1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6869/2014/01-02 Anexa 2 NR..6870/2014/01-02 NR. 6871/2014/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SANDOSTATIN LAR 10 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă SANDOSTATIN LAR 20 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă SANDOSTATIN LAR 30 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon conține 10 mg octreotidă (sub formă de acetat de octreotidă). Un flacon conține 20 mg octreotidă (sub formă de acetat de octreotidă). Un flacon conține 30 mg octreotidă (sub formă de acetat de octreotidă). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă. Pulbere: Pulbere de culoare albă până la alb-gălbui. Solvent: Soluţie limpede, de culoare galben-pal sau maronie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul pacienţilor cu acromegalie la care intervenţiile chirurgicale sau radioterapia nu sunt adecvate sau eficace, sau în perioada de timp până când radioterapia devine eficace (vezi pct. 4.2). Tratamentul pacienţilor cu simptome asociate cu tumorile endocrine gastro-entero-pancreatice funcţionale, de exemplu, tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid (vezi pct. 5.1). Tratamentul pacienţilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare tumorală primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie. Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH: • atunci când secreţia nu a revenit la normal după intervenţia chirurgicală şi/sau radioterapie; • la pacienţii la care nu se poate interveni chirurgical; • la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie până când aceasta devine eficientă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 2 Acromegalie Este recomandată începerea tratamentului cu 20 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 săptămâni, timp de 3 luni. Pacienții cărora li se administrează tratament cu Sandostatin subcutanat pot începe tratamentul cu Sandostatin LAR în prima zi după ultima doză de Sandostatin subcutanat. Ajustările ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe concentraţia plasmatică a hormonului de creştere (GH) şi a factorului de creştere similar insulinei 1/somatomedinei C (IGF-1) şi pe simptomele clinice. Pentru pacienţii la care în această perioadă de 3 luni simptomele şi parametrii biochimici (GH, IGF-1) nu sunt controlate pe deplin (concentraţiile GH mai mari de 2,5 micrograme/l), doza poate fi crescută la 30 mg, administrată la intervale de 4 săptămâni. Dacă, după 3 luni, GH, IGF-1 şi/sau simptomele nu sunt controlate adecvat prin administrarea unei doze de 30 mg, doza poate fi crescută la 40 mg, administrată la intervale de 4 săptămâni. Pentru pacienţii la care concentraţiile GH se menţin sub 1 microgram/l, ale căror concentraţii plasmatice de IGF-1 s-au normalizat şi la care majoritatea semnelor/simptomelor reversibile ale acromegaliei au dispărut după 3 luni de tratament cu 20 mg, se pot administra 10 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 săptămâni. Totuşi, în special pentru acest grup de pacienţi, se recomandă o monitorizare atentă a controlului adecvat al concentraţiilor GH şi IGF-1 plasmatice şi semnelor/simptomelor clinice, la această doză mică de Sandostatin LAR. Pentru pacienţii cu o doză stabilă de Sandostatin LAR, trebuie determinate concentrațiile plasmatice GH şi IGF-1 la intervale de 6 luni. Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice Tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero- pancreatice Se recomandă începerea tratamentului cu 20 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 săptămâni. Pacienţii cărora li se administrează tratament cu Sandostatin s.c. trebuie să continue cu doza eficace timp de 2 săptămâni după prima injectare a Sandostatin LAR. La pacienţii ale căror simptome şi markeri biologici sunt bine controlaţi după 3 luni de tratament, doza poate fi redusă la 10 mg Sandostatin LAR. administrată la intervale de 4 săptămâni. Pentru pacienţii ale căror simptome sunt numai parţial controlate după 3 luni de tratament, doza poate fi crescută la 30 mg Sandostatin LAR, administrată la intervale de 4 săptămâni. În zilele în care simptomele asociate tumorilor gastro-entero-pancreatice se intensifică, în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR, se recomandă să se administreze suplimentar Sandostatin subcutanat în doze utilizate anterior tratamentului cu Sandostatin LAR. Acest lucru apare mai ales în primele 2 luni de tratament, până la atingerea concentraţiilor terapeutice de octreotidă. Tratamentul pacienţilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare tumorală primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansă intestinală mijlocie Doza recomandată de Sandostatin LAR este de 30 mg administrată la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Sandostatin LAR pentru controlul tumorilor trebuie continuat în absenţa progresiei acestora. Tratamentul adenoamelor secretoare de TSH Tratamentul cu Sandostatin LAR trebuie iniţiat cu o doză de 20 mg şi administrat la intervale de 4 săptămâni, timp de 3 luni, înainte de a se avea în vedere ajustarea dozei. Ulterior, doza este ajustată în funcţie de răspunsul TSH si al hormonilor tiroidieni. