AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15552/2024/01-02 15553/2024/01-02 15554/2024/01-02 15555/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Irsamla 5 mg comprimate filmate Irsamla 10 mg comprimate filmate Irsamla 15 mg comprimate filmate Irsamla 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Irsamla 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bromhidrat de vortioxetină, echivalent cu vortioxetină 5 mg. Irsamla 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bromhidrat de vortioxetină, echivalent cu vortioxetină 10 mg. Irsamla 15 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bromhidrat de vortioxetină, echivalent cu vortioxetină 15 mg. Irsamla 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine bromhidrat de vortioxetină, echivalent cu vortioxetină 20 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Irsamla 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare roz, cu formă ovală (11 mm x 5 mm), biconvexe, marcate cu '5' pe o față. Irsamla 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare galbenă, cu formă ovală (13 mm x 6 mm), biconvexe, marcate cu '10' pe o față. Irsamla 15 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare portocaliu deschis, cu formă ovală (15 mm x 7 mm), biconvexe, marcate cu '15' pe o față. Irsamla 20 mg comprimate filmate 1 Comprimate filmate de culoare roșu închis, cu formă ovală (17 mm x 8 mm), biconvexe marcate cu '20' pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Irsamla este indicat pentru tratamentul episoadelor depresive majore la adulţi. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Doza iniţială şi cea recomandată pentru Irsamla este de vortioxetină 10 mg o dată pe zi la adulţi cu vârsta sub 65 de ani. În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, doza poate fi crescută la un maximum de vortioxetină 20 mg o dată pe zi sau scăzută la un minimum de vortioxetină 5 mg o dată pe zi. După remiterea simptomelor depresive, se recomandă menţinerea tratamentului pentru cel puţin 6 luni de zile, pentru consolidarea răspunsul antidepresiv. Întreruperea tratamentului Se poate lua în considerare o scădere treptată a dozei pentru a evita apariția simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, nu există suficiente date care să ofere recomandări specifice pentru o schemă de scădere treptată pentru pacienții tratați cu acest medicament. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici La pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani trebuie folosită întotdeauna ca doză iniţială doza eficientă cea mai mică, vortioxetină 5 mg o dată pe zi. Este recomandată precauţie atunci când pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani sunt trataţi cu doze mai mari de vortioxetină 10 mg o dată pe zi, pentru care există date limitate (vezi pct. 4.4) Inhibitori ai citocromului P450 În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, se poate lua în considerare o doză mai mică de vortioxetină în cazul administrării unui inhibitor puternic al CYP2D6 (de exemplu bupropion, chinidină, fluoxetină, paroxetină) concomitent cu tratamentul cu vortioxetină (vezi pct. 4.5) Inductori ai citocromului P450 În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, o ajustare a dozei de vortioxetină poate fi luată în considerare în cazul în care un inductor cu profil larg al citocromului P450 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină) este administrat concomitent cu tratamentul cu vortioxetină (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Vortioxetina nu trebuie utilizată la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) cu tulburare depresivă majoră (TDM), deoarece eficacitatea nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1). Siguranța vortioxetinei la pacienții copii și adolescenți este descrisă la pct. 4.4, 4.8, și 5.1. Insuficiență renală sau hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor pe baza funcției renale sau hepatice (vezi pct. 4.4 și 5.2). 2 Mod de administrare Irsamla este pentru administrare orală. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente. Pentru acei pacienți care nu sunt capabili să înghită comprimatul întreg, pot fi disponibile pe piață alte medicamente care conțin vortioxetină, în forme farmaceutice mai adecvate. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Utilizarea concomitentă cu inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei (IMAO) sau inhibitori selectivi ai MAO- A. (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Copii şi adolescenţi Irsamla nu trebuie administrat la copii și adolescenții cu vârsta de 7 până la 17 ani cu TDM, deoarece eficacitatea nu a fost demonstrată (vezi pct 5.1). În general, profilul de reacții adverse la vortioxetină la copii și adolescenți a fost similar cu cel constatat la adulți, cu excepția incidenței crescute a reacțiilor adverse legate de durerea abdominală și incidența crescută a ideației suicidare, în mod special la adolescenți, comparativ cu adulții (vezi pct 4.8 și 5.1). În studii clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu medicamente antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentative de suicid şi ideaţie suicidară), precum şi ostilitatea (predominant agresivitate, comportament de tip opozant, furie) au fost observate mai frecvent la aceşti pacienţi, decât la cei la care s-a administrat placebo. Suicid/ideaţie suicidară sau agravare clinică Depresia este asociată cu un risc crescut privind ideaţia suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia remisiunii semnificative clinic. Dat fiind că ameliorarea poate să nu apară pe parcursul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când apare această ameliorare. Există o experienţă clinică generală privind faptul că riscul suicidar poate să crească în primele stadii ale recuperării. Pacienţii cu un istoric de evenimente având legătură cu suicidul sau cei care prezintă un grad semnificativ de mare al ideaţiei suicidare înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc crescut al ideaţiei suicidare sau al tentativelor de suicid şi trebuie să fie monitorizați clinic strict pe parcursul tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut al comportamentului suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani trataţi cu antidepresive, comparativ cu placebo. Supravegherea atentă a pacienţilor şi, mai ales, a celor cu risc suicidar crescut trebuie să însoţească tratamentul, în special la începutul acestuia şi după modificările de doză. Pacienţii (şi persoanele care au grijă de pacienţi) trebuie să fie alertaţi asupra nevoii de monitorizare a oricărei agravări clinice, comportament sau ideaţie suicidară, precum şi modificări neobişnuite de comportament şi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar aceste simptome. Convulsii Convulsiile reprezintă un risc potenţial al medicamentelor antidepresive. Prin urmare, vortioxetina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu un istoric de convulsii sau la pacienţi cu epilepsie decompensată (vezi pct. 4.5). