AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10489/2018/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI RISPOLEPT 1 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml soluţie orală conţine risperidonă 1 mg. Excipienţi cu efect cunoscut 1 ml soluţie orală conţine acid benzoic 2 mg (E 210). Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală. Soluţie limpede şi incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice RISPOLEPT este indicat în tratamentul schizofreniei. RISPOLEPT este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare. RISPOLEPT este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate. RISPOLEPT este indicat în tratamentul simptomatic de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente în tulburările de comportament la adolescenţi şi copii începând de la vârsta de 5 ani, cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM-IV, în care severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Schizofrenie Adulţi RISPOLEPT poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Doza poate fi mărită în a doua zi la 4 mg. În continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La majoritatea pacienţilor, dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi adecvată o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de 16 mg pe zi, prin urmare nu sunt recomandate. Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu creşteri zilnice de 0,5 mg de două ori pe zi până la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Episoade maniacale în tulburarea bipolară Adulţi RISPOLEPT trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu doza de risperidonă de 2 mg. Ajustările dozei, dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la interval de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile, cuprinse într-un interval de la 1 mg la 6 mg pe zi, pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Dozele zilnice mai mari de 6 mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale. Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi justificată regulat. Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual, cu creşteri zilnice de 0,5 mg de două ori pe zi până la 1 mg până la 2 mg de două ori pe zi. Se recomandă precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie bipolară, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea. Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de soluţie orală de două ori pe zi. Soluţia orală este forma farmaceutică recomandată pentru administrarea dozei de 0,25 mg. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual, cu creşteri de 0,25 mg de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi. 2 RISPOLEPT nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea continuării administrării trebuie reevaluată. Tulburări de comportament Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani Pentru pacienții cu greutatea corporală  50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual, cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi, dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară doza de 1,5 mg o dată pe zi. Pentru pacienții cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg de soluţie orală o dată pe zi. Soluţia orală este forma farmaceutică recomandată pentru administrarea dozei de 0,25 mg. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual, cu creşteri de 0,25 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg o dată pe zi, în timp ce la alţi pacienţi poate fi necesară o doză de 0,75 mg de soluţie orală o dată pe zi. Soluţia orală este forma farmaceutică recomandată pentru administrarea dozei de 0,75 mg. Similar tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPOLEPT trebuie evaluată şi justificată regulat. RISPOLEPT nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare. Insuficienţă renală şi hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţia cu acțiune antipsihotică comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu disfuncţie hepatică prezintă creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fracţiei libere a risperidonei. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, indiferent de indicaţia terapeutică, doza iniţială precum şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă. RISPOLEPT trebuie folosit cu prudență la aceste grupe de pacienţi. Mod de administrare RISPOLEPT este destinat administrării orale. Alimentele nu afectează absorbţia RISPOLEPT. Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării dozelor mari de medicamente antipsihotice s-au semnalat foarte rar simptome acute ale sindromului de întrerupere, incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea recurenţe ale simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt acatizia, distonia şi diskinezia). Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu RISPOLEPT. De asemenea, când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare lentă la terapia cu RISPOLEPT poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei existente pentru boala Parkinson. 3 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Vârstnici cu demenţă Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv RISPOLEPT, la pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice s-a observat o mortalitate crescută în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu RISPOLEPT administrat oral la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% la pacienţii trataţi cu RISPOLEPT în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100). Datele rezultate din două studii observaţionale mari au demonstrat că pacienţii vârstnici cu demenţă, care sunt trataţi cu antipsihotice convenţionale, sunt expuşi, de asemenea, unui risc uşor crescut de deces, comparativ cu cei care nu sunt trataţi. Datele existente sunt insuficiente pentru a da o estimare sigură a mărimii exacte a riscului şi cauza riscului crescut nu este cunoscută. Limita până la care datele de mortalitate crescută rezultate din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic în comparaţie cu unele caracteristici ale pacienţilor nu este clară. Administrare concomitentă cu furosemid În studiile controlate cu placebo efectuate cu RISPOLEPT la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid concomitent cu risperidonă (7,3%; vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparaţie cu pacienţii trataţi numai cu risperidonă (3,1%; vârsta medie 84 de ani, intervalul de vârstă 70-96) sau numai cu furosemid (4,1%; vârsta medie 80 de ani, intervalul de vârstă 67-90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemid concomitent cu risperidonă s-a observat în două din cele patru studii clinice. Administrarea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice administrate în doze mici) nu a fost asociată cu observații asemănătoare. Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s-a observat un model consecvent pentru cauza decesului. Cu toate acestea, medicamentul trebuie utilizat cu prudență şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice, înainte de a se lua decizia de le utiliza. Nu a existat o incidenţă crescută a mortalităţii la pacienţii care au utilizat alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi, prin urmare, trebuie evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă. Evenimente adverse cerebrovasculare (EACV) În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele antipsihotice atipice la pacienţii cu demenţă, a fost observat un risc de aproximativ 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebrovasculare. Datele agregate din 6 studii clinice cu RISPOLEPT, controlate cu placebo, efectuate predominant la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă, au arătat că EACV (grave sau non-grave, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) dintre pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 2,96 (1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. RISPOLEPT trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Riscul de EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în comparaţie cu pacienţii cu demenţă Alzheimer. Prin urmare, pacienţii cu alte tipuri de demenţă, altele decât demenţa Alzheimer, nu trebuie trataţi cu risperidonă. 4 Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării RISPOLEPT la pacienţii vârstnici cu demenţă, luând în considerare factorii de risc predictivi pentru accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte. Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele EACV posibile, precum hipotonie sau parestezie cu debut brusc la nivelul feţei, braţelor sau picioarelor şi tulburări de vorbire sau vizuale. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă. RISPOLEPT trebuie folosit numai ca tratament de scurtă durată pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă, suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate limitată sau nu au avut nicio eficacitate, atunci când există riscul potenţial de violenţă sau autoagresivitate. Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică Din cauza acţiunii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după punerea pe piaţă în condiţiile administrării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertensiv. RISPOLEPT trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere cardiacă, deshidratare, hipovolemie sau boli vasculare cerebrale), iar doza trebuie stabilită treptat, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie avută în considerare o scădere a dozei. Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză În contextul utilizării medicamentelor antipsihotice, inclusiv RISPOLEPT, au fost raportate cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În timpul supravegherii ulterior punerii pe piaţă, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu istoric de număr scăzut de leucocite clinic semnificativ sau de leucopenie/neutropenie indusă medicamentos trebuie monitorizaţi pe parcursul primelor luni de terapie şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu RISPOLEPT la primele semne ale unei scăderi clinic semnificative a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa apariţia febrei sau a altor simptome sau semne ale unei infecţii şi trebuie trataţi imediat în cazul în care apar astfel de simptome sau semne. La pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 × 109/l) trebuie întrerupt tratamentul cu RISPOLEPT, iar numărul de leucocite trebuie urmărit până la restabilire. Diskinezie tardivă/simptome extrapiramidale (DT/SEP) Medicamentele cu proprietăţi de antagonist al receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive, caracterizată prin mişcări ritmice involuntare, predominant la nivelul limbii şi feţei. Debutul simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne sau simptome ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu orice fel de antipsihotice. Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de ex. metilfenidat), cât şi risperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă retragerea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5). 5 Sindrom neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu antipsihotice, s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, status al conştienţei modificat şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. Semnele suplimentare includ mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a RISPOLEPT. Boală Parkinson şi demenţă cu corpi Lewy Medicii trebuie să evalueze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv RISPOLEPT, la pacienţii cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în timpul tratamentului cu risperidonă. Pacienţii din ambele grupuri pot prezenta un risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, în plus faţă de simptomele extrapiramidale. Hiperglicemie şi diabet zaharat În timpul tratamentului cu RISPOLEPT au fost raportate hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbare a diabetului zaharat pre-existent. În unele cazuri, a fost raportată creştere ponderală prealabilă, care poate fi considerată factor predispozant. Asocierea cu cetoacidoza a fost raportată foarte rar, iar asocierea cu coma diabetică a fost raportată rar. Se recomandă monitorizare clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice. La pacienții tratați cu orice antipsihotic atipic, inclusiv RISPOLEPT, trebuie monitorizate simptomele hiperglicemiei (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi senzaţia de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi permanent pentru a depista deteriorarea controlului glicemic. Creştere ponderală A fost raportată creştere ponderală semnificativă asociată cu utilizarea RISPOLEPT. Greutatea corporală trebuie controlată periodic. Hiperprolactinemie Hiperprolactinemia este o reacţie adversă frecventă a tratamentului cu RISPOLEPT. La pacienţii cu dovezi privind reacţii adverse posibile asociate cu prolactina (de exemplu; ginecomastie, tulburări menstruale, anovulaţie, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncţie erectilă și galactoree).se recomandă evaluarea concentrației plasmatice a prolactinei. Studiile efectuate pe culturi tisulare sugerează că la om, proliferarea celulelor tumorale mamare poate fi stimulată de către prolactină. Cu toate că până acum, nu a fost demonstrată nicio asociere netă cu administrarea de antipsihotice în studiile clinice și epidemiologice, se recomandă prudență la pacienţii cu antecedente medicale relevante. RISPOLEPT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hiperprolactinemie pre-existentă şi la pacienţii cu eventuale tumori dependente de prolactină. Prelungire a intervalului