rata de risc 
0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=0,001) pentru 

28 

 
 
 
bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib. 

Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu 
mielom multiplu recidivat. 
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis a fost realizat în vederea 
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de pacienţi 
(cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la schemele 
terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost 
început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată 
de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3 
săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu dexametazonă, 
în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în  asociere cu bortezomib 
la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a administrat dexametazonă 
în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. 
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe 
baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului, la 
130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4). 

Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior   
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și 
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi 
prednison (BzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, 
doxorubicină, vincristină și prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi 
anterior (stadiul II, III sau IV). 
Pacienţii din braţul de tratament cu BzR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o 
perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 intravenos  în ziua 1; ciclofosfamidă  750 
mg/m2 intravenos in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 intravenos în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în 
ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un 
răspuns documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament. 
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea 
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la 
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului 
fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/ RCN), 
supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului. 

Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate 
între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin, 
66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular pozitiv și/sau o 
biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor de ≥ 3 la Indicele 
Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana = 
17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele brațe de tratament. 
Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din 
subiecții din grupul BzR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au primit 2 cicluri suplimentare 
de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80% în grupul BzR-
CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 16: 
Tabelul 16:  Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002 

Criteriul final de eficacitate 

BzR-CAP 

R-CHOP 

243 

n: pacienţi ITT 
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a 
Evenimente n (%) 
Medianac(IÎ 95%) (luni) 
Rata de răspuns 
n: pacienţi cu răspuns evaluabil 
Răspuns complet global 
(RC+RCn)f n(%) 
Răspuns global ( RC+RCn 
+RP)h n(%) 

133 (54,7%) 
24,7 (19,8; 31,8)  14,4 (12; 16,9) 

165 (67,6%) 

RRb (IÎ95%)=0,63 (0,50; 0,79) 
Valoarea-pd < 0,001 

229 
122 (53,3%) 

211 (92,1%) 

228 
95 (41,7%) 

204 (89,5%) 

ORe (95% IÎ)=1,688 (1,148; 2,481) 
p-valueg=0,007 
ORe (95% IÎ)=1,428 (0,749; 2,722) 
Valoarea-pg=0,275 

a  bazată pe evaluarea  Comitetului Independent de Evaluare (IRC) (doar date radiografice). 

244 

29 

 
 
 
 
 
b  estimarea ratei de risc se bazează pe un model  Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul 

bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP. 

c  pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. 
d  pe baza testului  Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. 
e  se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele 
de stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ 
estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP. 
Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi  LDH. 

f 
g  Valoarea –p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel,  în care factori de stratificare sunt IPI şi 
stadiul bolii . 
h  Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea 

în funcţie de măduva osoasă şi LDH. 

RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de 
încredere, RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intenția de tratament 

Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BzR-CAP 
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu 
semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BzR-CAP faţă de grupul de 
tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT 
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a 
răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BzR-CAP, comparativ 18 luni în grupul de 
tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de tratament cu 
BzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R- CHOP). 
Analiza finală pentru SG a fost efectuată după o durată medie de urmărire de 82 de luni. Valoarea 
mediană a SG a fost de 90,7 luni pentru grupul de tratament cu BzR-CAP comparativ cu 55,7 luni pentru 
grupul de tratament cu R-CHOP (RR = 0,66; p=0,001). Diferenţa finală medie observată între cele două 
grupuri de tratament în ceea ce priveşte SG a fost de 35 de luni. 

Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA) 
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea 
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului nu 
au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a 
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de 
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe 
săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin 
răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de 
88,1 %. 

Copii şi adolescenţi 
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate 
cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi cu limfom 
cu celule de manta (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 

Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie Pediatrică pentru 
evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării bortezomib la 
chimioterapia de reinducție cu medicamente multiple la pacienți copii și adolescenți și tineri adulți cu 
tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule 
T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un regim eficient de chimioterapie de reinducție cu 
medicamente multiple a fost administrat în 3 blocuri. Bortezomib a fost administrat doar în Blocurile 1 și 
2 pentru a evita eventualele toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în 
Blocul 3. 

Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au recidivat 
în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46, 84); rata de 
supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La pacienții cu LLA-B care 
au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91), 
iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85). Rata RC la 
pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă (n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86), iar rata de 
supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind 

30 

 
 
 
 
 
eficacitatea sunt considerate ca fiind neconcludente (vezi pct. 4.2) 

Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta medie a fost 
de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate preocupări noi legate de siguranță în contextul asocierii 
bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și adolescenți cu LLA cu celule pre-B. 
Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o frecvență superioară pentru regimul 
terapeutic ce includea și bortezomib în comparație cu un studiu de control desfășurat anterior în care 
regimul de bază se administra în monoterapie: în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% 
comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu 0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). În acest studiu nu 
au fost disponibile informații privind eventuale sechele sau ratele de rezolvare ale neuropatiilor 
periferice. De asemenea, a fost observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 
(24% comparativ cu 19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2), valori crescute ale ALT 
(17% comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21% 
comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4% comparativ 
cu 0 în Blocul 2). 

5.2  Proprietăţi farmacocinetice 

Absorbţia 
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu 
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor 
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La următoarele 
administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67 până la 106 
ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2. 

În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi 
cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare 
subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă 
pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată (20,4 ng/ml) a fost 
mai mică decât după administrare intravenoasă (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice ASClast a fost de 
0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%. 

Distribuţia 
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după 
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii cu 
mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile 
periferice. Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 g/ml până la 1,0 g/ml, la om, 
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de 
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie. 

Metabolizare 
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a 
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2 
ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi 
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu 
prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S. 