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul oricărui pacient la care apar convulsii sau la care apare o creştere a frecvenţei crizelor convulsive. Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) 3 Sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign (SNM), afecțiuni clinice cu risc vital, pot să apară în cursul tratamentului cu vortioxetină. Riscul de SS sau SNM este crescut în cazul administrării concomitente cu substanţe serotoninergic active (inclusiv opioidele și triptanii), medicamente care afectează metabolismul serotoninei (inclusiv IMAO), antipsihotice, dar şi alţi antagonişti dopaminergici. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor SS sau SNM (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic includ modificări ale statusului mintal (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate a sistemului nervos autonom (de exemplu tahicardie, labilitate a tensiunii arteriale, hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, incoordonare) şi/sau simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Dacă acestea apar, tratamentul cu vortioxetină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament simptomatic. Manie/hipomanie Vortioxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu istoric de manie/hipomanie şi administrarea trebuie întreruptă la orice pacient care intră într-o fază maniacală. Agresivitate/agitație Pacienții tratați cu antidepresive, inclusiv vortioxetină, pot avea, de asemenea, stări de agresivitate, furie, agitație și iritabilitate. Afecțiunea pacientului și statusul bolii trebuie monitorizate cu atenție. Pacienții (și aparținătorii pacienților) trebuie alertați să solicite asistență medicală în cazul în care apare sau se agravează comportamentul agresiv/agitat. Hemoragie Sângerări anormale cum sunt echimozele, purpura sau alte manifestări hemoragice cum sunt sângerările gastrointestinale sau în sfera genitală la femei, au fost rar raportate la utilizarea antidepresivelor cu efect serotoninergic, inclusiv a vortioxetinei. ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum, acest risc putând fi valabil și pentru vortioxetină (vezi pct. 4.6). Se recomandă precauţie la pacienţii la care se administrează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute că afectează funcţia plachetară [de exemplu antipsihotice atipice şi fenotiazine, cele mai multe dintre antidepresivele triciclice, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS)] (vezi pct. 4.5), precum şi la pacienţii cunoscuţi a avea predispoziţie sau boli hemoragice. Hiponatremia Hiponatremia, probabil din cauza sindromului secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH), a fost rar raportată în cazul utilizării antidepresivelor cu efect serotoninergic (ISRS, IRSN). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu risc, cum sunt cei vârstnici, pacienţii cu ciroză hepatică sau pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hiponatremie. Întreruperea tratamentului cu vortioxetină trebuie luată în considerare la pacienţii cu hiponatremie simptomatică, și trebuie instituit tratament medical adecvat. Glaucom A fost raportată midriază în asociere cu utilizarea antidepresivelor, incluzând vortioxetina. Acest efect midriatic are potențialul de a îngusta unghiul irido-cornean, ducând la presiune intraoculară crescută și glaucom cu unghi închis. Se recomandă prudență la prescrierea vortioxetinei la pacienții cu presiune oculară crescută sau la cei cu risc de glaucom cu unghi închis. Vârstnici Există date limitate privind utilizarea vortioxetinei la pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore. Din acest motiv trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu vârsta ≥ 65 de ani atunci când sunt trataţi cu doze mai mari de vortioxetină 10 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Insuficienţă renală sau hepatică 4 Având în vedere că subiecții cu insuficiență renală sau hepatică sunt vulnerabili și având în vedere că datele privind utilizarea vortioxetinei la aceste subpopulații sunt limitate, trebuie procedat cu precauție când sunt tratați acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Irsamla conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Vortioxetina este predominant metabolizată la nivel hepatic, în principal prin oxidare catalizată de către CYP2D6 şi într-o măsură mai mică de CYP3A4/5 şi CYP2C9 (vezi pct. 5.2). Alte medicamente care pot afecta potenţial vortioxetina IMAO ireversibili neselectivi Din cauza riscului sindromului serotoninergic, administrarea de vortioxetină în asociere cu oricare IMAO ireversibil neselectiv este contraindicată. Tratamentul cu vortioxetină nu trebuie iniţiat pentru cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil neselectiv. Tratamentul cu vortioxetină trebuie întrerupt cu cel puţin 14 zile înainte de iniţierea tratamentului cu un IMAO ireversibil neselectiv (vezi pct. 4.3). Inhibitor MAO-A reversibil, selectiv (moclobemidă) Este contraindicată administrarea de vortioxetină în asociere cu un inhibitor MAO-A reversibil şi selectiv, cum este moclobemida (vezi pct. 4.3). Dacă această administrare în asociere se dovedeşte a fi necesară, medicamentul adăugat trebuie administrat în doză minimă şi sub monitorizare clinică atentă pentru identificarea sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.4). IMAO reversibil, neselectiv (linezolid) Este contraindicată asocierea vortioxetinei cu un IMAO neselectiv şi slab reversibil, cum este antibioticul linezolid (vezi pct. 4.3). Dacă administrarea în asociere se dovedeşte a fi necesară, medicamentul adăugat trebuie administrat în doză minimă şi sub monitorizare clinică atentă pentru identificarea sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.4). Inhibitor MAO-B ireversibil, selectiv (selegilină, rasagilină) Cu toate că riscul sindromului serotoninergic este considerat mai mic în cazul inhibitorilor MAO-B decât în cazul inhibitorilor MAO-A, administrarea în asociere de vortioxetină şi inhibitori MAO-B ireversibili, cum sunt selegilina sau rasagilina, trebuie utilizată cu precauţie. În cazul administrării în asociere , este necesară monitorizarea atentă pentru identificarea sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.4). Medicamente serotoninergice Administrarea concomitentă a unui medicament cu efect serotoninergic, de exemplu opioide ( inclusiv tramadol) şi triptani (inclusiv sumatriptan) poate determina sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.4). Sunătoare Administrarea concomitentă a antidepresivelor cu efect serotoninergic şi a remediilor naturale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) poate determina o incidenţă crescută a reacţiilor adverse, inclusiv sindromul serotoninergic (vezi pct. 4.4). Medicamente care scad pragul convulsivant Antidepresivele cu efect serotoninergic pot să determine scăderea pragului convulsivant. Este recomandată precauţie la administrarea concomitentă a altor medicamente care pot să determine scăderea pragului convulsivant [(de exemplu antidepresive (triciclice, ISRS, IRSN), neuroleptice (fenotiazine, tioxantene şi butirofenone), meflochină, bupropion, tramadol)] (vezi pct. 4.4). 