QT Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudență atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau tulburări electrolitice (hipokalemie, hipomagneziemie), deoarece poate creşte riscul de efecte aritmogene, precum şi în cazul administrării concomitente cu anumite medicamente cunoscute pentru efectul lor de prelungire a intervalului QT. 6 Convulsii RISPOLEPT trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care pot reduce, teoretic, pragul convulsivant. Priapism Priapismul poate apărea în timpul tratamentului cu RISPOLEPT, din cauza efectelor sale blocante alfa-adrenergice. Reglarea temperaturii corporale Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă precauții corespunzătoare în prescrierea de RISPOLEPT pacienţilor care se vor afla în circumstanțe ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, cum sunt exerciţii fizice intense, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu substanțe cu acţiune anticolinergică sau posibilitate de deshidratare. Efectul antiemetic În studiile preclinice cu risperidonă s-a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni precum ocluzia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale. Insuficienţa renală şi hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate redusă de eliminare a fracţiei cu acțiune antipsihotică, comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă concentraţii plasmatice crescute ale fracţiei libere a risperidonei (vezi pct. 4.2). Tromboembolism venos S-au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV) în timpul utilizării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV, înainte şi în timpul tratamentului cu RISPOLEPT şi trebuie luate măsurile profilactice corespunzătoare. Sindrom de iris flasc intraoperator Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu blocante alfa 1-adrenergice, inclusiv RISPOLEPT (vezi pct. 4.8). SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator. Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1-adrenergice. Nu a fost stabilit beneficiul posibil al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice. Copii şi adolescenţi Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia trebuie evaluaţi complet pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă. 7 Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi. Risperidona a fost asociată cu creşterile medii ale greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală (IMC). Se recomandă măsurarea greutăţii corporale la momentul iniţial, înainte de tratament, precum şi monitorizarea regulată a greutăţii corporale. În studiile clinice deschise, de lungă durată, modificările în înălţime s-au încadrat în valorile aşteptate ale normelor adecvate vârstei. Nu a fost încă studiat adecvat efectul tratamentului de lungă durată cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi staturale. Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi maturizării sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină. Rezultatele dintr-un mic studiu clinic observațional efectuat după punerea pe piață au arătat că pacienții cu vârsta cuprinsă între 8 și 16 ani expuși la risperidonă au fost în medie cu aproximativ 3,0 până la 4,8 cm mai înalți comparativ cu cei la care s-au administrat alte medicamente antipsihotice atipice. Acest studiu nu a fost adecvat pentru a determina dacă expunerea la risperidonă a avut un impact asupra înălțimii finale a adultului sau dacă rezultatul a fost determinat de efectul direct al risperidonei asupra creșterii osoase sau a fost determinat de însuși efectul bolii coexistente asupra creșterii osoase sau este rezultatul controlului mai bun al bolii coexistente cu efect asupra creșterii staturale. Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare. Pentru recomandări specifice privind dozele la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. Excipienți Soluţia orală conţine acid benzoic (E 210). Creşterea valorilor bilirubinemiei după detașarea de la nivelul legăturii cu albumina poate accentua icterul neonatal, care poate evolua în icter nuclear (depozite de bilirubină neconjugată la nivelul ţesutului cerebral). Soluția orală conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni corelate cu profilul farmacodinamic Medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT Similar altor antipsihotice, se recomandă prudență în prescrierea risperidonei concomitent cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, precum antiaritmice (de exemplu chinidină, disopiramidă, procainamidă, propafenonă, amiodaronă, sotalol), antidepresive triciclice (cum este amitriptilina), antidepresive tetraciclice (cum este maprotilina), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (de exemplu, chinina şi meflochina) şi cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipokaliemie, hipomagneziemie), bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă este ilustrativă, însă nu exhaustivă. Medicamentele cu acțiune centrală și alcool etilic Risperidona trebuie folosită cu prudență concomitent cu alte substanţe care acționează la nivelul sistemului nervos central, în special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, din cauza riscului crescut de sedare. 8 Levodopa și agoniștii dopaminergici RISPOLEPT poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această administrare concomitentă este considerată necesară, în special în stadiul terminal al bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza minimă eficace pentru fiecare tip de medicament. Medicamente cu efect hipotensiv Ulterior punerii pe piaţă, s-a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv. Psihostimulante Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) împreună cu risperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4). Paliperidona Nu se recomandă utilizarea RISPOLEPT cu administrare orală concomitent cu paliperidonă, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea acestora poate duce la expunerea sumată la fracţia cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Interacţiuni corelate cu profilul farmacocinetic Alimentele nu influențează absorbția RISPOLEPT. Risperidona este metabolizată în principal prin intermediul CYP2D6 şi într-o mai mică măsură, prin intermediul CYP3A4. Atât risperidona, cât şi metabolitul său activ 9-hidroxi-risperidona sunt substraturi ale P-glicoproteinei (P-gp). Substanţele care modifică activitatea CYP2D6 sau substanţele puternic inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 şi/sau inhibitoare ale activităţii P-gp, pot influenţa farmacocinetica fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Inhibitori puternici ai CYP2D6 Administrarea RISPOLEPT concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2D6 poate creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă mai puțin