1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15560/2024/01-13 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg și indapamidă 1,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare modificată Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată: rotunde, biconvexe, cu două straturi. Un strat este de culoare galben-maroniu deschis, cu aspect pestriţ, marcat cu „VI2”. Celălalt strat este de culoare albă pȃnă la alb-gălbui. Dimensiunile comprimatului: diametru de aproximativ 11 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Valomindo este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale ca terapie de substituție la pacienții adulți care răspund adecvat la terapia cu valsartan și indapamidă administrate concomitent, în aceleași doze ca în combinație, dar sub formă de comprimate separate. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza zilnică recomandată este de un comprimat din concentrația dată. Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial. Înainte de a trece la tratamentul cu Valomindo, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Valomindo trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin titrarea individuală a componentelor din combinația liberă. Grupe speciale de pacienți Vârstnici La vârstnici, concentrația de creatinină serică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienții 2 vârstnici pot fi tratați cu Valomindo atunci când funcția renală este normală sau doar foarte puțin afectată. Insuficiență renală În insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut), tratamentul este contraindicat. Tiazidele şi diureticele înrudite prezintă eficacitate maximă doar în cazul unei funcţii renale normale sau doar foarte puțin afectată. Insuficiență hepatică Valomindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Copii și adolescenți Valomindo nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Siguranţa şi eficacitatea Valomindo nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Mod de administrare Administrare orală. Valomindo poate fi luat independent de alimente și trebuie administrat cu apă. 4.3 Contraindicații - Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - La pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, ciroză biliară, colestază sau encefalopatie hepatică. - Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. și 4.6) - Administrarea concomitentă a Valomindo cu medicamente care contin aliskiren este contraindicată la pacientii cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/minut/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1). - Insuficiență renală severă. - Hipokaliemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Potasiul plasmatic Nu este recomandată utilizarea concomitentă a valsartanului cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare cu potasiu sau cu alte medicamente pot determina o creștere a potasemiei (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar. Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul de apariţie a aritmiilor. Pacienții cu un interval QT lung sunt, de asemenea, expuși riscului, indiferent dacă originea este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum și bradicardia reprezintă, sunt factori predispozanți în debutul aritmiilor severe iar, în particular, de tipul torsadei vârfurilor, potențial letală. În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului. În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia. Hipokaliemia constatată în asociere cu o concentrație scăzută de magneziu seric poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care magneziul seric este corectat. 3 Sodiul plasmatic Sodiul și/sau depleția de volum plasmatic trebuie corectate înainte de începerea tratamentului cu Valomindo. Concetrația plasmatică a sodiului trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Magneziul plasmatic S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 si 4.8). Calciul plasmatic Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene. Glicemia La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acidul uric Tendinţa de apariţie a atacurilor de gută este mai frecventă la pacienţii hiperuricemici tratați cu indapamidă. Afectarea funcției renale Diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă eficacitatea maximă în caz de funcţie renală normală sau alterată minimal (creatininemia sub 25 mg/l, sau 220 μmol/l la adulţi). La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sex. Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi sodiu indusă de diuretic la debutul tratamentului, determină o reducere a filtrării glomerulare, care poate duce la creşterea uremiei şi creatininemiei. Această disfuncţie renală tranzitorie nu prezintă consecinţe pentru pacienții cu funcţia renală normală, dar poate deteriora o insuficienţă renală preexistentă. Stenoza arterei renale La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului. Administrarea de scurtă durată a valsartanului la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan. Transplant renal În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent. Insuficiență hepatică Valomindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, ciroză biliară 4 şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). În caz de disfuncție hepatică, tiazidele si diureticele tiazidice pot determina apariția encefalopatiei hepatice, în special în cazul dezechilibrului electrolitic. În acest caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină- angiotensină nu este activat. Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Antecedente de angioedem Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Valomindo trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, iar Valomindo nu mai trebuie readministrat (vezi pct. 4.8). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Fotosensibilitate În timpul tratamentului cu tiazide şi diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă readministrarea diureticului este absolut necesară, se recomandă protejarea suprafeţelor cutanate expuse la lumina solară sau razele UV. Sportivi Se recomandă precauţie la administrarea acestui medicament la sportivi, deoarece acesta conţine o substanţă activă ce poate produce reacţii pozitive la testele antidoping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore pȃnă la săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau 5 chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de valsartan Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Utilizare concomitentă nerecomandată Litiu: În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA sau blocanți ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv cu valsartan, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. În cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului. Dacă se utilizează și un diuretic, riscul de toxicitate pentru litiu poate fi crescut în continuare. Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu: Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective: Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi o creştere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. Transportori: Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu, rifampicin, ciclosporin) sau transportorului de eflux (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente. Alte interacţiuni: În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarin, furosemidă, digoxin, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Legate de indapamidă Utilizare concomitentă nerecomandată 6 Litiu: Creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor. Combinații care necesită precauţie la utilizare Medicamente care induc torsada vârfurilor: - antiaritmice de clasă Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), - antiaritmice de clasă III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), - unele antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), - benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), - butirofenone (droperidol, haloperidol), - alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicin intravenos, halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacin, moxifloxacin, vincamină i.v. Creşte riscul artimiilor ventriculare, în particular, a torsadei vârfurilor (hipokaliemia reprezintă un factor de risc). Înaintea tratamentului asociat, se recomandă monitorizarea hipokaliemiei şi, dacă este necesar, corectarea acesteia. De asemenea, este necesară monitorizarea clinică a electrolitemiei şi a ECG. Se recomandă utilizarea unor medicamente care nu prezintă dezavantajul producerii torsadei vârfurilor în prezenţa hipokaliemiei. Antiinflamatoarele nesteroidiene sistemice, inclusiv inhibitorii selectivi COX-2, dozele mari de salicilaţi (≥3 g/zi): Scădere posibilă a efectului antihipertensiv al indapamidei. Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (prin scăderea filtrării glomerulare). Pacientul trebuie hidratat; la iniţierea tratamentului, trebuie monitorizată funcţia renală. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): La iniţierea tratamentului cu IECA, la pacienţii cu depleție sodică preexistentă (în particular la pacienții cu stenoză a arterei renale), poate apărea brusc hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală acută. În cazul hipertensiunii arteriale, dacă tratamentul diuretic anterior a determinat depleţie de sodiu, este necesară: - fie întreruperea tratamentului diuretic cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu un inhibitor ECA şi, dacă este necesar, reiniţierea tratamentului diuretic cu un medicament care economiseşte potasiul; - sau administrarea unei doze scăzute de inhibitor ECA şi creşterea treptată a dozei. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie administrată o doză foarte scăzută de inhibitor ECA, de preferat după o reducere a dozei de diuretic care determină, concomitent, hipopotasemie. În toate cazurile trebuie monitorizată funcţia renală (creatininemia) în timpul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor ECA. Alte medicamente ce produc hipokaliemie: amfotericin B (i.v.), gluco- şi mineralo-corticoizi (administrare sistemică), tetracosactid, laxativele stimulante. Riscul de hipokaliemie este crescut (prin efect aditiv). Se recomandă monitorizarea potasemiei şi corectarea acesteia la nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare mai ales în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante. Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Pacienţii trebuie să consume cantităţi suficiente de lichide; funcţia renală va fi monitorizată la iniţierea tratamentului. Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia predispun la efectele toxice ale digitalicelor. Monitorizarea potasiului plasmatic, a magneziului și a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. 7 Combinaţii care trebuie luate în considerare Alopurinol Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Combinații care trebuie luate în considerare Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamterenă): Chiar dacă asocierile raționale sunt utile, la anumiți pacienţi poate apărea, totuşi, hipokaliemie sau hiperkaliemie ( în special la pacienții cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Trebuie monitorizate potasemia şi ECG și, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. Metformin: Datorită insuficienţei renale funcționale asociată cu diureticele, în special cu diureticele de ansă, metforminul poate determina acidoză lactică. Dacă creatininemia creşte peste 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei, nu se recomandă administrarea metforminului. Substanţe de contrast iodate: La pacienţii deshidrataţi datorită diureticelor, riscul de insuficienţă renală acută este crescut, mai ales în cazul utilizării unor cantităţi mari de substanţe de contrast iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate. Antidepresive derivate de imipramină, neuroleptice: Creşterea efectului antihipertensiv şi a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (prin efect aditiv). Calciu (săruri): Risc de hipercalcemie prin scăderea eliminării urinare a calciului. Ciclosporin, tacrolimus: Risc de creştere a creatininemiei, fără modificarea valorilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar şi în condiţiile unui raport normal apă/sodiu. Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Efectul antihipertensiv poate scădea (prin retenţie de apă şi sodiu determinată de corticosteroizi). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARA II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARA II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie); vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”. 