5 TEC (terapia electroconvulsivantă) Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă a vortioxetinei şi TEC, prin urmare este recomandată precauţie. Inhibitori CYP2D6 Expunerea la vortioxetină a crescut de 2,3 ori din punctul de vedere al ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) atunci când vortioxetina în doză de 10 mg/zi a fost administrată concomitent cu bupropion (inhibitor puternic al CYP2D6 în doză de 150 mg de două ori pe zi) timp de 14 zile la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitentă a determinat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse atunci când bupropion a fost adăugat la tratamentul cu vortioxetină, decât atunci când vortioxetina a fost adăugată la tratamentul cu bupropion. În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, poate fi luată în considerare o doză mai mică de vortioxetină, dacă un inhibitor puternic al CYP2D6 (de exemplu bupropion, chinidină, fluoxetină, paroxetină) este utilizat concomitent cu tratamentul cu vortioxetină (vezi pct. 4.2). Inhibitori CYP3A4 şi CYP2C9 și CYP2C19 La subiecţi sănătoşi, atunci când s-a administrat concomitent vortioxetină după 6 zile de tratament cu ketoconazol 400 mg/zi (un inhibitor CYP3A4/5 şi al glicoproteinei P), respectiv după 6 zile de tratament cu fluconazol 200 mg/zi (un inhibitor CYP2C9, CYP 2C19 şi CYP3A4/5) a fost a fost observată o creştere de 1,3 ori şi respectiv de 1,5 ori a ASC a vortioxetinei. Nu este necesară ajustarea dozelor. La subiecţi sănătoşi nu a fost observat un efect inhibitor al unei singure doze de omeprazol 40 mg (inhibitor CYP2C19) asupra farmacocineticii unor doze repetate de vortioxetină. Interacţiuni în cazul metabolizatorilor lenţi prin intermediul CYP2D6 Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, conivaptan şi mulţi dintre inhibitorii de protează HIV) şi inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt fluconazol şi amiodaronă) la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 5.2) nu a fost investigată în mod specific, dar se anticipează faptul că va conduce în cazul acestor pacienţi la o creştere a expunerii la vortioxetină mult mai marcată, comparativ cu efectele moderate descrise mai sus. În funcție de răspunsul individual al pacientului, se poate lua în considerare scăderea dozei de vortioxetină dacă un inhibitor puternic CYP3A4 sau CYP2C9 este administrat concomitent la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 . Inductori ai citocromului P450 La subiecţi sănătoşi a fost observată o scădere cu 72% a ASC aferentă vortioxetinei atunci când o singură doză de vortioxetină 20 mg a fost adăugată după 10 zile de tratament cu rifampicină 600 mg/zi (un inductor cu profil larg al izoenzimelor CYP). În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, o ajustare a dozelor poate fi luată în considerare dacă un inductor cu profil larg al citocromului P450 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină) este adăugat la tratamentul cu vortioxetină (vezi pct. 4.2). Alcool etilic La subiecţi sănătoşi nu au fost observate efecte asupra farmacocineticii vortioxetinei sau etanolului şi afectare semnificativă a funcţiilor cognitive, comparativ cu placebo, atunci când vortioxetina în doze unice de 20 mg sau 40 mg a fost administrată concomitent cu o doză unică de etanol (0,6 g/kg). Cu toate acestea, nu este recomandat consumul de alcool etilic pe perioada tratamentului antidepresiv. Acid acetilsalicilic La subiecţi sănătoşi nu s-a observat niciun efect al unor doze repetate de acid acetilsalicilic 150 mg/zi asupra farmacocineticii unor doze repetate de vortioxetină. 6 Potenţialul vortioxetinei de a afecta alte medicamente Medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare La subiecţi sănătoşi nu a fost observat niciun efect semnificativ, comparativ cu placebo, asupra valorilor INR, ale protrombinei sau ale R-/S-warfarinei plasmatice în urma administrării concomitente a unor doze repetate de vortioxetină împreună cu doze stabile de warfarină. De asemenea, la subiecţi sănătoşi nu a fost observat niciun efect inhibitor semnificativ, comparativ cu placebo, asupra agregării plachetare sau asupra farmacocineticii acidului acetilsalicilic sau acidului salicilic, atunci când după administrarea de doze repetate de vortioxetină a fost adăugat acid acetilsalicilic 150 mg/zi. Cu toate acestea, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când vortioxetina este administrată concomitent cu anticoagulante orale, medicamente antiagregante plachetare sau medicamente utilizate pentru ameliorarea durerii (de exemplu, acid acetilsalicilic (AAS) sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare, care poate fi atribuit unei interacţiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.4). Substraturi ale citocromului P450 In vitro, vortioxetina nu a prezentat niciun potenţial relevant de inhibiţie sau de inducţie a izoenzimelor citocromului P450 (vezi pct. 5.2). La subiecţii sănătoşi, după administrarea de doze repetate de vortioxetină, nu a fost observat niciun efect inhibitor asupra izoenzimelor citocromului P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamidă, S-warfarină), CYP1A2 (cafeină) sau CYP2D6 (dextrometorfan). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Nu a fost observată o afectare semnificativă a funcţiei cognitive, comparativ cu placebo, în cazul vortioxetinei administrată concomitent cu o doză unică de 10 mg diazepam. Nu au fost observate efecte semnificative, comparativ cu placebo, asupra concentraţiilor de hormoni sexuali în urma administrării concomitente de vortioxetină cu o combinaţie de contraceptive orale (etinil estradiol 30 μg/levonogestrel 150 μg). Litiu, triptofan La subiecţi sănătoşi nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic pe parcursul expunerii la litiu la starea de echilibru în urma administrării concomitente de doze repetate de vortioxetină. Cu toate acestea, au existat rapoarte privind efecte crescute, atunci când au fost administrate antidepresive cu efect serotoninergic concomitent cu litiu sau triptofan, motiv pentru care utilizarea concomitentă de vortioxetină cu aceste medicamente trebuie efectuată cu precauţie. Interferența cu testele urinare pentru detectarea drogurilor La pacienții cărora li s-a administrat vortioxetină s-au raportat rezultate fals pozitive pentru metadonă la imunotestele urinare pe bază de enzime. Se recomandă prudență la interpretarea rezultatelor pozitive la testele urinare de detectare a drogurilor și trebuie luată în considerare confirmarea rezultatului printr-o tehnică analitică alternativă (de exemplu metode cromatografice). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Există date limitate cu privire la utilizarea vortioxetinei la gravide. Studiile la animale au demonstrat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Următoarele simptome pot să apară la nou-născuţi după utilizarea de către mamă a unui medicament serotoninergic în stadiile avansate ale sarcinii: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii corporale, dificultăţi la alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexie, tremor, mişcări neregulate, iritabilitate, letargie, plâns continuu, somnolenţă şi somn dificil. Aceste simptome ar 7 putea fi determinate fie de efectele de întrerupere a tratamentului, fie de excesul activității serotoninergice. În majoritatea cazurilor astfel de complicaţii au debutat imediat sau la scurt timp (<24 ore) după naştere. Date epidemiologice sugerează faptul că utilizarea ISRS în sarcină, în mod particular în sarcina avansată, poate să crească riscul hipertensiunii arteriale pulmonare persistente a nou-născutului (HPPN). Cu toate că niciun studiu nu a investigat asocierea dintre HPPN şi tratamentul cu vortioxetină, acest risc potenţial nu poate fi exclus, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creştere a concentraţiilor de serotonină). Irsamla trebuie administrat la femeile gravide numai dacă beneficiile preconizate depășesc riscul potențial pentru făt. Datele observaționale au adus dovezi privind un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii. Deși niciun studiu nu a investigat o posibilă asociere între tratamentul cu vortioxetină și hemoragia postpartum, există un risc potențial, având în vedere mecanismul de acțiune aferent (vezi pct. 4.4). Alăptarea Datele disponibile la animale au demonstrat excreţia vortioxetinei/metaboliţilor vortioxetinei în laptele matern. Este de aşteptat ca vortioxetina să fie excretată în laptele uman (vezi pct. 5.3). Un risc asupra sugarului nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/renunţarea la tratamentul cu Irsamla, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi şi femele au arătat că nu există niciun efect al vortioxetinei asupra fertilităţii, calităţii spermei şi capacităţii de împerechere (vezi pct. 5.3). Rapoartele de cazuri înregistrate la om cu medicamente aparţinând clasei farmacologice a antidepresivelor (ISRS) au demonstrat un efect asupra calităţii spermei, care este reversibil. Până acum nu a fost observat un impact asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Acest medicament nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece au fost raportate reacții adverse precum amețeli la utilizarea vortioxetinei, pacienţii trebuie să ia măsuri de precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în special la începutul tratamentului cu vortioxetină sau la schimbarea dozei. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cea mai frecventă reacţie adversă a fost greaţa. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Lista este bazată pe informații provenite din studii clinice și experiența după punerea pe piață. 8 APARATE, SISTEME ŞI ORGANE FRECVENŢĂ REACŢIE ADVERSĂ Reacție anafilactică Hiperprolactinemie, în unele cazuri asociată cu galactoree Hiponatremie Vise anormale Insomnie Agitație, agresivitate (vezi pct. 4.4) Ameţeli Tremor Sindrom serotoninergic Cefalee Acatizie Bruxism Trismus Sindromul picioarelor neliniștite Vedere încețoșată Midriază (care poate duce la glaucom cu unghi închis acut – vezi pct. 4.4) Hiperemie facială tranzitporie Hemoragie (inclusiv contuzii, echimoze, epistaxis, sângerare gastrointestinală sau vaginală) Greață Diaree, Constipaţie, Vărsături Dispepsie Prurit, inclusiv prurit generalizat Hiperhidroză Transpiraţii nocturne Angioedem, Urticarie Erupție cutanată Sindrom de întrerupere Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvență necunoscută* Cu frecvență necunoscută* Cu frecvență necunoscută* Frecvente Cu frecvență necunoscută* Cu frecvență necunoscută* Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută* Mai puțin frecvente Rare Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută* Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută* Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Pe baza cazurilor din experiența după punerea pe piață Cu frecvență necunoscută Descrierea unor reacţii adverse selectate Greaţa 9 Greața a fost în general de intensitate uşoară sau moderată şi a apărut în primele două săptămâni de tratament. Reacţiile au fost în general tranzitorii şi nu au dus la întreruperea tratamentului. Reacţiile adverse gastrointestinale, cum este greaţa, au apărut mai frecvent la femei decât la bărbaţi. Pacienţi vârstnici Pentru doze ≥10 mg vortioxetină cu administrare o dată pe zi rata de întrerupere a tratamentului rezultată din studii a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥65 ani. În cazul dozelor de vortioxetină 20 mg cu administrare o dată pe zi incidenţa greţurilor şi a constipaţiei a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥65 ani (42% şi respectiv 15%), decât în cazul pacienţilor cu vârsta <65 ani (27% şi respectiv4%)(vezi pct. 4.4). Disfuncţia sexuală În studiile clinice disfuncţia sexuală a fost analizată utilizând scala Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Dozele de 5 până la 15 mg nu au demonstrat nicio diferenţă faţă de placebo. Cu toate acestea, doza de vortioxetină 20 mg s-a asociat cu o creştere a incidenței disfuncţiei sexuale (disfuncţie sexuală indusă de tratament - treatment-emergent sexual dysfunction TESD) (vezi pct. 5.1). În evaluările după punerea pe piață s-au raportat cazuri de disfuncție sexuală la doze de vortioxetină sub 20 mg. Efectul de clasă Studiile epidemiologice, în principal efectuate la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, au demonstrat un risc crescut pentru fracturi osoase în cazul pacienţilor la care s-a administrat un medicament aparţinând claselor farmacologice ale antidepresivelor (ISRS sau ATC). Mecanismul aferent acestui risc nu este cunoscut şi nu se știe dacă acest risc este relevant şi pentru vortioxetină. Copii și adolescenți Un număr total de 304 copii cu vârstă între 7 și 11 ani și 308 adolescenți cu vârstă între 12 și 17 ani cu tulburare depresivă majoră (TDM) au fost tratați cu vortioxetină în cadrul a două studii în regim dublu-orb, respectiv controlate cu placebo. În general, profilul reacțiilor adverse la vortioxetină la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți, cu excepția unei incidențe crescute raportate la adolescenți față de adulți a reacțiilor adverse legate de durerea abdominală și a unei incidențe crescute a ideației suicidare la adolescenți în mod special, comparativ cu adulții (vezi pct. 