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală 3 Insuficienţa renală nu afectează expunerea totală (ASC) la octreotidă administrată subcutanat sub formă de Sandostatin. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Într-un studiu realizat cu Sandostatin administrat subcutanat şi intravenos, s-a demonstrat faptul că la pacienţii cu ciroză hepatică capacitatea de eliminare este redusă, dar nu şi în cazul pacienţilor cu boală steatozică hepatică. În anumite cazuri, pacienţii cu insuficienţă hepatică pot necesita ajustarea dozei. Utilizarea la vârstnici Într-un studiu realizat cu Sandostatin administrat subcutanat nu a fost necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârste ≥ 65 ani. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi trataţi cu Sandostatin LAR. Utilizarea la copii şi adolescenţi Experienţa cu Sandostatin LAR la copii şi adolescenţi este limitată. Mod de administrare Sandostatin LAR poate fi administrat numai prin injectare intramusculară profundă. Locurile unde se administrează injecţiile intramusculare repetate trebuie alternate între muşchiul gluteal stâng şi muşchiul gluteal drept (vezi pct. 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Deoarece tumorile hipofizare care secretă hormon de creştere pot creşte uneori, provocând complicaţii grave (de exemplu, deficienţe ale câmpului vizual), este esenţială supravegherea atentă a tuturor pacienţilor. Dacă există dovezi ale creşterii tumorii, se vor lua în considerare proceduri alternative de tratament. Beneficiile terapeutice ale unei reduceri a concentrațiilor plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi ale normalizării concentrației plasmatice a factorului 1 de creştere similar insulinei (IGF-1) la pacientele cu acromegalie pot consta în reapariţia fertilităţii. Pacientele cu potenţial fertil trebuie sfătuite să utilizeze metode adecvate de contracepţie, dacă este necesar, în timpul tratamentului cu ocreotidă (vezi pct. 4.6). Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează un tratament prelungit cu octreotidă. Funcţia hepatică trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu octreotidă. Evenimente cardiovasculare asociate S-au raportat frecvent cazuri de bradicardie. Pot fi necesare ajustări ale dozelor unor medicamente cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente care controlează echilibrul lichidelor şi electroliţilor (vezi pct. 4.5). Vezica biliară şi evenimente asociate Colelitiaza este o reacție obișnuită în timpul tratamentului cu Sandostatin și poate fi asociată cu colecistita și dilatarea ductului biliar (vezi pct. 4.8). În plus, au fost raportate cazuri de colangită după 4 punerea pe piață, ca o complicație a colelitiazei la pacienții care utilizează Sandostatin LAR. Se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înainte de tratament şi la intervale de 6 luni în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR. Metabolismul glucozei Din cauza acţiunii sale inhibitorii asupra eliberării hormonului de creştere, glucagonului şi insulinei, Sandostatin LAR poate afecta procesul de reglare a glicemiei. Toleranţa post-prandială la glucoză poate fi afectată. Analog raportărilor de la pacienţii trataţi cu Sandostatin subcutanat, în anumite cazuri, poate să apară starea de hiperglicemie persistentă, ca rezultat al administrării cronice. De asemenea, s-a raportat hipoglicemie. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1concomitent, este probabil ca Sandostatin LAR să influenţeze reglarea glicemiei şi poate reduce necesarul de insulină. La pacienţii fără diabet zaharat şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu rezerve de insulină parţial intacte, administrarea de Sandostatin subcutanat poate determina creşteri post-prandiale ale glicemiei. Ca urmare, se recomandă monitorizarea toleranţei la glucoză şi a tratamentului antidiabetic. La pacienţii cu insulinom, octreotida, din cauza potenţialului relativ mai mare de a inhiba secreţia GH şi a glucagonului decât a insulinei şi din cauza duratei mai scurte de acţiune asupra inhibării insulinei, poate creşte gravitatea şi prelungi durata hipoglicemiei. