AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15545/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PITAZ 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine piperacilină 2 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,25 g (sub formă de sare sodică). Excipienți cu efect cunoscut Fiecare flacon de Pitaz 2 g/0,25 g conține sodiu 108 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Aglomerări libere sau sub formă de pulbere de culoare albă sau aproape albă. Soluția perfuzabilă are: • pH 5,0-7,0 • osmolalitate: 600-700 mOsm/kg (când este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate injectabile) 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pitaz este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 şi 5.1): Adulţi şi adolescenţi - Pneumonie severă, incluzând pneumonie nozocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice - Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) - Infecţii intraabdominale complicate - Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic) Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu, sau presupusă a fi asociată cu, oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Pitaz poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene. Notă: Utilizarea pentru bacteriemia datorată bacteriilor E. coli și K. pneumoniae producătoare de beta- lactamază extinsă (ESBL) (nesensibile la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi pct. 5.1. Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani - Infecţii intraabdominale complicate 1 Pitaz poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza şi frecvenţa administrării Pitaz depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi. Adulţi şi adolescenţi Doza uzuală este piperacilină 4 g/ tazobactam 0,5 g administrată la interval de 8 ore. Pentru pneumonia nozocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată este de piperacilină 4 g/ tazobactam 0,5 g administrată la interval de 6 ore. Acest regim terapeutic poate fi aplicat şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe. Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune: Indicația terapeutică Pneumonie severă Pacienţi adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene. Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) Infecţii intraabdominale complicate Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic) Frecvenţa de administrare a tratamentului La interval de 6 ore La interval de 6 ore Pacienți cu insuficienţă renală Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător): Clearance-ul creatininei (ml/minut) > 40 20-40 < 20 Doza recomandată Nu este necesară ajustarea dozei Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină/ tazobactam 2 g/ 0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%- 50% din piperacilină în decurs de 4 ore. Pacienți cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/minut. Copii (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani) Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune: 2 Indicația terapeutică Copii cu neutropenie şi febră presupusă a fi datorată unor infecţii bacteriene* Infecţii intraabdominale complicate* Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa de administrare piperacilină 80 mg / tazobactam 10 mg pe kilogram corp, la interval de 6 ore piperacilină 100 mg / tazobactam 12,5 mg pe kilogram corp, la interval de 8 ore * A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute. Pacienți cu insuficienţă renală Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător): Clearance-ul creatininei (ml/minut) > 50 ≤ 50 Doza recomandată Nu este necesară ajustarea dozei piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg la interval de 8 ore La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă. Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani Siguranţa şi eficacitatea piperacilinei și tazobactamului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate. Durata tratamentului Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5- 14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului. Calea de administrare Piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g se administrează prin perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute). Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre agenţii antibacterieni din clasa penicilinelor. Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu, cefalosporină, monobactam sau carbapenem). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate. Înaintea iniţierii tratamentului cu piperacilină/tazobactam, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu sensibilitate la alergeni multipli în antecedente. Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de epinefrină sau alte măsuri de urgenţă. 3 La pacienţii trataţi cu piperacilină/tazobactam au fost raportate reacţii cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice și pustuloză exantematică acută generalizată (vezi pct. 4.8). Dacă apare o erupţie cutanată, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie, iar administrarea de piperacilină/tazobactam trebuie întreruptă dacă leziunile progresează. Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) Au fost raportate cazuri de LHH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un tratament mai lung de 10 zile. LHH este un sindrom de activare imunitară patologică care pune viața în pericol, caracterizat prin semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de exemplu, febră, hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică crescută, citopenii și hemofagocitoză). Pacienții care prezintă manifestări precoce de activare imunitară patologică trebuie evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de LHH, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Tratamentul cu piperacilină/tazobactam poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfecţii. La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice. Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină, şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare, trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice. Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute, pot să apară complicaţii neurologice sub forma convulsiilor (crize convulsive), în special la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Hipopotasemia poate să apară la pacienţi cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi. Insuficiență renală Datorită potențialului său nefrotoxic (vezi pct. 