8 Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate de cazuri de sarcină) din utilizarea indapamidei la femeile gravide. Expunerea prelungită la tiazide în al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie și încetinirea creșterii fetale. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3). Alăptarea Valomindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi, este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau nou-născutului prematur. Există informații insuficiente cu privire la excreția de indapamidă/metaboliților săi în laptele uman. Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă și hipokaliemie. Riscul pentru nou- născut/sugari nu poate fi exclus. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea secreției lactate. Fertilitatea Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m 2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg). Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au aratat nici un efect asupra fertilității la șobolanii femele și masculi (vezi pct 5.3). Nu se așteaptă efecte asupra fertilității umane. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Valsartan/indapamida poate provoca reacții diferite legate de scăderea tensiunii arteriale în cazuri individuale, în special la începutul tratamentului. Când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie să luați în considerare faptul că pot apărea amețeală sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 la < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100) - Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000) - Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice controlate cu valsartan la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi 9 corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă. Reacțiile adverse (RA) raportate în urma studiilor clinice cu valsartan, a experienţei de după punerea pe piaţă și a investigațiilor de laborator sunt enumerate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de tratamentul cu indapamidă sunt hipokaliemia, reacțiile de hipersensibilitate, în special dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astm bronșic și erupții cutanate tranzitorii maculopapulare. Majoritatea reacțiilor adverse în ceea ce privește parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvență Valsartan Indapamidă Tulburări hematologice şi limfatice Agranulacitoză - Foarte rare Anemie aplastică - Foarte rare Anemie hemolitică - Foarte rare Leucopenie - Foarte rare Trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului, neutropenie Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, inclusiv boala serului Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipercalcemie - Foarte rare Hipokaliemie (vezi pct.4.4) - Frecvente Hiponatremie (vezi pct.4.4) Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente Hipocloremie - Rare Hipomagnezemie - Rare Creștere a potasiului seric Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări ale sistemului nervos Vertij Mai puțin frecvente Rare Cefalee - Rare Parestezie - Rare Sincopă - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Miopie - Cu frecvenţă necunoscută Vedere încețoșată - Cu frecvenţă necunoscută Tulburarea vederii - Cu frecvenţă necunoscută Glaucom acut cu unghi închis - Cu frecvenţă necunoscută Efuziune coroidiană - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Aritmie - Foarte rare Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct. 4.4. și 4.5) - Cu frecvenţă necunoscută 10 Tulburări vasculare Hipotensiune arterială - Foarte rare Vasculită Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tuse Mai puțin frecvente - Tulburări gastrointestinale Vărsături - Mai puțin frecvente Greață - Rare Constipație - Rare Xerostomie - Rare Pancreatită - Foarte rare Durere abdominală Mai puțin frecvente - Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creşterea bilirubinemiei Cu frecvenţă necunoscută - Funcție hepatică anormală - Foarte rare Posibilitatea de apariție a encefalopatiei hepatice în caz de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4) - Cu frecvență necunoscută Hepatită - Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate - Frecvente Erupții cutanate tranzitorii maculopapulare - Frecvente Purpură - Mai puțin frecvente Angioedem Cu frecvență necunoscută Foarte rare Urticarie - Foarte rare Necroliză toxică epidermică - Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare Posibilă agravare a lupusului eritematos diseminat acut preexistent - Cu frecvenţă necunoscută Reacție de fotosensibilitate (vezi pct.4.4) - Cu frecvență necunoscută Dermatită buloasă, erupție cutanată tranzitorie, prurit Cu frecvență necunoscută - Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Creșterea creatininemiei Cu frecvență necunoscută - Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Mai puţin frecvente Rare Prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4. și pct. 4.5) - Cu frecvență necunoscută Creșterea glicemiei (vezi pct. 4.4), - Cu frecvență 11 Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg si 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamida 1,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentrație plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamida 2,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienti si o concentratie plasmatica a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Legate de valsartan Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Legate de indapamidă Indapamida nu prezintă toxicitate până la doze de 40 mg, de aproximativ 27 ori doza terapeutică. Semnele de supradozare acută sunt determinate de tulburările echilibrului hidroelectrolitic (hiponatremie, hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie, până la anurie (cauzată de hipovolemie). Tratament Legat de valsartan Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră. În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei. Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă. Legat de indapamidă Investigații diagnostice necunoscută Creșterea acidului uric plasmatic (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută Creșterea concentrației plasmatice a enzimelor hepatice Cu frecvență necunoscută 12 Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activ, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), combinații, blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) și diuretice, codul ATC: C09DA03. Valsartan Mecanism de acțiune Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT 1 care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT 1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT 2 , care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT 1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT 1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20 000 ori) pentru receptorul AT 1 , decât pentru receptorul AT 2 . Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Efecte farmacodinamice Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininaza II) care transformă Ang I în Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p < 0,05). Indapamidă Mecanism de acțiune Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice, care acționează prin inhibarea reabsorbtiei sodiului in segmentul cortical de dilutie. Efecte farmacodinamice Indapamida creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor și, în mai mică măsură, excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând, în acest fel, debitul urinar și exercitând o acțiune antihipertensivă. Siguranță și eficacitate clinică Legate de valsartan Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără modificarea frecvenţei cardiace. La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este 13 substanţial prezent după 2 săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice. La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie s-a observat că valsartanul a redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/minut), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/minut; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri. Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală nemodificată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2 însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de 14 interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Legate de indapamidă În studiile clinice de fază II şi III în care s-a utilizat monoterapia, efectul antihipertensiv a fost de 24 ore. Acesta a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate uşoară. Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătățirea complianței arteriale și reducerea rezistenței periferice arteriolare și totale. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. După o anumită doză, tiazidele și diureticele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce efectele adverse continuă să crească. Doza nu trebuie crescută dacă tratamentul este ineficient. Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată la pacienţii hipertensivi au arătat că indapamida: - nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride - nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valsartan Absorbţie După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de valsartan este de aproximativ 1,7 ori și 2,2 ori mai mare în cazul soluției orale, comparativ cu comprimatele. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C max ) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuție La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice. Metabolizare Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%. În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic. Eliminare Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t 1/2 < 1 oră şi t 1/2β de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore. Grupe speciale de pacienți Vârstnici La unii pacienţi vârstnici, activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică. 15 Insuficiență renală Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei: > 10 ml/minut). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/minut şi la pacienţii dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă. Insuficiență hepatică Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp (ASC) a fost, în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Indapamidă Absorbție Fracţiunea de indapamidă eliberată este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastrointestinal. Alimentele afectează uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ 12 ore de la ingestia medicamentului. După atingerea concentraţiei plasmatice stabile, variaţiile de concentraţie între 2 doze sunt reduse. Există, totuşi, variabilitate individuală între pacienţi. Distribuţie Indapamida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 79%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 7 zile. Administrarea repetată nu produce acumularea indapamidei. Eliminare Eliminarea este predominant pe cale urinară (70%) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi. Grupe speciale de pacienți Insuficiența renală Parametri farmacocinetici ai indapamidei nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Valsartan Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii și potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om. Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice (600 mg/kg/zi) în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în perioada de alăptare au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la 16 şobolan (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică. Indapamidă Testele cu indapamidă au arătat că nu posedă proprietăți mutagene sau carcinogene. Dozele maxime de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 – 8 000 ori dozele terapeutice) au arătat o exacerbare a proprietăților diuretice ale indapamidei. Simptomele majore ale intoxicaţiei apărute în studiile de toxicitate acută după administrare intravenoasă sau intraperitoneal au fost în relaţie cu acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi vasodilataţie periferică. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat embriotoxicitate și teratogenitate. Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la femele. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Strat de valsartan Celuloză microcristalină Crospovidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Strat de indapamidă Celuloză microcristalină Manitol Hipromeloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Carbomeri Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate cu eliberare modificată 17 Blistere (OPA-Al-PVC/Al) tip calendar: cutie cu 14, 28, 56 sau 84 comprimate cu eliberare modificată Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15560/2024/01-13 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024