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie. Alimentaţie La unii pacienţi, octreotida poate influenţa absorbţia lipidelor din dietă. La unii pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu octreotidă s-au observat concentraţii scăzute ale vitaminei B12 şi rezultate anormale la testele Schilling. Se recomandă monitorizarea concentraţiei vitaminei B12 în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR la pacienţii cu antecedente de privare de vitamină B12. Funcția pancreatică Insuficiența exocrină pancreatică (PEI) a fost observată la unii pacienți care au fost tratați cu octreotidă, pentru tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice. Simptomele PEI pot include steatoree, scaune moi, balonare abdominală și pierdere în greutate. La pacienții simptomatici trebuie luate în considerare screening-ul și tratamentul adecvat pentru PEI, în conformitate cu ghidurile clinice. Conținutul de sodiu Sandostatin LAR conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, adică practic, nu conține sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu sau medicamentelor care controlează echilibrul lichidelor şi electroliţilor atunci când Sandostatin LAR este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). Pot fi necesare ajustări ale dozelor de insulină şi ale medicamentelor antidiabetice atunci când Sandostatin LAR este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). S-a observat că octreotida reduce absorbţia intestinală a ciclosporinei şi o întârzie pe cea a cimetidinei. Administrarea concomitentă de octreotidă şi bromocriptină creşte biodisponibilitatea bromocriptinei. 5 Date limitate publicate indică faptul că analogii de somatostatină pot scădea clearance-ul de metabolizare al compuşilor cunoscuţi ca fiind metabolizați prin intermediul enzimelor citocromului P450, care poate fi cauzat de supresia hormonului de creştere. Deoarece nu poate fi exclus faptul că octreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate în principal de către CYP3A4 şi care au un indice terapeutic scăzut (de exemplu, chinidina, terfenadina) trebuie utilizate cu precauţie. Utilizarea concomitentă cu analogii radioactivi ai somatostatinei Somatostatina și analogii săi cum ar fi octreotida, se leagă competitiv de receptorii somatostatinei și pot interfera cu eficacitatea analogilor radioactivi ai somatostatinei. Administrarea Sandostatin LAR trebuie evitată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de administrarea de oxodotreotidă de Lutețiu ( 177 Lu), un medicament radiofarmaceutic care se leagă de receptorii somatostatinei. Dacă este necesar, pacienții pot fi tratați cu analogi de somatostatină cu acțiune scurtă, cu până la 24 de ore înainte de administrarea de oxodotreotidă de Lutețiu ( 177 Lu). După administrarea de oxodotreotidă de Lutețiu ( 177 Lu), tratamentul cu Sandostatin LAR poate fi reluat în decurs de 4 până la 24 de ore și trebuie întrerupt din nou cu 4 săptămâni înainte de următoarea administrare de oxodotreotidă de Lutețiu ( 177 Lu). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea octreotidei la femeile gravide sunt limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini), iar, la aproximativ o treime din cazuri, nu se cunosc rezultatele sarcinilor. Majoritatea raportărilor au fost primite după utilizarea de după punerea pe piaţă a octreotidei şi peste 50% dintre sarcinile expuse au fost raportate la paciente cu acromegalie. Majoritatea femeilor au fost expuse la octreotidă în primul trimestru de sarcină, cu doze variind între 100-1200 micrograme/zi de Sandostatin s.c. sau 10-40 mg/lună de Sandostatin LAR. Au fost raportate anomalii congenitale la aproximativ 4% dintre sarcinile cu rezultat cunoscut. În aceste cazuri, nu se suspectează nicio relaţie cauzală cu octreotida. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Sandostatin LAR în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă octreotida se elimină în laptele matern uman. Studiile la animale au evidențiat eliminarea octreotidei în laptele matern. Pacientele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR. Fertilitatea Nu se cunoaşte dacă octreotida are efecte asupra fertilităţii umane. S-a identificat coborârea întârziată a testiculelor la puii masculi ai mamiferelor tratate în timpul sarcinii şi alăptării. Cu toate acestea, octreotida nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi şi femele la doze de până la 1 mg/kg corp pe zi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sandostatin LAR nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiți să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă ameţeli, astenie/fatigabilitate sau cefalee în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR. 6 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu octreotidă includ tulburări gastro-intestinale, tulburări ale sistemului nervos, tulburări hepatobiliare şi tulburări metabolice şi de nutriţie. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice în care s-a administrat octreotidă au fost diaree, dureri abdominale, greaţă, flatulență, cefalee, colelitiază, hiperglicemie şi constipaţie. Alte reacţii adverse raportate frecvent au fost ameţeli, durere localizată, sludge biliar, disfuncţie tiroidiană (de exemplu, concentraţie scăzută a hormonului de stimulare tiroidiană [TSH], concentraţie scăzută a hormonului T4 total şi concentraţie scăzută a fracţiei libere a hormonului T4), scaune moi, toleranţa redusă la glucoză, vărsături, astenie şi hipoglicemie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate din studiile clinice cu octreotidă: Reacţiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament raportate în studiile clinice Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Diaree, durere abdominală, greaţă, constipaţie, flatulenţă. Frecvente: Dispepsie, vărsături, balonare abdominală, steatoree, scaune moi, scaune decolorate. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee. Frecvente: Ameţeli. Tulburări endocrine Frecvente: Hipotiroidism, tulburare tiroidiană (de exemplu, TSH scăzut, total T4 scăzut şi fracţia liberă a hormonului T4 scăzută). Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Colelitiază. Frecvente: Colecistită, sludge biliar, hiperbilirubinemie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Hiperglicemie. Frecvente: Hipoglicemie, toleranţa redusă la glucoză, anorexie. Mai puţin frecvente: Deshidratare. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la nivelul locului de injectare. Frecvente: Astenie. Investigaţii diagnostice Frecvente: Concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, alopecie. Tulburări respiratorii Frecvente: Dispnee. 7 Tulburări cardiace Frecvente: Bradicardie Mai puţin frecvente: Tahicardie. Date de după punerea pe piaţă Sunt raportate voluntar şi spontan reacţiile adverse prezentate în Tabelul 2. Nu este întotdeauna posibil să se stabilească cu certitudine frecvenţa acestora sau relaţia cauzală cu expunerea la medicament. Tabelul 2 Reacţii adverse la medicament derivate din raportări spontane Tulburări ale sistemului circulator și limfatic Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, alergie/reacţii de hipersensibilitate. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Urticarie Tulburări hepatobiliare Pancreatită acută, hepatită acută fără colestază, hepatită colestatică, colestază, icter, icter colestatic. Tulburări cardiace Aritmii. Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale gamma glutamil transferazei. Descrierea reacţiilor adverse selectate Vezica biliară și reacții asociate S-a arătat că analogii de somatostatină inhibă contractilitatea vezicii biliare și reduc secreția de bilă, ceea ce poate duce la anomalii ale vezicii biliare sau nămoluri. Incidența formării calculilor biliari cu tratamentul cu Sandostatin subcutanat se estimează a fi între 15 și 30%. Incidența în rândul populației generale (cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 de ani) este de 5 până la 20%. Expunerea pe termen lung la Sandostatin LAR la pacienții cu acromegalie sau tumori gastro-entero-pancreatice sugerează că tratamentul cu Sandostatin LAR nu crește incidența formării gallstone, comparativ cu tratamentul subcutanat. Prezența calculilor biliari la pacienții tratați cu Sandostatin este în mare parte asimptomatică; calculii simptomatici trebuie tratați fie prin terapie de dizolvare cu acizi biliari, fie prin chirurgie. Tulburări gastro-intestinale În cazuri rare, reacţiile adverse gastro-intestinale pot simula obstrucţia intestinală acută, cu distensie abdominală progresivă, dureri epigastrice severe, sensibilitate şi apărare abdominală. Se cunoaşte faptul că frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale scade în timp odată cu continuarea tratamentului. Hipersensibilitate și reacții anafilactice Au fost raportate reacții alergice și hipersensibilitate în timpul perioadei de după punerea pe piață. Când acestea apar, ele afectează în cea mai mare parte pielea, rareori cavitatea bucală și căile respiratorii. S-au raportat cazuri izolate de șoc anafilactic. Reacţii la locul injectării Reacţiile adverse la locul injectării, inclusiv durere, senzaţie de arsură, hiperemie, hematom, hemoragie, prurit, edem sau indurație au fost frecvent raportate la pacienţii cărora li s-a administrat Sandostatin LAR; cu toate acestea, în majoritatea cazurilor evenimentele nu au necesitat nicio intervenţie clinică. Tulburări metabolice şi de nutriţie 8 Deşi excreţia fecală de grăsimi poate creşte, până în prezent nu există dovada că tratamentul de lungă durată cu octreotidă a dus la deficienţe nutriţionale prin malabsorbţie. Enzime pancreatice În cazuri foarte rare, s-a raportat pancreatită