5.1). Au fost efectuate două studii extinse pe termen lung, în regim deschis, cu doze de vortioxetină de 5 până la 20 mg/zi și cu o durată de tratament de 6 luni (N=662) și, respectiv, 18 luni (N=94). În general, profilul de siguranță și tolerabilitate al vortioxetinei la copii și adolescenți în cazul utilizării pe termen lung a fost comparabil cu cel observat în cazul utilizării pe termen scurt. Simptomele la întreruperea tratamentului cu vortioxetină În studiile clinice, simptomele de întrerupere au fost evaluate sistematic după oprirea bruscă a tratamentului cu vortioxetină. Nu au existat diferențe relevante clinic față de placebo în ceea ce privește incidența sau tipul simptomelor de întrerupere după tratamentul cu vortioxetină (vezi pct. 5.1). Cazurile care descriu simptomele de întrerupere au fost raportate în cadrul evaluării după punerea pe piață și au inclus simptome cum sunt amețeală, cefalee, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie, senzații de electrocutare), tulburări de somn (inclusiv insomnie), greață și/sau vărsături, anxietate, iritabilitate, agitație, oboseală și tremor. Aceste simptome pot apărea în decursul primei săptămâni după întreruperea admninistrării vortioxetinei. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 10 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice ingestia de doze de vortioxetină cuprinse în intervalul de 40 mg – 75 mg a determinat agravarea următoarelor reacţii adverse: greaţă, ameţeli posturale, diaree, disconfort abdominal, prurit generalizat, somnolenţă şi hiperemie facială tranzitorie. Experiența după punerea pe piață implică mai ales ingestia de supradoze de vortioxetină de până la 80 mg. În majoritatea cazurilor, nu s-au raportat deloc simptome sau s-au raportat simptome ușoare. Simptomele cel mai frecvent raportate au fost greața și vărsăturile. Experiența cu supradoze de vortioxetină de peste 80 mg este limitată. În cazul ingestiei unor doze de câteva ori mai mari decât intervalul de doze terapeutice au fost raportate evenimente de sindrom serotoninergic. În caz de supradozaj abordarea trebuie să cuprindă tratamentul simptomelor clinice şi monitorizare corespunzătoare. Este recomandat ca urmărirea clinică să fie făcută într-un departament specializat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, Codul ATC: N06AX26. Mecanism de acțiune Mecanismul de acţiune al vortioxetinei este considerat a avea legătură cu activitatea sa de modulare directă a activităţii receptorilor serotoninergici şi inhibare a transportorului serotoninergic (5-HT). Datele non-clinice indică faptul că vortioxetina este antagonist al receptorilor 5-HT3, 5-HT7 şi 5-HT1D, agonist parţial al receptorului 5-HT1B, agonist al receptorului 5-HT1A şi inhibitor al transportorului 5-HT, determinând modularea neurotransmiterii în câteva sisteme, incluzând în principal sistemul serotoninergic, dar probabil şi sistemele noradrenergic, dopaminergic, histaminergic, colinergic, GABA-ergic şi glutamatergic. Această activitate multimodală este considerată răspunzătoare pentru efectele de tip antidepresiv şi anxiolitic şi pentru ameliorările privind funcţia cognitivă, învăţare şi memorie, observate în studiile efectuate la animale cu vortioxetină. Rămâne neclară însă contribuţia fiecărui substrat în profilul farmacodinamic observat şi trebuie luate măsuri de precauţie atunci când datele provenind de la animale sunt extrapolate direct la om. La om, două studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) au fost realizate utilizând liganzi ai transportorului 5-HT (11C-MADAM sau 11C-DASB) pentru a cuantifica gradul de ocupare a transportorilor 5-HT la nivel cerebral la diferite doze. Gradul mediu de ocupare a transportorilor 5-HT în nucleii rafeului a fost de aproximativ 50% la doza de 5 mg/zi, 65% la doza de 10 mg/zi şi a crescut la peste 80% la doza de 20 mg/zi. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea şi siguranţa vortioxetinei au fost studiate în tulburarea depresivă majoră (TDM) într-un program clinic care a inclus mai mult de 6700 de pacienţi, dintre care mai mult de 3700 au fost trataţi cu vortioxetină în studii pe termen scurt (≤ 12 săptămâni). Au fost realizate douăsprezece studii dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 6/8 săptămâni, cu doză fixă, pentru a investiga eficacitatea vortioxetinei pe termen scurt în TDM la adulţi (incluzând vârstnicii). Eficacitatea vortioxetinei a fost demonstrată la o doză terapeutică cel puţin în 9 din 11 12 studii, demonstrând o diferenţă de cel puţin 2 puncte a scorurilor totale pe scalele Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) sau Hamilton Depression Rating Scale 24-item (HAM-D24), faţă de placebo. Aceasta a fost susţinută de relevanţa clinică demonstrată prin proporţia respondenţilor şi a celor cu remisiune, precum şi prin ameliorările scorurilor pe scalele Clinical Global Impression – Global Improvement (CGI-I. Eficacitatea vortioxetinei creşte cu creşterea dozei. Efectul observat în studiile individuale a fost susţinut de către meta-analiza (MMRM) modificării medii faţă de debutul studiului a scorului total MADRS în săptămâna 6/8 în studiile pe termen scurt, controlate cu placebo, efectuate la adulţi. În cadrul meta-analizei studiilor, în general, diferenţa medie faţă de placebo a fost semnificativă statistic: -2,3 puncte (p = 0,007), -3,6 puncte (p < 0,001) şi -4,6 puncte (p < 0,001) pentru dozele de 5, 10 respectiv 20 mg/zi; doza de 15 mg/zi nu s-a separat faţă de placebo în cadrul meta-analizei, dar diferenţa medie faţă de placebo a fost de -2,6 puncte. Eficacitatea vortioxetinei este susţinută de analiza grupului de respondenţi, în care proporţia respondenţilor variază de la 46% la 49% pentru vortioxetină, versus 34% pentru placebo (p < 0,01; analiza NRI). Mai mult, vortioxetina în doze variind între 5-20 mg/zi a demonstrat eficacitate asupra unei game largi de simptome depresive (evaluate prin ameliorarea tuturor scorurilor MADRS aferente fiecărui element). În plus, la pacienţii cu TDM, eficacitatea vortioxetinei administrată în doză de 10 sau 20 mg/zi, cu doză flexibilă a fost demonstrată într-un studiu comparativ de 12 săptămâni, dublu-orb, comparativ cu tratamentul cu agomelatină 25 sau 50 mg/zi. Vortioxetina a fost semnificativ statistic superioară agomelatinei, superioritatea fiind determinată de ameliorarea scorului total MADRS şi susţinută de relevanţa clinică demonstrată prin proporţia respondenţilor şi a pacienţilor cu remisiune, precum şi prin ameliorarea CGI-I. Menţinere Menţinerea eficacităţii antidepresive a fost demonstrată într-un studiu de prevenire a recăderii. Pacienţii aflaţi în remisiune după un tratament iniţial cu vortioxetină, cu protocol deschis, efectuat pe o perioadă de 12 săptămâni, au fost randomizaţi pentru a li se administra conform protocolului dublu-orb vortioxetină în doză de 5 sau 10 mg/zi, sau