comparativ cu fracţia cu acțiune antipsihotică a acesteia. Doze mai mari ale unui inhibitor mai puternic al CYP2D6 pot creşte concentraţiile fracției cu acțiune antipsihotică a risperidonei (de exemplu, paroxetina, a se vedea mai jos). Se aşteaptă ca alţi inhibitori ai CYP2D6, precum chinidina, să influențeze într-un mod similar concentraţiile plasmatice ale risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a paroxetinei, chinidinei sau a unui alt inhibitor puternic de CYP2D6, în special la doze mari, medicul trebuie să reevalueze doza de RISPOLEPT. Inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai P-gp Administrarea RISPOLEPT concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte în mod substanţial concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când se iniţiază sau se întrerupe administrarea concomitentă a itraconazol sau a unui alt inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau inhibitor de P-gp, medicul trebuie să reevalueze doza de RISPOLEPT. Inductori ai CYP3A4 și/sau Inductori P-pg Administrarea RISPOLEPT concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4 şi/sau P-gp poate scădea concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a carbamazepinei sau a unui alt inductor puternic de CYP3A4 şi/sau P-gp, medicul trebuie să reevalueze doza de RISPOLEPT. Inductorii de CYP3A4 își exercită efectul într-o manieră dependentă de timp, iar efectul maxim se obţine într-un interval de timp de cel puţin 2 săptămâni după iniţiere. În schimb, la întreruperea tratamentului, inducţia CYP3A4 poate necesita o perioadă de cel puţin 2 săptămâni pentru scăderea efectului. Medicamente cu rată înaltă de fixare pe proteinele plasmatice 9 Atunci când RISPOLEPT se administrează concomitent cu medicamente care se fixează puternic pe proteinele plasmatice, nu se observă nici un fel de detașare relevantă clinic a medicamentelor de la nivelul proteinelor plasmatice. Atunci când se administrează medicaţie concomitentă, trebuie citite informațiile cu privire la căile de metabolizare şi posibila necesitate de ajustare a dozei. Copii şi adolescenţi Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi. Nu este cunoscută relevanța rezultatelor obținute în cadrul acestor studii la copii și adolescenți. Administrarea de psihostimulante (de exemplu, metilfenidat) în asociere cu RISPOLEPT la copii şi adolescenţi nu a modificat farmacocinetica şi eficacitatea RISPOLEPT. Exemple Sunt prezentate mai jos exemple de medicamente care pot eventual interacţiona sau pentru care există dovezi că nu interacţionează cu risperidona: Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii risperidonei Antibacteriene: • Eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi al P-gp, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. • Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al P-gp, a scăzut concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Anticolinesterazice: • Donepezil şi galantamina, ambele fiind substraturi ale CYP2D6 şi CYP3A4, nu prezintă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Antiepileptice: • S-a demonstrat că administrarea carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al P-gp, scade concentraţia plasmatică a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efecte similare pot fi observate, de exemplu, în cazul administrării de fenitoină şi fenobarbital, care induc, de asemenea, enzima hepatică CYP3A4, precum şi glicoproteina P. • Topiramat a scăzut în mai mică măsură biodisponibilitatea risperidonei, dar nu a fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Prin urmare, este puţin probabil ca această interacţiune să aibă semnificaţie clinică. Antifungice: • Itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp la doza de 200 mg/zi a crescut concentraţiile plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei cu aproximativ 70% la administrarea unor doze de risperidonă între 2 mg şi 8 mg/zi. • Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp la doza de 200 mg/zi a crescut concentraţiile plasmatice ale risperidonei şi a scăzut concentraţiile plasmatice ale 9- hidroxi-risperidonei. Antipsihotice: • Fenotiazinele, pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu pe cele ale fracţiei cu acțiune antipsihotică. Antivirale: • Inhibitorii de protează: Nu sunt disponibile date din studii validate efectuate în acest scop; cu toate acestea, deoarece ritonavir este un inhibitor puternic CYP3A4 şi un inhibitor slab al CYP2D6, ritonavir şi inhibitorii de protează potenţaţi de ritonavir cresc în mod potenţial concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Beta-blocante: 10 • Unele beta-blocante pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu pe cele ale fracţiei cu acțiune antipsihotică. Blocante ale canalelor de calciu: • Verapamil, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor al P-gp, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică. Gastrointestinale: • Antagonişti ai receptorilor H2: Cimetidina şi ranitidina, ambele inhibitori activi ai CYP2D6 şi ai CYP3A4, au mărit biodisponibilitatea risperidonei, dar numai în mică măsură a fracţiei cu acțiune antipsihotică. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi antidepresivele triciclice: • Fluoxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar în mai mică măsură comparativ cu fracţia cu acțiune antipsihotică a risperidonei. • Paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar într-o măsură mai mică a fracţiei cu acțiune antipsihotică la doze de până la 20 mg/zi. Cu toate acestea, doze mai mari de paroxetină pot creşte concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. • Antidepresivele triciclice pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe cele ale fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Amitriptilina nu afectează farmacocinetica risperidonei sau a fracţiei cu acțiune antipsihotică. • Sertralina, un inhibitor slab al CYP2D6, şi fluvoxamina, un inhibitor slab al CYP3A4, la doze de până la 100 mg/zi nu sunt asociate cu modificări clinice semnificative ale concentraţiilor fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Cu toate acestea, doze mai mari de 100 mg/zi de sertralină sau fluvoxamină pot creşte concentraţiile fracţiei cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efectul risperidonei asupra farmacocineticii altor medicamente Antiepileptice: • Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii valproatului sau topiramatului. Antipsihotice: • Aripiprazol, un substrat CYP2D6 şi CYP3A4: Risperidona comprimate sau cu administrare injectabilă nu a influențat farmacocinetica aripiprazolului însumat cu metabolitul său activ dehidroaripiprazol. Glicozide digitalice: • Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii digoxinului. Litiu: • Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii litiului. Administrarea risperidonei concomitent cu furosemid • A se vedea pct. 4.4 privind creşterea mortalităţii la pacienţii vârstnici cu demenţă la care se administrează concomitent furosemid. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la gravide. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile efectuate la animale, dar s-au descoperit alte tipuri de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial nu este cunoscut la om. La nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv RISPOLEPT) în timpul trimestrului trei de sarcină există riscul de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome ale sindromului de întrerupere care pot varia după naştere, ca severitate şi durată. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, sindrom de insuficienţă respiratorie acută sau tulburări de alimentaţie. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. 11 RISPOLEPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc. Alăptarea În studiile efectuate la animale, risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s-a demonstrat că risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în lapte în cantităţi mici. Nu există date disponibile în legătură cu reacţiile adverse în cazul alăptării la sugari. Prin urmare, trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil. Fertilitatea Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorilor dopaminergici D2, RISPOLEPT creşte concentrația plasmatică a prolactinei. Hiperprolactinemia poate suprima GnRH de la nivelul hipotalamusului, determinând reducerea secreţiei gonadotropinei pituitare. Aceasta, la rândul său, poate inhiba funcția de reproducere prin afectarea steroidogenezei gonadelor atât la pacienții de sex feminin, cât și la cei de sex masculin. Nu au existat efecte relevante observate în studiile non-clinice. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje RISPOLEPT are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, din cauza efectelor potenţiale vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor individuală la medicament. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism, sedare/somnolenţă, cefalee şi insomnie. RAM aparent corelate cu doza au inclus parkinsonism şi acatizie. Mai jos, sunt prezentate toate RAM care au fost raportate în studiile clinice şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a risperidonei, în funcţie de categoria de frecvenţă estimată în studiile clinice cu RISPOLEPT. Se utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Mai puţin frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente pneumonie, bronşită, infecţii ale tractului respirator superior, sinuzită, infecţie de tract urinar, infecţii otice, gripă Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice infecţii agranulocitozăc infecţii ale tractului respirator, cistită, infecţii oculare, amigdalită, onicomicoză, celulită, infecţii localizate, infecţii virale, acarodermatită neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie, scăderea hematocritului, 12 Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice insomnied, hiperprolactinemiea creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar tulburări de somn, agitaţie, depresie, anxietate Tulburări ale sistemului nervos sedare/ somnolenţă, parkinsonismd, cefalee acatizied, distonied, ameţeală, diskinezied, tremor Tulburări oculare vedere înceţoşată, conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace tahicardie Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Mai puţin frecvente Rare creşterea numărului de eozinofile hipersensibilitate reacţie anafilacticăc Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută secreţie inadecvată de hormon antidiuretic, glicozurie intoxicaţie cu apă c, hipoglicemie, hiperinsulinemiec, valori crescute ale trigliceridemiei cetoacidoză diabetică catatonie, somnambulism, tulburare de alimentaţie asociată cu somnul, aplatizare afectivă, anorgasmie sindrom neuroleptic malign, afecţiuni cerebrovasculare, comă diabetică, titubaţii ale capului glaucom, tulburări de motilitate oculară, oculogiraţie, fotofobie, formarea de cruste palpebrale, sindrom de iris flasc (intraoperator) c diabet zaharatb, hiperglicemie, polidipsie, scădere ponderală, anorexie, valori crescute ale colesterolemiei manie, stare de confuzie, libidou scăzut, nervozitate, coşmaruri diskinesie tardivă, ischemie cerebrală, lipsa de răspuns la stimuli, pierderea conştienţei, scăderea nivelului de conştienţă, convulsiid, sincopă, hiperactivitate psihomotorie, tulburări de echilibru, coordonare anormală, ameţeală posturală, tulburări de atenţie, dizartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezie fotofobie, xeroftalmie, creşterea lacrimaţiei, hiperemie oculară vertij, tinitus, otalgie aritmie sinusală fibrilaţie atrială, bloc atrioventricular, tulburări de conducere, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, bradicardie, anomalii pe electrocardiogramă, palpitaţii Tulburări vasculare hipertensiune arterială hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială embolie pulmonară, tromboză venoasă 13 Foarte frecvente Frecvente Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută dispnee, durere faringolaringiană, tuse, epistaxis, congestie nazală pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară, congestie de tract respirator, raluri, wheezing, disfonie, tulburări respiratorii sindrom de apnee în somn, hiperventilaţie dureri abdominale, disconfort abdominal, vărsături, greaţă, constipaţie, diaree, dispepsie, xerostomie, dureri dentare erupţie cutanată tranzitorie, eritem incontinenţă fecală, fecalom, gastroenterită, disfagie, flatulenţă pancreatită, obstrucţie intestinală, edem lingual, cheilită ileus erupţie cutanată medicamentoasă, mătreaţă angioedem Sindromul Stevens- Johnson/ necroliza epidermică toxică c rabdomioliză urticarie, prurit, alopecie, hiperkeratoză, eczemă, xerodermie, modificări de culoare ale tegumentului, acnee, dermatită seboreică, afecţiuni cutanate, leziuni cutanate creşterea concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, postură anormală, rigiditate articulară, inflamaţia articulaţiilor, hipotonie musculară, cervicalgie incontinenţă urinară polakiurie, retenţie urinară, disurie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv spasme musculare, dureri musculo- scheletice, dorsalgii, artralgie Aparate, sisteme şi organe Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare edemd, febră, dureri toracice, astenie, fatigabilitate, dureri Tulburări hepatobiliare sindrom de întrerupere la nou-născutc priapismc, întârzierea menstruaţiei, angorjarea sânilor, creşterea în dimensiuni a sânilor, secreţii mamare hipotermie, scăderea temperaturii corporale, senzaţie de rece la nivelul extremităţilor, sindrom de