acută în primele ore sau zile ale tratamentului cu Sandostatin s.c. şi a dispărut prin întreruperea administrării medicamentului. În plus, s-a raportat pancreatita indusă de colelitiază la pacienţii care utilizează tratament de lungă durată cu Sandostatin s.c.. Tulburări cardiace Bradicardia este o reacție adversă obișnuită cu analogii de somatostaină. S-au observat, atât la pacienții cu acromegalie, cât şi la cei cu sindrom carcinoid, modificări ale EKG, cum sunt prelungirea intervalului QT, deplasări ale axelor, repolarizare precoce, diferență de potențial scăzută, tranziţie R/S, progresie precoce a undelor R şi modificări nespecifice ale undelor ST-T. Nu a fost stabilită relaţia dintre aceste evenimente şi acetatul de octreotidă deoarece mulţi dintre aceşti pacienţi au afecţiuni cardiace pre-existente (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia Trombocitopenia a fost raportată în timpul experienței după punerea pe piață, în special în timpul tratamentului cu Sandostatin (i.v.) la pacienții cu ciroză hepatică și în timpul tratamentului cu Sandostatin LAR. Acest lucru este reversibil după întreruperea tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj A fost raportat un număr limitat de supradozaje accidentale cu Sandostatin LAR. Dozele au variat între 100 mg şi 163 mg/lună de Sandostatin LAR. Singurul eveniment advers raportat au fost bufeurile. Au fost raportaţi pacienţi cu neoplasm cărora li s-a administrat Sandostatin LAR până la 60 mg/lună şi până la 90 mg/2 săptămâni. Aceste doze au fost, în general, bine tolerate; cu toate acestea, au fost raportate următoarele reacţii adverse: urinare frecventă, fatigabilitate, depresie, anxietate şi incapacitate de concentrare. Tratamentul supradozajului este simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Somatostatină şi substanţe analoge, codul ATC: H01CB02 Octreotida este un derivat octapeptidic sintetic al somatostatinei naturale, cu efecte farmacologice similare, dar cu durată de acţiune considerabil mai lungă. Inhibă secreţia patologic crescută a hormonului de creştere (GH) şi a peptidelor şi serotoninei produse de către sistemul endocrin GEP. La animale, octreotida este un inhibitor al eliberării hormonului de creştere, al glucagonului şi al 9 insulinei, mai puternic decât somatostatina, cu o mai mare selectivitate pentru suprimarea hormonului de creştere şi glucagonului. La subiecţii sănătoşi, s-a dovedit că octreotida, la fel ca somatostatina, inhibă: • eliberarea hormonului de creştere (GH) stimulată de arginină, efort fizic şi hipoglicemie provocată de insulină, • eliberarea postprandială de insulină, glucagon, gastrină, alte peptide ale sistemului endocrin GEP şi eliberarea de insulină şi glucagon stimulată de arginină, • eliberarea de hormon stimulator al tiroidei (TSH) stimulată de hormonul care eliberează tireotropina (TRH). Spre deosebire de somatostatină, octreotida inhibă secreţia GH preferenţial faţă de insulină şi administrarea de octreotidă nu este urmată de un efect de rebound de hipersecreţie hormonală (adică a GH la pacienţii cu acromegalie). La pacienţii cu acromegalie, Sandostatin LAR, o formulare a octreotidei adecvată administrării repetate la intervale de 4 săptămâni, eliberează concentraţii plasmatice constante şi terapeutice de octreotidă, care scad semnificativ concentraţiile plasmatice de GH şi le normalizează pe cele de IGF-1, la majoritatea pacienţilor. La majoritatea pacienţilor, Sandostatin LAR reduce marcat simptomele clinice ale afecţiunii, cum sunt cefaleea, transpiraţia, paresteziile, fatigabilitatea, osteoartralgia şi sindromul de tunel carpian. La pacienţii cu acromegalie netrataţi anterior, cu adenom hipofizar secretor de GH, s-a raportat că Sandostatin LAR determină scăderea masei tumorale > 20% la o proporţie semnificativă de pacienţi (50%). La pacienţi cu adenom hipofizar secretor de GH, s-a raportat că Sandostatin LAR duce la micşorarea tumorii (anterior intervenţiei chirurgicale). Cu toate acestea, intervenţia chirurgicală nu trebuie întârziată. La pacienţii cu tumori funcţionale ale sistemului endocrin gastro-entero-pancreatic, tratamentul cu Sandostatin LAR asigură un control continuu al simptomelor asociate afecţiunii. Efectele octreotidei în diferite tipuri de tumori gastro-entero-pancreatice sunt următoarele: Tumori carcinoide Administrarea de octreotidă poate avea ca rezultat ameliorarea simptomelor, în special a eritemului facial şi a diareei. În multe cazuri, apare şi o scădere a serotoninei plasmatice şi reducerea excreţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic. VIPoame Caracteristica biochimică a acestor tumori este supraproducţia de peptid intestinal vasoactiv (VIP). În majoritatea cazurilor, administrarea de octreotidă are ca rezultat