placebo, pentru o perioadă de cel puţin 24 de săptămâni (24 până la 64 de săptămâni); pacienții au fost analizaţi din punct de vedere al apariţiei recăderii. Vortioxetina a fost superioară (p=0,004) faţă de placebo în analiza criteriului principal - timpul până la recădere în TDM, cu un coeficient de risc de 2,0; aceasta înseamnă că riscul de recădere a fost de două ori mai mare în grupul cu administrare de placebo, decât în grupul de tratament cu vortioxetină. Vârstnici Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, controlat cu placebo, cu doză fixă, efectuat la pacienţi vârstnici cu depresie (având vârsta ≥ 65 de ani, n=452, la 156 dintre aceştia s-a administrat vortioxetină), vortioxetina 5 mg/zi a fost superioară placebo, determinată prin ameliorarea scorurilor totale pe scalele MADRS şi HAM-D24. Efectul observat în cazul vortioxetinei a reprezentat o diferenţă de 4,7 puncte faţă de placebo a scorului total MADRS în săptămâna a 8-a (analiza MMRM). Pacienţi cu depresie severă sau cu depresie şi simptome intense de anxietate Vortioxetina a demonstrat de asemenea eficicacitate la pacienţii cu depresie severă (scor total iniţial MADRS ≥ 30) precum şi la pacienţi cu depresie cu simptome intense de anxietate (scor total iniţial HAM-A ≥ 20), în studiile pe termen scurt efectuate la adulţi (diferenţa medie generală faţă de placebo a scorului total MADRS în săptămâna 6/8 a variat de la 2,8 la 7,3, respectiv de la 3,6 la 7,3 puncte (analiza MMRM)). În studiul special efectuat la vârstnici, vortioxetina a fost de asemenea eficientă la aceşti pacienţi. De asemenea, menţinerea eficacităţii antidepresive a fost demonstrată la această populaţie de pacienţi în studiul de prevenire a recăderii pe termen lung. 12 Efectul vortioxetinei asupra scorurilor înregistrate în testele Digit Symbol Substitution Test (DSST), University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA) (evaluări obiective), precum și Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) și Cognitive and Physical Functioning Questionnaire CPFQ (evaluări subiective) Eficacitatea vortioxetinei (5-20 mg/zi) la pacienți cu tulburare depresivă majoră (TDM) a fost investigată în 2 studii efectuate la adulți și 1 studiu efectuat la vârstnici, studii de scurtă durată controlate cu placebo. Vortioxetina a avut un efect semnificativ statistic comparativ cu placebo în testul Digit Symbol Substitution Test (DSST), variația fiind de la Δ = 1,75 (p = 0,019) până la 4,26 (p <0,0001) în cele 2 studii la adulți și Δ = 2,79 (p = 0,023) în studiul efectuat la vârstnici. În meta-analizele (ANCOVA, LOCF) modificării medii față de momentul inițial în numărul corect de simboluri în cadrul testului DSST în toate cele 3 studii, vortioxetina s-a diferențiat de placebo (p<0,05), cu o mărime a efectului standardizat de 0,35. Atunci când se face ajustarea pentru variația scorului MADRS, scorul total în meta-analiza studiilor similare arată că vortioxetina se diferențiază de placebo (p<0,05), cu o mărime a efectului standardizat de 0,24. Un studiu a evaluat efectul vortioxetinei asupra capacității funcționale, utilizând testul University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA). Vortioxetina s-a diferențiat din punct de vedere statistic de placebo, cu un scor pentru vortioxetină de 8,0 puncte, comparativ cu 5,1 puncte pentru placebo (p=0,0003). Într-un studiu, vortioxetina a fost superioară față de placebo din punct de vedere al evaluărilor subiective, realizate utilizând testul Perceived Deficits Questionnaire, cu un rezultat de -14,6 pentru vortioxetină și de -10,5 pentru placebo (p=0,002). Vortioxetina nu s-a diferențiat față de placebo din punct de vedere al evaluărilor subiective, atunci când a fost folosit Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, cu un rezultat de -8,1 pentru vortioxetină, versus -6,9 pentru placebo (p=0,086). Siguranţa şi tolerabilitatea Siguranţa şi tolerabilitatea vortioxetinei au fost stabilite în studiile pe termen scurt şi lung pentru intervalul de doze de la 5 la 20 mg/zi. Pentru informaţii privind reacțiile adverse vezi pct. 4.8. Vortioxetina nu creşte incidenţa insomniei sau somnolenţei, comparativ cu placebo. În studiile clinice de lungă sau scurtă durată controlate cu placebo, potenţialele simptome de întrerupere au fost evaluate în mod sistematic după oprirea bruscă a tratamentului cu vortioxetină. Nu au existat diferenţe clinic relevante faţă de placebo cu privire la incidenţa sau tipul simptomelor de întrerupere după tratamentul cu vortioxetină de scurtă durată (6-12 săptămâni) sau de lungă durată (24-64 de săptămâni). În studiile clinice de scurtă şi lungă durată efectuate cu vortioxetină, incidenţa reacţiilor adverse de natură sexuală raportate de către pacient a fost scăzută şi similară cu placebo. În studiile în care s-a utilizat Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), incidenţa disfuncţiilor sexuale induse de tratament (treatment-emergent sexual dysfunction – TESD) şi scorul total ASEX au demonstrat că nu există diferenţă clinic relevantă faţă de placebo cu privire la simptomele de disfuncţie sexuală la dozele de vortioxetină de 5 până la 15 mg/zi. Pentru doza de 20 mg/zi a fost observată o creştere a TESD, comparativ cu placebo (o diferenţă a incidenţei de 14,2%, 95% IÎ [1,4, 27,0]). Efectul vortioxetinei asupra funcției sexuale a fost evaluat suplimentar într-un studiu comparativ, cu doză flexibilă, dublu orb, de 8 săptămâni (n = 424), comparativ cu terapia cu escitalopram, la pacienții tratați timp de cel puțin 6 săptămâni cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) (citalopram, paroxetină sau sertralină), cu un nivel scăzut de simptome depresive (valoarea inițială a Impresiei clinice globale-severitate (CGI-S) ≤ 3) și TESD indusă de tratamentul anterior cu ISRS. Vortioxetina în doză de 10-20 mg/zi a determinat o TESD seminificativ statistic mai mică, comparativ cu escitalopram în doze de 10-20 mg/zi, măsurată prin modificarea scorului total CSFQ-14 (2,2 puncte, p = 0,013) în săptămâna 8. Procentul de pacienți cu răspuns nu a fost diferit semnificativ în grupul de tratament cu vortioxetină (162 (74,7%)), în comparație cu grupul de 13 tratament cu escitalopram (137 (66,2%)) în săptămâna 8 (OR 1,5 p = 0,057). Efectul antidepresiv a fost menținut în ambele grupuri de tratament. În studiile clinice de scurtă şi de lungă durată vortioxetina nu are efect, comparativ cu placebo, asupra greutăţii corporale, frecvenţei cardiace sau tensiunii arteriale. În studiile clinice nu au fost observate modificări semnificative clinic cu privire la evaluările hepatice sau renale. La pacienţii cu TDM, vortioxetina nu a prezentat niciun efect semnificativ clinic asupra parametrilor ECG, incluzând intervalele QT, QTc, PR şi QRS. Într-un studiu asupra intervalului QTc efectuat la subiecţi sănătoşi utilizându-se doze de până la 40 mg/zi, nu a fost observat niciun potenţial de prelungire al intervalului QTc. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate două studii de eficacitate și siguranță pe termen scurt, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe (vortioxetină 10 mg/zi și 20 mg/zi), cu referință activă (fluoxetină); unul la copii cu vârste cuprinse între 7 și 11 ani cu TDM și unul la adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu TDM. Studiile au inclus o perioadă de introducere de 4 săptămâni, în regim simplu orb, controlate cu placebo, cu o intervenție psihosocială standardizată (pacienți tratați în studiul pentru copii N=677, studiul pentru adolescenți N=777) și au fost randomizați doar pacienții non - respondenți în perioada de introducere (studiul pentru copii N=540, studiul pentru adolescenți N=616). În studiul efectuat la copii cu vârste cuprinse între 7 și 11 ani, efectul mediu al celor două doze de vortioxetină 10 și 20 mg/zi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic diferit față de placebo, pe baza scorului total conform scalei revizuite de evaluare a depresiei la copii (Children’s Depression Rating Scale Revised, CDRS-R) în săptămâna 8, la fel ca și referința activă (fluoxetină 20 mg/zi) și nici dozele individuale de vortioxetină (10 și 20 mg/zi) nu au prezentat o diferență nominal semnificativă față de placebo. În general, profilul reacțiilor adverse al vortioxetină la copii a fost similar cu cel observat la adulți, cu excepția unei incidențe crescute a durerilor abdominale raportate la copii. Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 2,0% la pacienții tratați cu vortioxetină 20 mg/zi, 1,3% pentru vortioxetină 10 mg/zi, 0,7% pentru placebo și nicio întrerupere la pacienții tratați cu fluoxetină. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în grupurile de tratament cu vortioxetină au fost greață, cefalee, vărsături, amețeli și dureri abdominale. Incidența grețurilor, vărsăturilor și durerilor abdominale a fost mai mare în grupurile de tratament cu vortioxetină, decât în grupul cu administrare de placebo. Ideația suicidară și comportamentul suicidar au fost raportate ca reacții adverse în timpul perioadei de introducere în regim simplu orb, controlate cu placebo, de 4 săptămâni (placebo 2/677 [0,3%]), și în timpul perioadei de tratament de 8 săptămâni (vortioxetină 10 mg/zi 1/149 [0,7%], placebo 1/153 [0,7%]). În plus, reacția adversă „ideație suicidară activă nespecifică” a fost raportată în C-SSRS la 5 pacienți în timpul perioadei de tratament de 8 săptămâni (vortioxetină 20 mg/zi 1/153 [0,7%], placebo1/153 [0,7%] și fluoxetină 3/82 [3,7%]). Ideația și comportamentele suicidare măsurate conform scalei Columbia de evaluare a severității suicidare ( Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) au fost similare între grupurile de tratament. În studiul efectuat la adolescenții cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, nici doza de 10 mg/zi, nici cea de 20 mg/zi de vortioxetină nu au fost superioare față de placebo în mod statistic semnificativ, pe baza scorului total conform scalei Children’s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R – Scala revizuită de evaluare a depresiei la copii). Referința activă (fluoxetină, 20 mg/zi) s-a separat statistic de placebo la scorul total pe scala CDRS-R. În general, profilul reacțiilor adverse la vortioxetină la adolescenți a fost similar cu cel constatat la adulți, cu excepția unei incidențe crescute la adolescenți, comparativ cu adulții, a durerilor abdominale și ideației suicidare. Întreruperea cauzată de evenimentele adverse (în principal din cauza ideației suicidare, grețurilor și vărsăturilor) a fost cea mai frecventă la pacienții tratați cu vortioxetină 20 mg/zi (5,6%), comparativ cu vortioxetină 10 mg/zi (2,7%), fluoxetină (3,3%) și placebo (1,3%). Evenimentele adverse cele mai frecvente raportate la grupurile de tratament cu vortioxetină au fost grețurile, vărsăturile și cefaleea. Ideația și comportamentul suicidar au fost raportate ca evenimente adverse atât pe durata perioadei de introducere de 4 săptămâni, simplu orb (placebo 14 13/777 [1,7%]), cât și pe perioada de tratament de 8 săptămâni (vortioxetină 10 mg/zi 2/147 [1,4%], vortioxetină 20 mg/zi 6/161 [3,7%], fluoxetină 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Ideația și comportamentul suicidar măsurate conform scalei C-SSRS au fost similare la toate grupele de tratament. Vortioxetina nu trebuie administrată la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu vortioxetină la copii cu vârsta sub 7 ani cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2 cu informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea orală vortioxetina este lent, dar bine absorbită, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă între 7 şi 11 ore. După administrarea de doze repetate de 5, 10 sau 20 mg/zi au fost observate valori medii ale Cmax de 9 până la 33 ng/ml. Biodisponibilitatea absolută este de 75%. Nu a fost observat un efect al alimentelor asupra farmacocineticii (vezi pct. 4.2). Distribuţie Volumul mediu de distribuţie (Vse) este de 2600 l, indicând o distribuţie extravasculară extensivă. Vortioxetina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice (98 până la 99%), iar legarea pare a fi independentă de concentraţiile plasmatice ale acesteia. Metabolizare Vortioxetina este metabolizată extensiv la nivel hepatic, în principal prin oxidare catalizată de CYP2D6 şi într-o măsură mai mică de CYP3A4-5 şi CYP2C9 şi prin conjugare ulterioară cu acid glucuronic. În studiile de interacţiune medicamentoasă nu a fost observat niciun efect inhibitor sau de inducere al vortioxetinei asupra izoenzimelor CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5). Vortioxetina este un slab substrat şi inhibitor pentru P-gp. Metabolitul major al vortioxetinei este inactiv din punct de vedere farmacologic. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu şi clearance-ul oral sunt de 66 ore şi, respectiv, de 33 l/oră. Aproximativ 2/3 din metabolitul inactiv al vortioxetinei este excretat pe cale urinară şi aproximativ 1/3 în materiile fecale. Vortioxetina este excretată în materiile fecale în cantităţi neglijabile. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în aproximativ 2 săptămâni. Liniaritate/non-liniaritate Farmacocineticile sunt liniare şi independente de timp în intervalul de doză studiat (de la 2,5 la 60 mg/zi). În concordanţă cu timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, indexul de acumulare este de 5 până la 6 în baza ASC0-24 ore după administrarea de doze repetate de la 5 la 20 mg/zi. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La subiecţii vârstnici sănătoşi (cu vârste ≥ 65 de ani; n=20), expunerea la vortioxetină creşte cu până la 27% (Cmax şi ASC), comparativ cu subiecţii din grupul de control, tineri sănătoşi (cu vârsta ≤ 45 de ani), după administrarea de doze repetate de 10 mg/zi. La pacienţii cu vârsta ≥65 de ani trebuie întotdeauna utilizată ca 15 doză de iniţiere cea mai mică doză eficientă de 5 mg vortioxetină o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se prescrie la pacienţii vârstnici, la doze mai mari de 10 mg vortioxetină o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de vortioxetină 10 mg, insuficienţa renală estimată utilizând formula Cockcroft-Gault (uşoară, moderată sau severă; n=8 per grup) a determinat creşteri modeste ale expunerii (de până la 30%), comparativ cu corespondenţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, doar o fracţiune mică a vortioxetinei s-a pierdut pe parcursul dializei (ASC şi Cmax au fost cu 13% şi respectiv 27% mai mici; n=8) după administrarea unei doze unice de vortioxetină 10 mg. Nu este necesară ajustarea dozelor pe baza funcției renale (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica la subiecți (N = 6-8) cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (criteriile Child-Pugh A, B sau C) a fost comparată cu voluntarii sănătoși. Modificările ASC au fost cu mai puțin de 10% mai mici la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată și cu 10% mai mari la cei cu insuficiență hepatică severă. Modificările Cmax au fost cu mai puțin de 25% mai mici pentru toate grupurile. Nu este necesară ajustarea dozelor pe baza funcției hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4). Genotipuri CYP2D6 Concentraţia plasmatică a vortioxetinei a fost aproximativ de două ori mai mare la metabolizatorii lenţi prin intermediul CYP2D6, decât la metabolizatorii rapizi. Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4/2C9 la metabolizatorii lenţi prin intermediul CYP2D6, poate, în mod potenţial, să determine o expunere mai mare (vezi pct. 4.5). La metabolizatorii ultra-rapizi prin intermediul CYP2D6 concentraţia plasmatică a vortioxetinei 10 mg/zi a fost situată între valorile obţinute în cazul metabolizatorilor rapizi cărora li s-au administrat doze de 5 mg/zi şi 10 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient, trebuie luată în considerare o ajustare a dozelor (vezi pct. 4.2). Copii și adolescenți Farmacocinetica vortioxetinei la pacienții pediatrici cu tulburare depresivă majoră după administrarea o dată pe zi a unei doze zilnice de 5 – 20 mg a fost caracterizată folosind analize de modelare populaționale bazate pe date dintr-un studiu de farmacocinetică (7 – 17 ani) și două studii de eficacitate și siguranță (7 – 17 ani). Farmacocinetica vortioxetinei la pacienții pediatrici a fost similară cu cea constatată la pacienții adulți. 5.3 Date preclinice de siguranță Administrarea de vortioxetină în studii de toxicologie generală la şoareci, şobolani şi câini a fost în principal asociată cu semne clinice legate de SNC. Acestea au inclus salivaţie (şobolan şi câine), dilataţie pupilară (câine) şi două cazuri de convulsii la câini în programul de studiu privind toxicitatea generală. A fost stabilită o valoare a dozei fără efect convulsiv, cu o marjă de siguranţă corespunzătoare de 5, considerând doza terapeutică maximă recomandată de 20 mg/zi. Toxicitatea organică a fost restricţionată la rinichi (şobolani) şi ficat (şoareci şi şobolani). Au fost observate modificări renale la şobolan (glomerulonefrită, obstrucţie tubulară renală, depuneri de material cristalin în tubulii renali) şi hepatice la şoareci şi şobolani (hipertrofie hepatocelulară, necroză hepatocitară, hiperplazie a ductelor biliare, depuneri de material cristalin în ductele biliare) la expuneri de 10 ori mai mari (şoareci) şi de 2 ori mai mari (şobolani) decât expunerile la om la doza terapeutică maximă recomandată de 20 mg/zi. Aceste observaţii au fost în principal atribuite obstrucţiei tubulilor renali şi respectiv a ductelor biliare prin depunerea unui material cristalin specific la rozătoare, înrudit cu vortioxetina, şi considerat cu risc scăzut la om. 16 Vortioxetina nu a fost genotoxică într-o baterie standard de teste in vitro şi in vivo. Vortioxetina nu este considerată cu risc carcinogen la om, în baza rezultatelor unor studii convenţionale de 2 ani efectuate la şoareci sau şobolani. Vortioxetina nu are efect la şobolan asupra fertilităţii, capacităţii de împerechere, organelor aparatului reproducător sau morfologiei şi motilităţii spermei. Vortioxetina nu a avut efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar a fost observată toxicitate asupra funcției de reproducere în termeni de efecte asupra greutăţii fetale şi întârziere a osificării la şobolani, în cazul expunerii de mai mult de 10 ori decât expunerea la om la doza terapeutică maximă recomandată de 20 mg/zi. Efecte similare au fost observate la iepuri, la o expunere sub- terapeutică. În studii pre şi postnatale efectuate la şobolani, vortioxetina s-a asociat cu o creştere a mortalităţii puilor, reducere a creşterii masei corporale şi întârzieri ale dezvoltării puilor, la doze care nu au determinat toxicitate maternă şi la o expunere aferentă similară cu cea obţinută la om în urma administrării de vortioxetină 20 mg/zi (vezi pct. 4.6). Un material derivat din vortioxetină s-a distribuit în laptele femelelor de şobolan care alăptau (vezi pct. 4.6). În studii de toxicitate juvenilă la şobolani toate observaţiile legate de tratamentul cu vortioxetină au fost concordante cu cele făcute la animalele adulte. În urma unor studii de evaluare a riscurilor asupra mediului s-a observat că vortioxetina are potențial de a fi persistentă, bioacumulativă și toxică pentru mediu (risc pentru peşti). Cu toate acestea, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate pacienților, vortioxetina prezintă un risc neglijabil pentru mediul acvatic și terestru (vezi pct. 6.6). 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului (toate concentrațiile) Manitol (E421) Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Amidon glicolat de sodiu Stearat de magneziu Film Irsamla 5 mg comprimate filmate Hipromeloză Macrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roșu de fer (E172) Irsamla 10 mg comprimate filmate Hipromeloză Macrogol Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) 17 Irsamla 15 mg comprimate filmate Hipromeloză Macrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Irsamla 20 mg comprimate filmate Hipromeloză Macrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie de carton care conține blistere din PVC-PVdC/Al. Mărimi de ambalaj – cutie cu 28 sau 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor <și alte instrucțiuni de manipulare> Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3) Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztùri ùt 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15552/2024/01-02 15553/2024/01-02 15554/2024/01-02 15555/2024/01-02 18 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Iulie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024 19