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții hemodializați. Dozele intravenoase și intervalele de administrare trebuie ajustate în funcție de gradul de afectare a funcției renale (vezi pct. 4.2). Într-o analiză secundară, utilizând date dintr-un studiu mare multicentric, randomizat-controlat, când a fost examinată rata de filtrare glomerulară (GFR) după administrarea antibioticelor utilizate frecvent la pacienții în stare critică, utilizarea piperacilinei / tazobactamului a fost asociată cu o rată mai scăzută a îmbunătățirii reversibile a GFR comparativ cu celelalte antibiotice. Această analiză secundară a concluzionat că piperacilina/tazobactam a fost o cauză a recuperării renale întârziate la acești pacienți. Utilizarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5). Acest medicament conține 108 mg sodiu pe flacon echivalent cu 5,4% din doza maximă zilnică recomandată de O.M.S. de 2 g sodiu pentru un adult. 4 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Relaxante musculare nedepolarizante Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca efectul blocant neuromuscular produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie prelungit în prezenţa piperacilinei. Anticoagulante În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic. Metotrexat Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă. Probenecid Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină/tazobactam determină un timp de înjumătăţire mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate. Aminoglicozide Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei. Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei / tazobactamului în asociere cu aminoglicozide, vă rugăm să consultaţi pct. 6.2 şi 6.6. Vancomicină Studiile au evidențiat o incidență crescută a leziunilor renale acute la pacienții tratați concomitent cu piperacilină/tazobactam și vancomicină comparativ cu vancomicina în monoterapie (vezi pct. 4.4). Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este dependentă de doza de vancomicină. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină. Efecte asupra analizelor de laborator Similar altor peniciline, metodele neenzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu piperacilină/tazobactam este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice. Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată. Testul Coombs direct poate fi pozitiv. Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la pacienţii la care se administrează piperacilină/tazobactam. În cazul utilizării testului Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-Aspergillus. 5 Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează piperacilină/ tazobactam trebuie confirmate prin alte metode diagnostice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea de piperacilină/ tazobactam la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne(vezi pct. 5.3). Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilină/tazobactam trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă are indicaţie clară, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru gravidă şi făt. Alăptarea Piperacilina se excretă în concentraţii mici, în laptele matern; nu s-au studiat concentraţiile de tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei piperacilină / tazobactam (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea (care a apărut la 1 pacient din 10). Dintre cele mai grave reacţii adverse colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000. Frecvenţa pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens Johnson nu poate fi estimată din datele disponibile. În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvente (≥ 1/100 to < 1/10) infecţie cu candida* Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecven te (≥ 1/10 ) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 to < 1/100) Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) colită pseudomem branoasă agranulocito ză pancitopenie*, neutropenie, anemie hemolitică*, trombocitoză*, eozinofilie* trombocitopeni e, anemie* leucopenie 6 Foarte frecven te (≥ 1/10 ) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente (≥ 1/100 to < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 to < 1/100) Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) şoc anafilactic*, şoc anafilactoid*, reacţie anafilactoidă*, reacţie anafilactică*, hipersensibiliat te* hypokaliemie insomnie delirium* cefalee convulsii * Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestina le Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoschelet ice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare diaree durere abdominală, vărsături, constipaţie, greaţă, dispepsie erupţie cutanată tranzitorie, prurit hipotensiune arterială, flebită, tromboflebită, hiperemie facială epistaxis pneumonie eozinofilică stomatită hepatită*, icter sindrom StevensJohnson*, dermatită exfoliativă, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)*, pustuloză generalizată exantematoasă (AGEP)*, dermatită buloasă, purpură insuficienţă renală, nefrită tubulointerstiţi ală* necroliză epidermică toxică* eritem polimorf*, urticarie, erupţie maculopapula ră* artralgie, mialgie 7 Foarte frecven te (≥ 1/10 ) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații Frecvente (≥ 1/100 to < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 to < 1/100) Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) febră, reacţie la locul injectării frisoane timpul de sângerare prelungit, creșterea gamaglutamiltransfer azei scăderea glicemiei, creșterea bilirubinei în sânge, prelungirea timpului de protrombină alanina aminotransfera za crescută, creșterea aspartat aminotransfera zei, scăderea totală a proteinelor, scăderea volumului de albumină din sânge, test Coombs direct pozitiv, creșterea creatininei sanguine, creșterea fosfatazei alcaline, creșterea ureei în sânge, prelungirea timpului de tromboplastină parțial activat * RAD identificate după punerea pe piață Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiei cutanate tranzitorii, la pacienţii cu fibroză chistică. Efecte ale antibioticelor din clasa beta-lactamice Antibioticele beta-lactamice, inclusiv piperacilină/tazobactam, pot duce la manifestări de encefalopatie și convulsii (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 8 Simptome Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate, de asemenea, la doze recomandate uzual. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară şi convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale). Abordare terapeutică În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un antidot specific. Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului. Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam vor fi reduse prin hemodializă (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază, codul ATC: J01CR05. Mecanism de acțiune Piperacilina, o penicilină de semisinteză cu spectru larg are activitate bactericidă prin inhibarea sintezei septului şi a peretelui celular. Tazobactam, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor puternic al multor beta-lactamaze, care determină în mod obişnuit rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactam măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie. Mecanism de rezistență Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/ tazobactam sunt: • Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam: beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană. • În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină / tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ. Valori critice Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/ tazobactam. In scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l. Agent patogen Enterobacterales (anterior Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus spp. Enterococcus spp. Streptococcus de grup A, B, C și G Streptococcus pneumoniae 9 Valori critice corelate cu specia (S ≤ /R >), mg/l de piperacilină 8/8 < 0,001/161 -2 -3 -4 -5 Agent patogen Valori critice corelate cu specia (S ≤ /R >), mg/l de piperacilină -6 0,25/0,25 -7 8/8 0,5/0,5 0,5/0,5 0,5/0,5 0,25/0,25 4/4 1/1 8/16 Streptococci din grupul Viridans Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Bacteroides spp. (cu excepția B. thetaiotaomicron) Prevotella spp. Fusobacterium necrophorum Clostridium perfringens Cutibacterium acnes Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp. Valori critice care nu depind de specie (PK/PD) 1 Pentru mai mulți agenți, EUCAST a introdus valori critice care clasifică organismele de tip sălbatic (organisme fără mecanisme de rezistență pentru agentul microbian, detectabile fenotipic) ca „Sensibil, expunere ȋnaltă (I)” în loc de „Sensibil, regim de dozare standard (S)”. Valorile critice de sensibilitate pentru aceste combinații organism-agent sunt enumerate ca valori critice, „în afara scalei” de S ≤ 0,001 mg/l. 2 Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii dintre ei sunt rezistenți la meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme ȋi face rezistenţi la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Stafilococii care ȋn urma testării arată sensibilitate la benzilpenicilină și cefoxitină pot fi raportați sensibili la toate penicilinele. Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistenţă la benzilpenicilină, dar sensibilitate la cefoxitină, sunt sensibili la combinațiile de inhibitori ai β-lactamazei, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina și flucloxacilina) și nafcilină. Pentru medicamentele administrate pe cale orală, trebuie avută grijă că se obţine o expunere suficientă la locul infecției. Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistență la cefoxitină sunt rezistenți la toate penicilinele. S. saprophyticus sensibile la ampicilină sunt mecA-negative și sensibile la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (fără sau cu un inhibitor de beta-lactamază). 3 Sensibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază) poate fi dedusă de la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E. faecalis (confirmaţi cu CMI) dar frecventă la E. faecium. 4 Sensibilitatea la peniciline a streptococilor de grup A, B, C și G este dedusă din sensibilitatea la benzilpenicilină, cu excepția fenoximetilpenicilinei și a izoxazolilpenicilinelor pentru streptococii de grup B. Streptococii de grup A, B, C și G nu produc beta-lactamază. Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu aduce beneficii clinice. 5Se utilizează testul de screening cu discul de oxacilină de 1 μg sau un test CMI al benzilpenicilinei pentru a exclude mecanismele de rezistență la beta-lactamice. Atunci când screening-ul este negativ (zona de inhibare a oxacilinei ≥20 mm sau CMI al benzilpenicilinei ≤0,06 mg/l) toți agenții beta- lactamici pentru care sunt disponibile valori critice clinice, inclusiv cei cu "Notă" pot fi raportați sensibili fără teste suplimentare, cu excepția cefaclorului, care, dacă este raportat, trebuie raportat ca "sensibil, expunere ȋnaltă" (I). Streptococcus pneumoniae nu produce beta-lactamaze. Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu adaugă beneficii clinice. Sensibilitatea este dedusă de la ampicilină (CMI sau diametrul zonei). 6 Pentru izolatele sensibile la benzilpenicilină, sensibilitatea poate fi dedusă de la benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele rezistente la benzilpenicilină, sensibilitatea se deduce de la ampicilină 7 Sensibilitatea poate fi dedusă de la amoxicilină-acid clavulanic. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp, pentru specii selectate şi informaţiile locale privind rezistenţa sunt utile, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la recomandările experţilor, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă. Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/ tazobactam 10 SPECII SENSIBILE ÎN MOD OBIŞNUIT Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis (doar izolate sensible la ampicilină sau penicilină) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (doar izolate meticilino-sensibil) Staphylococcus spp., coagulazo-negativ (doar izolate meticilino-sensibile) Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)† Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)† Microorganisme aerobe Gram-negativ Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv Clostridium spp. Eubacterium spp. Cocci anaerobi gram-pozitiv †† Microorganisme anaerobe Gram-negativ Grupa Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp. SPECII ÎN CAZUL CĂRORA REZISTENŢA POATE FI O PROBLEMĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Grupul Streptococcus viridans† Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Corynebacterium jeikeium Microorganisme aerobe Gram-negativ Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae †Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S. pyogenes. ††Inclusiv Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus și Peptostreptococcus spp. Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE) 11 Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat, tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă. Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la meropenem (diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non- inferioritate). Diferența nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%. Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%) care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186 (3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8 % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P = 0,76 pentru non-inferioritate). Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ. În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente decât de infecția concomitentă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După administrarea unei doze de 4 g / 0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute prin perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de 298 μg/ml şi, respectiv 34 μg/ml. Distribuție Atât piperacilina, cât şi tazobactam se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Legarea de proteinele plasmatice fie a piperacilinei, fie a tazobactamului nu este influenţată de prezenţa celeilalte substanţe. Legarea metabolitului tazobactamului de proteinele plasmatice este neglijabilă. Piperacilină/tazobactam se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele organismului, inclusiv mucoasă intestinală, veziculă biliară, plămân, bilă şi oase. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat. Metabolizare Piperacilina este metabolizată la un metabolit dezetilat, care are activitate microbiologică minoră. Tazobactam este metabolizat la un singur metabolit, care este inactiv microbiologic. Eliminare Piperacina şi tazobactam se elimină la nivelul rinichilor, prin filtrare glomerulară şi prin secreţie tubulară. Piperacilina este excretată rapid, 68% din doza administrată regăsindu-se în urină sub formă nemodificată. Tazobactam şi metabolitul său se elimină, în principal, prin excreţie renală, 80% din doza administrată regăsindu-se sub formă nemodificată şi restul ca metabolit. Piperacilina, tazobactam şi dezetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă. După administrarea de piperacilină/tazobactam în doză unică sau doze multiple la voluntari sănătoşi, timpii de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactam au fost de 0,7 până la 1,2 ore şi nu au fost influenţaţi de doză sau de durata perfuzării. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a piperacilinei şi tazobactam cresc cu reducerea clearance-ului renal. 12 Tazobactam nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Se pare că piperacilina scade rata de eliminare a tazobactamului. Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei. Grupe speciale de pacienţi Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc cu aproximativ 25% şi, respectiv, 18 % la pacienţii cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică este de două şi, respectiv, de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/minut. Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam; în plus, 5% din doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Copii şi adolescenţi Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de 5,64 (0,34) ml/minut şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă. Vârstnici Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv, 55% mai mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora modificărilor clearance-ului creatininei legate de vârstă. Rasă Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în cazul administrării piperacilinei / tazobactamului. La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a generaţiei F2 nu au fost afectate. Studiile privind evaluarea teratogenităţii la şoarece şi şobolan după administrarea intravenoasă de tazobactam sau asocierea piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor la şobolan la doze toxice materne, dar nu au evidenţiat efecte teratogene. Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui născuţi morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă, după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam la şobolan. 13 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nu există. 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Atunci când piperacilină/tazobactam este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu, aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a aminoglicozidei. Piperacilină/tazobactam nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită. Din cauza instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin numai hidrogenocarbonat de sodiu. Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la produse din sânge sau hidrolizate de albumină. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane nedeschise: 3 ani Soluția reconstituită/diluată: a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în utilizare pentru 24 ore la 2-8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la 2-8 °C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Flacoane nedeschise: nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră de 30 ml (tip I), sigilat cu un dop din cauciuc bromobutilic de 20 mm și capsă detaşabilă de aluminiu adecvat pentru prepararea parenterală. Mărimi de ambalaj: cutie cu 1 flacon sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Înainte administrării, soluţia trebuie inspectată vizual în vederea identificării particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule vizibile. 14 Administrare intravenoasă Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se agită flaconul până cand pulberea este dizolvată. Când agitarea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru detalii privind manipularea, vezi mai jos). Conținutul flaconului 2 g/0,25 g (2 g piperacilină și 0,25 g tazobactam) * Solvenţi compatibili pentru reconstituire: Volumul de solvent* care trebuie adăugat în flacon 10 ml - soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml) - apă pentru preparate injectabile sterilă (Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă este de 50 ml pentru o doză.) - Glucoză 5 % Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când reconstituirea se efectuează conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă. Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu, 50 ml până la 150 ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili: - - - - - - soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml) glucoză 5% soluție Ringer lactat injectabilă soluție Hartmann soluție perfuzabilă Ringer acetat soluție perfuzabilă Ringer acetat/malat Administrarea concomitentă cu aminoglicozide Datorită inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta-lactamice, se recomandă ca piperacilina/tazobactam şi aminoglicozidul să fie administrate separat. În cazul în care se indică tratament concomitent cu aminoglicozide, piperacilina/tazobactam şi aminoglicozidul trebuie reconstituite şi diluate separat. Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Numai pentru o singură utilizare. A se elimina orice soluţie neutilizată. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15545/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2024 15 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024 16