ameliorarea diareei secretorii severe caracteristice acestor cazuri, cu o ameliorare evidentă a calităţii vieţii. Apare, de asemenea, o ameliorare a anomaliilor electrolitice asociate, de exemplu hipopotasemie, permiţând întreruperea suplimentării hidroelectrolitice enterale şi parenterale. La unii pacienţi, tomografia computerizată sugerează o încetinire sau oprire a progresiei tumorii sau chiar reducerea volumului tumorii, în special a metastazelor hepatice. Ameliorarea clinică este, de obicei, însoţită de o reducere a concentrațiilor plasmatice de VIP, care pot scădea până la încadrare în limitele normale. Glucagonoame Administrarea de octreotidă are ca rezultat, în majoritatea cazurilor ameliorarea substanţială a eritemului necrolitic migrator caracteristic. Efectul octreotidei asupra diabetului zaharat uşor, asociat frecvent, nu este semnificativ şi, în general, nu are ca rezultat reducerea nevoii de insulină sau hipoglicemiante orale. Octreotida produce la pacienţii afectaţi ameliorarea diareei şi creşterea în greutate. Deşi administrarea de octreotidă duce adesea la o reducere imediată a concentrațiilor 10 plasmatice de glucagon, în general, această reducere nu se menţine pe o perioadă lungă de tratament, în ciuda unei continue ameliorări simptomatice. Gastrinoame/Sindrom Zollinger-Ellison Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni sau blocante selective ale receptorilor H2 ţine sub control hipersecreţia gastrică, în general. Cu toate acestea, este posibil ca diareea, care este un simptom predominant, să nu fie ameliorată de administrarea de inhibitori ai pompei de protoni sau de medicamente care blochează receptorii H2. Sandostatin LAR poate contribui la scăderea în continuare a hipersecreţiei de acid gastric şi la ameliorarea simptomelor, inclusiv diaree, deoarece, la unii pacienţi, asigură supresia concentrațiilor plasmatice crescute ale gastrinei. Insulinoame Administrarea de octreotidă produce o scădere a insulinei imunoreactive în circulaţie. La pacienţii cu tumori operabile, octreotida poate determina restabilirea şi menţinerea preoperatorie a glicemiei normale. La pacienţii cu tumori neoperabile benigne sau maligne, controlul glicemiei poate fi ameliorat, chiar fără o reducere susţinută şi concomitentă a concentrațiilor de insulină în circulaţie. Tratamentul pacienţilor cu tumori neuroendocrine avansate de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare tumorală primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie Un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo (PROMID) a demonstrat că Sandostatin LAR inhibă creşterea tumorilor la pacienţi cu tumori neuroendocrine avansate de ansă intestinală mijlocie. 85 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra Sandostatin LAR 30 mg la fiecare 4 săptămâni (n=42) sau placebo (n=43) timp de 18 luni sau până la progresia tumorii sau deces. Principalele criterii de includere au fost: pacientului nu i se mai administrase tratamentul în prealabil; confirmat histologic; inoperabil local sau bine diferenţiat metastatic; tumori neuroendocrine/carcinoame active sau inactive din punct de vedere funcţional; cu tumora primară localizată la nivelul ansei intestinale mijlocii sau cu localizare necunoscută, considerată a-şi avea originea la nivelul ansei intestinale mijlocii, dacă a fost exclusă localizarea primară la nivelul pancreasului, toracelui sau cu altă localizare. Obiectivul primar a fost timpul până la progresia tumorii sau decesul cauzat de tumoră (TTP). În analiza pacienţilor cu intenţie de tratare (ITT) (toţi pacienţii randomizaţi), au fost observate 26, respectiv 41 de cazuri de progresie a bolii sau decese cauzate de tumoră în grupul cărora li s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv în grupul cărora li s-a administrat placebo (RR = 0,32; IÎ 95%, 0,19 la 0,55; valoare p =0,000015). În cazul pacienţilor conservatori ITT (cITT) dintre care 3 pacienţi au fost cenzuraţi la randomizare, au fost observate 26, respectiv 40 de cazuri de progresie a bolii sau decese cauzate de tumoră în grupurile cărora li s-a administrat Sandostatin LAR şi placebo (RR=0,34; IÎ 95%, 0,20 la 0,59; valoare p =0,000072; Fig 1). Mediana până la progresia tumorii a fost de 14,3 luni (IÎ 95%, 11,0 la 28,8 luni) în grupul căruia i s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv 6,0 luni (IÎ 95%, 3,7 la 9,4 luni) în grupul căruia i s-a administrat placebo. La pacienţii analizaţi anterior protocolului (PP) dintre care au fost cenzuraţi alţi pacienţi la tratamentul de finele studiului, s-a observat progresia tumorii sau decesul cauzat de tumoră la 19, respectiv 38 de pacienţi cărora li s-a administrat Sandostatin LAR, respectiv placebo (RR = 0,24; IÎ 95%, 0,13 la 0,45; valoare p = 0,0000036). 