Eliminare 
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după doze multiple a 
variat între 40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele 
ulterioare. Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze 
de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, 
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2. 

Grupe speciale de pacienţi 
Insuficiență hepatică 
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe 
perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate 

31 

 
 
 
 
 
de insuficiență hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2. 

Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a dozei 
normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu 
aproximativ 60% la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai 
scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi 
trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6). 

Insuficiență renală 
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficiență renală care au 
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl 
Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), insuficiență renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10), 
insuficiență renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficiență renală severă (Cl 
Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora 
li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib intravenos în 
doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi Cmax  corectate în 
funcţie de doză) a fost comparabilă pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2). 

Vârsta 
Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus 
intravenos a unei doze de 1,3 mg/m2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu 
leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie mieloidă acută (LMA). Pe baza unei analize 
farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomib crește proporțional cu aria suprafeței corporale 
(ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) L/h/m2, volumul de distribuție la 
starea de echilibru a fost de 834 (39%) L/m2, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 100 
(44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice, precum vârsta, greutatea 
corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului bortezomib. Clearance- ul 
bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la 
adulți. 

5.3  Date preclinice de siguranţă 

La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), 
la concentraţii mici de 3,125 g/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a 
prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale). 
Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul 
Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece. 

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la 
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele 
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în 
funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6 luni 
la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca 
bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii 
de dezvoltare peri- şi postnatală. 

În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au 
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi 
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei 
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii 
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate 
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală. 

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie 
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută. 

Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze 
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată în mg/m2 sunt 

32 

 
 
 
 
 
 
 
asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate. La 
câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia 
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii la câine s-a observat o 
creştere uşoară a intervalului QT corectat. 

6. 

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 

6.1  Lista excipienţilor 

Manitol (E 421) 
Clorură de sodiu 
Apă pentru preparate injectabile 

6.2 

Incompatibilităţi 

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 

6.3  Perioada de valabilitate 

Flacon nedeschis 2 ani 

După prima deschidere a flaconlui 
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei nediluate a fost demonstrată pentru o durată de 72 de ore la 25°C, la 
lumina interioară normală atât în flacon, cât și în seringa preumplută, timp de 12 zile la 25°C și timp de 40 de 
zile la 2-8°C, ferit de lumină în seringa preumplută. 

După diluare 
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate (1 mg/ml bortezomib diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0.9%)) a 
fost demonstrată pentru o durată de 72 de ore la 25°C, lumina interioară normală atât în flacon, cât și în seringa 
preumplută, timp de 12 zile la 25°C și timp de 40 de zile la 2-8°C, ferit de lumină în seringa preumplută. 

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, 
timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și în mod 
normal nu trebuie să fie mai mare de 24 de ore la 2-8°C. 

6.4  Precauţii speciale pentru păstrare 

A se păstra la frigider (2°C-8°C). 

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. 

Pentru condiţii de depozitare după deschidere și după diluarea soluţiei, vezi pct. 6.3. 

6.5  Natura şi conţinutul ambalajului 

Flacon din sticlă de tip I transparentă, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri şi o capsă 
din aluminiu, cu capac gri, ce conţine 1 ml de soluție injectabilă. 
Flacon din sticlă de tip I transparentă, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri și o capsă 
din aluminiu, cu capac galben, ce conține 1,4 ml de soluție injectabilă. 

Mărimile ambalajului 
1 flacon x 1 ml 
1 flacon x 1,4 ml 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6  Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 

33 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Precauţii generale 
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie manipulat şi 
preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor de protecție şi a echipamentului de protecție 
pentru a preveni contactul cu pielea. 

Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Dr. 
Reddy’s, deoarece acesta nu conţine nici un conservant. 

Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib Dr. 
Reddy’s 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este destinat pentru administrare subcutanată, și, după diluare, 
este destinat și pentru administrare intravenoasă. Bortezomib nu trebuie administrat intratecal. 

Instrucţiuni pentru preparare și administrare 
Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie preparat de un profesionist în domeniul sănătăţii. 

Injecţie intravenoasă 
Fiecare flacon de Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie diluat cu atenție  cu soluţie injectabilă de clorură de 
sodiu 9 mg/ml (0,9 %) pentru o injecție intravenoasă, prin utilizarea unei seringi corespunzătoare, fără 
îndepărtarea opritorului. După diluare, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. 

Fiecare flacon conține în plus un supliment de umplere de 0,1 ml. Prin urmare, fiecare flacon de 1 ml  
și 1,4 ml conține 2,75 mg și, respectiv, 3,75 mg bortezomib.  

Fiecare flacon de 1 ml trebuie diluat cu 1,6 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 ml/ml (0,9 %). 
Fiecare flacon de 1,4 ml trebuie diluat cu 2,2 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). 
Soluţia diluată este limpede și incoloră. Soluţia diluată trebuie inspectată vizual înainte de administrare, 
pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare 
de culoare sau particule în suspensie, soluţia diluată trebuie eliminată. 

Injectarea subcutanată 
Fiecare flacon de Bortezomib Dr. Reddy’s gata de utilizare pentru o injecție subcutanată. Fiecare ml de 
soluție conține 2,5 mg de bortezomib. Soluţia este limpede, incoloră, cu un pH de 4 până la 7 și trebuie 
inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de 
culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia trebuie 
eliminată. 

Procedură pentru eliminarea deşeurilor 
Bortezomib Dr. Reddy’s este numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material 
rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 

7. 

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL 
Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, sector 1 
București, România 

8. 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

15523/2024/01-02 

9. 

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 

Data primei autorizări: iulie 2024 

10.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI 

Iunie 2024 

34