întrerupere, induraţiec icter disfuncţie erectilă, tulburări de ejaculare, amenoree, tulburări de menstruaţied, ginecomastie, galactoree, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul sânului, disconfort la nivelul sânului, secreţii vaginale edem facial, frisoane, creşterea temperaturii corporale, mers anormal, sete, disconfort toracic, stare de rău, senzaţii anormale, disconfort creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a concentraţiilor plasmatice ale gama- glutamiltransferazei, creştere a concentraţiilor 14 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Reacţie adversă la medicament Frecvenţă Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate căderi plasmatice ale enzimelor hepatice dureri asociate cu procedurile utilizate a Hiperprolactinemia poate, în unele cazuri, să determine ginecomastie, tulburări menstruale, amenoree, anovulație, galactoree, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncție erectilă. b În studii controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,18% dintre subiecţii trataţi cu risperidonă, comparativ cu o rată de 0,11% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa globală din toate studiile clinice a fost de 0,43% la toţi subiecţii trataţi cu risperidonă. c Nu s-a observat în studiile clinice cu RISPOLEPT, dar s-a observat în experienţa ulterioară punerii pe piaţă a risperidonei. d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo- scheletică, parkinsonism, hipersialoree, rigiditate „în roată dinţată”, bradikinezie, hipokinezie, facies fijat, spasticitate musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian în repaus), acatizie (acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie. Distonia include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizie a limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual şi trismus. Trebuie remarcat faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome, care nu au în mod exclusiv origine extrapiramidală. Insomniile includ: insomnie de inducție (iniţială), insomnie intermediară. Convulsiile includ: convulsii de tip grand mal. Tulburările menstruale includ: menstruaţie neregulată, oligomenoree. Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Reacţii adverse observate în cazul utilizării de medicamente care conţin paliperidonă Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, prin urmare, profilul reacţiilor adverse la medicamentele pentru aceste substanţe (incluzând ambele forme farmaceutice, atât cea orală cât şi cea injectabilă) este reciproc relevant. În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarea reacţie adversă a fost observată în contextul utilizării paliperidonei şi poate apărea şi în cazul administrării RISPOLEPT. Tulburări cardiace Sindrom de tahicardie ortostatică posturală Efecte de clasă Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s-au raportat cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor. Tromboembolism venos În timpul utilizării medicamentelor antipsihotice, s-au raportat cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (frecvenţă necunoscută). Creştere ponderală Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s-a administrat placebo sau RISPOLEPT, care îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de  7% din greutatea corporală, au fost comparate într- un grup de studii clinice controlate cu placebo, fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai mare, semnificativă statistic a creşterii ponderale pentru RISPOLEPT (18%) în comparaţie cu placebo (9%). Într-un grup de studii clinice controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni, la pacienţii adulţi cu manie acută, incidenţa creşterii ponderale de  7% la momentul final a fost comparabilă între grupul de tratament cu RISPOLEPT (2,5%) şi grupul la care s-a administrat 15 placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul de control în care s-a administrat substanţă activă (3,5%). La grupul de copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de comportament disruptive, în studiile clinice de lungă durată, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. În intervalul de vârstă cuprins între 12 și 16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale cu 3 până la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an. Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la pacienţii vârstnici cu demenţă sau la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţiii adulţi: Pacienţi vârstnici cu demenţă Accidentul vascular ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu o frecvenţă de 1,4% și, respectiv de 1,5%, la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă 5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edem periferic, letargie şi tuse. Copii şi adolescenţi În general, este de aşteptat ca tipurile de reacţii adverse la copii și adolescenți, să fie similare cu cele observate la adulţi.S-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă 5% la pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani) şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi: somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator superior, congestie nazală, dureri abdominale, ameţeală, tuse, hipertermie, tremor, diaree şi enurezis. Efectul tratamentului de lungă durată cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi staturale nu a fost studiat în mod adecvat (vezi pct. 4.4 subpct. "Copii şi adolescenţi"). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de exacerbarea efectelor farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în asociere cu un supradozaj de RISPOLEPT combinat cu paroxetină. În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Abordare terapeutică 16 Se asigură şi se menţine permeabilitatea căilor respiratorii şi se instituie oxigenarea şi ventilarea adecvată. Trebuie avută în vedere administrarea de cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica posibile aritmii. Nu există un antidot specific pentru RISPOLEPT. Prin urmare, trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri adecvate, cum sunt administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale grave, trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi monitorizarea medicală trebuie să continue până când pacientul se restabilește. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08. Mecanism de acţiune Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se fixează și la nivelul receptorilor alfa1-adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alpha2-adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Cu toate că risperidona este un antagonist puternic al receptorilor dopaminergici D2, acţiune care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei comparativ cu alte antipsihoticele clasice. Antagonismul central echilibrat al receptorilor serotoninergici şi dopaminergici poate reduce incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei. Efecte farmacodinamice Eficacitate clinică Schizofrenie Eficacitatea risperidonei în tratamentul de scurtă durată al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu durata de 4 până la 8 săptămâni, în care au fost incluşi peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi, administrată de două ori pe zi, risperidona a fost superioară faţă de placebo în scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS). Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, controlat cu placebo, implicând utilizarea a 4 doze fixe de risperidonă (2 mg, 6 mg, 10 mg şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS) în toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare celor înregistrate în grupul la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat utilizarea a cinci doze fixe de risperidonă (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), rezultatele în ceea ce priveşte scorul total PANSS în grupurile tratate cu risperidonă în doze zilnice de 4 mg, 8 mg şi 16 mg pe zi au fost superioare celor înregistrate la grupul tratat cu doza de risperidonă de 1 mg. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, cu durata de 4 săptămâni, controlat cu placebo, implicând utilizarea a 2 doze fixe de risperidonă (4 mg şi 8 mg administrate o dată pe zi), rezultatele în ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte câteva măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% a scorului total PANSS). Într-un studiu clinic desfășurat pe o perioadă mai îndelungată, 17 pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4 săptămâni după administrarea medicaţiei antipsihotice, li s-a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2 mg la 8 mg pe zi, fie haloperidol, timp de 1 până la 2 ani de observare a recidivelor. Pacienţii cărora li s-a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive în acest interval de timp, comparativ cu pacienţii trataţi cu haloperidol. Episoade maniacale în tulburarea bipolară Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară de tip I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, cu monoterapie, la aproximativ 820 de pacienţi cu tulburare bipolară de tip I, pe baza criteriilor DSM-IV. În cele trei studii, s-a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii şi 2 mg într-un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de punctare a maniei la tineri (YMRS) în săptămâna 3. Rezultatele secundare de eficacitate au fost, în general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de  50% a scorului total YMRS de la valoarea iniţială la valoarea finală din săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus un braț de tratament cu haloperidol şi o etapă de întreţinere dublu-orb cu durata de 9 săptămâni. Eficacitatea s-a menţinut de-a lungul perioadei de 9 săptămâni în care s-a administrat tratament de întreținere. Modificarea faţă de valoarea iniţială a scorului total YMRS a demonstrat o îmbunătăţire continuă şi a fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12. Eficacitatea risperidonei asociată cu stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost demonstrată în unul din două studii clinice dublu-orb cu durata de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tip I. Într-un studiu cu durata de 3 săptămâni, asocierea risperidonei în doze de la 1 mg până la 6 mg pe zi, începând cu doza de 2 mg pe zi, la terapia cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într-un al doilea studiu cu durata de 3 săptămâni, adăugarea de risperidonă în doze de la 1 mg până la 6 mg pe zi, începând de la doza de 2 mg pe zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară monoterapiei cu litiu, valproat sau carbamazepină în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance-ului risperidonei şi 9-hidroxi-risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii plasmatice subterapeutice de risperidonă şi 9-hidroxi-risperidonă. Atunci când grupul care utiliza carbamazepină a fost exclus într-o analiză post-hoc, asocierea de risperidonă cu litiu sau valproat a fost superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în ceea ce privește reducerea scorului total YMRS. Agresivitate persistentă în demenţă Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD), care includ tulburări de comportament cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi tulburările afective, s-a demonstrat în trei studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, la 1150 de pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus utilizarea de doze fixe de risperidonă de 0,5 mg, 1 mg şi 2 mg pe zi. Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în intervalul 0,5 mg până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 mg până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţin constantă în tratarea agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe Scala de evaluare a bolii Alzheimer [BEHAVE-AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă – demenţă Alzheimer, demenţă vasculară sau demenţă mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4). 18 Copii şi adolescenţi Tulburări de comportament Eficacitatea risperidonei în tratamentul de scurtă durată al comportamentelor disruptive a fost demonstrată în două studii dublu-orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani, cu diagnostic de tulburări de comportament disruptive (DBD) conform DSM-IV şi funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii, administrarea de risperidonă în doze de 0,02 mg până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de administrarea de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de comportament din Formularul Nisonger de evaluare a comportamentului copilului (Conduct Problem subscale of the Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF), în săptămâna 6. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice RISPOLEPT soluție orală este bioechivalent cu RISPOLEPT comprimate filmate. Risperidona este metabolizată la 9-hidroxi-risperidonă, care prezintă o activitate farmacologică similară cu risperidona (vezi Metabolizare şi eliminare). Absorbţie Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%). Absorbţia nu este influenţată de consumul de alimente şi, astfel, risperidona poate fi administrată în timpul mesei sau între mese. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru farmacocinetic a risperidonei este atinsă în decurs de o zi, la majoritatea pacienţilor. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a 9-hidroxi-risperidonei este atinsă în decurs de 4-5 zile de administrare a dozelor. Distribuţie Risperidona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este fixată pe albumină şi alfa1-acid glicoproteină. Fixarea risperidonei pe proteinele plasmatice este de 90%, iar cea a metabolitului activ, 9-hidroxi-risperidonă este de 77%. Metabolizare şi eliminare Risperidona este metabolizată prin intermediul CYP2D6 la 9-hidroxi-risperidonă, care exercită o activitate farmacologică similară cu cea a risperidonei. Risperidona plus 9-hidroxi-risperidona formează fracţia cu acțiune antipsihotică. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP2D6 transformă rapid risperidona în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP2D6 o transformă mult mai lent. Cu toate că persoanele care metabolizează extensiv prezintă concentraţii plasmatice mai mici de risperidonă şi concentraţii plasmatice mai mari de 9-hidroxi-risperidonă, comparativ cu persoanele care metabolizează lent, farmacocinetica asocierii risperidonei şi a 9-hidroxi-risperidonei (adică fracţia cu acțiune antipsihotică), după administrarea unei doze unice şi administrare repetată, este similară la persoanele cu metabolizare CYP2D6 extensivă și la cele cu metabolizare lentă. O altă cale de metabolizare a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că risperidona în concentraţie clinic relevantă, nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o săptămână după administrarea orală a risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în materiile fecale. În urină, risperidona plus 9-hidroxi-risperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul se regăsește sub formă de metaboliţi inactivi. După administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidona este eliminată, timpul de înjumătăţire plasmatică fiind de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire 19 plasmatică prin eliminare al 9-hidroxi-risperidonei şi al fracţiei cu acțiune antipsihotică este de 24 de ore. Liniaritate/non-liniaritate Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu dozele, în intervalul de doze terapeutice. Vârstnici, insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală Un studiu farmacocinetic cu doză unică de risperidonă administrată oral la vârstnici, a arătat în medie, concentraţii plasmatice ale fracţiei cu acțiune antipsihotică mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung cu 38% şi un clearance al fracției cu acțiune antipsihotică redus cu 30%. La adulţii cu disfuncţie renală moderată, clearance-ul fracţiei cu acțiune antipsihotică a fost de ~48% din valoarea clearance-ului observat la adulţii tineri sănătoşi. La adulţii cu disfuncţie renală severă, clearance-ul fracţiei cu acțiune antipsihotică a fost de ~31% din valoarea clearance-ului observat la adulţii tineri sănătoşi. Timpul de înjumătăţire a fracției cu acțiune antipsihotică a fost 16,7 ore la adulţii tineri, 24,9 ore la adulţii cu disfuncţie renală moderată (sau de ~1,5 ori mai lung decât la adulţii tineri) şi 28,8 ore la adulţii cu disfuncţie renală severă (sau de ~1,7 ori mai lung decât la adulţii tineri). Concentraţiile plasmatice ale risperidonei au fost în limita valorilor normale la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a fracției libere a risperidonei a crescut cu 37,1%. Clearance-ul oral şi timpul de înjumătăţire prin eliminare a risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică la adulţii cu disfuncţie hepatică moderată şi severă nu au fost semnificativ diferite de valorile acestor parametri observate la adulţi tineri sănătoşi. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica risperidonei, a 9-hidroxi-risperidonei şi a fracţiei cu acțiune antipsihotică la copii şi adolescenţi este similară cu cea de la adulţi. Sex, rasă şi stilul de consum tabagic O analiză farmacocinetică populaţională nu a evidențiat niciun efect evident al sexului, rasei şi a stilului de consum tabagic asupra farmacocineticii risperidonei sau asupra fracţiei cu acțiune antipsihotică. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate (sub)cronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual, au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul glandelor mamare şi a aparatului genital masculin şi feminin. Aceste efecte erau legate de valorile crescute ale prolactinemiei, rezultate din acţiunea blocantă a risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate cu risperidonă, la şobolan au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere, precum şi a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Într-un studiu de toxicitate efectuat la şobolani tineri la care s-a administrat oral risperidonă, s-a observat creşterea mortalităţii puilor şi întârziere în dezvoltarea fizică. Într-un studiu cu durata de 40 de săptămâni, în care s-a administrat oral risperidonă la câini tineri, s-au observat întârzieri ale maturizării sexuale. Pe baza ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost influențată la câini la o expunere de 3,6 ori mai mare decât expunerea maximă la om după administrarea orală la adolescenţi (1,5 mg pe 20 zi), în timp ce efectele asupra oaselor lungi şi a maturizării sexuale au fost observate la o expunere de 15 ori mai mare decât expunerea maximă obţinută după administrarea orală la adolescenţi. Risperidona nu a fost genotoxică într-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei administrate oral la şobolani şi şoareci s-au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan) şi adenoamelor glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo, modelele animale arată că dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la pacienţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid tartric (E334) Acid benzoic (E 210) Hidroxid de sodiu Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi RISPOLEPT soluţie orală este incompatibil cu majoritatea tipurilor de ceai, inclusiv ceaiul negru. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Perioada de valabilitate după prima deschidere: 3 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, a 30 ml, 60 ml, 100 ml sau 120 ml soluţie orală. Este furnizată şi o pipetă dozatoare. Pipeta, furnizată împreună cu flacoanele de 30 ml, 60 ml, 100 ml, este gradată în miligrame şi mililitri cu un volum minim de 0,25 ml şi un volum maxim de 3 ml. Pe pipetă sunt tipărite gradaţii marcate cu 0,25 ml (echivalent cu 0,25 mg soluţie orală) şi trepte de până la 3 ml (echivalent cu 3 mg soluţie orală). Pipeta, furnizată împreună cu flaconul de 120 ml, este gradată în miligrame şi mililitri cu un volum minim de 0,25 ml şi un volum maxim de 4 ml. Pe pipetă sunt tipărite gradaţii marcate cu 0,25 ml (echivalent cu 0,25 mg soluţie orală) şi trepte de până la 4 ml (echivalent cu 4 mg soluţie orală). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 21 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30, 2340, Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10489/2018/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024 22