11 Figura 1 Estimări Kaplan-Meier ale TTP comparând grupul căruia i s-a administrat Sandostatin LAR cu grupul căruia i s-a administrat placebo (populaţie ITT conservatoare) Tabelul 3 Rezultate TTP după criteriul grupurilor de pacienţi supuşi analizei Evenimente TTP Mediană TTP luni [IÎ 95%] RR [IÎ 95%] valoare p * Sandostatin LAR Placebo Sandostatin LAR Placebo ITT 26 41 NR NR 0.32 [IÎ 95%, 0,19 la 0,55] P=0,000015 cITT 26 40 14.3 [IÎ 95%, 11,0 la 28,8] 6,0 [IÎ 95%, 3,7 la 9,4] 0,34 [IÎ 95%, 0,20 la 0,59] P=0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24 [IÎ 95%, 0,13 la 0,45] P=0,0000036 NR=neraportat; HR=raport de risc; TTP=timp până la progresia tumorii; ITT=intenţie de tratare; cITT= ITT conservator; PP=per protocol *test Logrank stratificat după activitatea funcţională Efectul tratamentului a fost similar la pacienţii cu tumori active (RR = 0,23; IÎ 95%, 0,09 la 0,57) şi inactive (RR = 0,25; IÎ 95%, 0,10 la 0,59) din punct de vedere funcţional. După 6 luni de tratament, s-a observat stabilitatea bolii la 67% dintre pacienţii din grupul tratat cu Sandostatin LAR şi 37% dintre pacienţi din grupul tratat cu placebo. Pe baza beneficiului clinic semnificativ al Sandostatin LAR observat în cadrul analizei intermediare preplanificate, recrutarea a fost întreruptă. Placebo: 40 evenimente Mediană 6,0 luni Octreotide LAR 26 evenimente Mediană 14,3 luni Pacienţi cu risc Timp de la randomizare (luni) Procent de pacienţi Test Logrank stratificat după activitatea funcţională: p=0,000072, RR= 0,34 [IÎ 95%: 0,20-0,59] 12 Siguranţa Sandostatin LAR din cadrul acestui studiu a fost conformă cu profilul său stabilit de siguranţă. Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH S-a demonstrat că Sandostatin LAR, administrat sub forma unei injecţii intramusculare la intervale 4 săptămâni, suprimă concentrațiile plasmatice hormonale tiroidiene crescute, normalizează concentrațiile plasmatice TSH şi ameliorează semnele şi simptomele clinice de hipertiroidism la pacienţii cu adenom secretor de TSH. Efectul tratamentului cu Sandostatin LAR a atins o semnificaţie statistică comparativ cu valoarea iniţială după 28 zile, iar beneficiile tratamentului s-au menţinut timp de până la 6 luni. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După o singură injectare intramusculară de Sandostatin LAR, concentraţia plasmatică a octreotidei atinge un maxim iniţial, tranzitoriu, la o oră după administrare, urmat în 24 ore de o scădere progresivă până la o concentraţie de ocreotidă nedetectabilă. La majoritatea pacienţilor, după acest maxim iniţial în ziua 1, octreotida rămâne la concentraţii sub-terapeutice în următoarele 7 zile. Ulterior, concentraţia octreotidei creşte din nou, atingând un platou aproximativ în ziua 14 şi rămâne relativ constantă în următoarele 3-4 săptămâni. Concentraţia maximă din prima zi este mai mică decât concentraţiile din timpul fazei de platou, în prima zi eliberarea medicamentului fiind mai mică de 0,5% din cantitatea totală de medicament. Aproximativ după ziua 42, concentraţia octreotidei scade încet, concomitent cu faza terminală de degradare a matricei de polimer a medicamentului. La pacienţii cu acromegalie, după administrarea de doze unice de 10 mg, 20 mg şi 30 mg Sandostatin LAR, concentraţiile octreotidei ajung la 358 ng/l, 926 ng/l, respectiv 1710 ng/l. Concentraţiile plasmatice ale octreotidei la starea de echilibru, atinse după 3 injectări la intervale de 4 săptămâni, sunt mai mari de aproximativ 1,6 până la 1,8 ori, iar după injectări repetate cu 20 mg şi 30 mg Sandostatin LAR sunt de 1557 ng/l, respectiv de 2384 ng/l. La pacienţii cu tumori carcinoide, media (şi mediana) concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru ale octreotidei după injectări repetate de 10 mg, 20 mg şi 30 mg Sandostatin LAR, administrate la intervale de 4 săptămâni, cresc, de asemenea, liniar cu doza şi au fost de 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l, respectiv de 3928 (3010) ng/l. Nu a apărut acumularea de octreotidă peste concentraţiile aşteptate, din suprapunerea profilurilor de eliberare, pe o perioadă de până la 28 de luni de administrare injectabilă de Sandostatin LAR. Profilul farmacocinetic al octreotidei după injectarea de Sandostatin LAR reflectă profilul de eliberare din matricea polimerică şi biodegradarea acesteia. Odată eliberată în circulaţia sistemică, octreotida se distribuie conform proprietăţilor ei farmacocinetice cunoscute, descrise la administrarea subcutanată. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 0,27 l/kg, iar clearance-ul total este de 160 ml/min. Legarea de proteinele plasmatice este de 65% şi, în general, substanţa nu se leagă de celulele sanguine. Datele farmacocinetice provenite în urma prelevării limitate de sânge la copii şi adolescenţi cu obezitate de cauză hipotalamică, cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cărora li s-a administrat Sandostatin LAR 40 mg o dată pe lună, au evidenţiat concentraţii plasmatice medii ale octreotidei de 1395 ng/l după prima injectare şi de 2973 ng/l la starea de echilibru. S-a observat un nivel ridicat de variabilitate în funcţie de pacient. Concentraţiile plasmatice ale octreotidei la starea de echilibru nu au fost corelate cu vârsta şi indexul de masă corporală, dar au fost corelate moderat cu greutatea corporală (52,3 – 133 kg) şi au diferit semnificativ între pacienţii bărbaţi şi femei, şi anume au fost cu aproximativ 17% mai mari la femei. 13 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate acută şi toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, carcinogenicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat aspecte specifice de siguranţă pentru om. Studiile privind funcţia de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, embriofetale sau alte efecte asupra funcţiei de reproducere, cauzate de octreotidă administrată parenteral în doze de până la 1 mg/kg şi zi. S-a observat o anumită întârziere a dezvoltării fiziologice la puii de şobolan, întârziere care a fost tranzitorie şi atribuită inhibării GH cauzate de activitatea farmacodinamică excesivă (vezi pct. 4.6). Nu au fost efectuate studii specifice la puii de şobolan. În studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală, s-au observat o dezvoltare şi maturizare întârziate la puii F1 ai femelelor cărora li s-a administrat octreotidă în perioada de gestaţie și alăptare. S-a observat coborârea întârziată a testiculelor la puii masculi F1, cu toate acestea, fertilitatea puilor masculi F1 afectaţi a rămas normală. Astfel, observaţiile de mai sus au fost tranzitorii şi considerate o consecinţă a inhibării GH. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere (Flacon): Poli (DL-lactidă-co-glicolidă) Manitol (E421) Solvent (Seringă preumplută): Carmeloză sodică Manitol (E421) Poloxamer 188 Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi În lipsa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Produsul nu trebuie păstrat după reconstituire (trebuie utilizat imediat). 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. Sandostatin LAR poate fi păstrat la temperaturi sub 25°C în ziua administrării injecției. Pentru condiții de păstrare după reconstituire vezi pct. 6.3 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Trusă cu adaptor pentru flacon și ac cu sistem de siguranță pentru injectare Cutie conținând un flacon a 6 ml din sticlă cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic), sigilat cu un capac din aluminiu flip-off, conținând pulbere pentru suspensie injectabilă, și o seringă din sticlă incoloră a 3 ml, preumplută, cu parte frontală și opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), cu 2 ml 14 solvent, ambalată în același suport sigilat cu folie transparentă tip blister, un adaptor pentru flacon și un ac cu sistem de siguranţă pentru injectare. Ambalaj colectiv ce conține 3 truse cu adaptor pentru flacon și ac cu sistem de siguranță pentru injectare Fiecare trusă conține un flacon a 6 ml din sticlă cu dop de cauciuc (cauciuc bromobutilic), sigilat cu un capac din aluminiu flip-off, conținând pulbere pentru suspensie injectabilă, și o seringă din sticlă incoloră a 3 ml, preumplută, cu parte frontală și opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), cu 2 ml solvent, ambalată în același suport sigilat cu folie transparentă tip blister, un adaptor pentru flacon și un ac cu sistem de siguranță pentru injectare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiuni privind pregătirea şi injectarea intramusculară a Sandostatin LAR NUMAI PENTRU INJECTARE INTRAGLUTEALĂ PROFUNDĂ Conţinutul trusei: a Un flacon care conţine Sandostatin LAR pulbere b O seringă preumplută ce conţine solventul pentru reconstituire c Un adaptor pentru flacon pentru reconstituirea medicamentului d Un ac cu sistem de siguranţă pentru injectare Urmaţi cu atenţie instrucţiunile prezentate mai jos pentru a asigura reconstituirea adecvată a Sandostatin LAR înaintea injectării intragluteale profunde. Există 3 paşi esenţiali în reconstituirea Sandostatin LAR. Nerespectarea acestora poate duce la administrarea necorespunzătoare a medicamentului. • Trusa de injectare trebuie să ajungă la temperatura camerei. Scoateţi trusa de injectare din frigider şi lăsaţi-o la temperatura camerei timp de minimum 30 de minute înainte de reconstituire, totuşi fără a depăşi 24 ore. • După adăugarea solventului, lăsaţi flaconul să stea timp de de 5 minute pentru a vă asigura că pulberea este saturată. 15 • După saturare, agitaţi moderat flaconul, în poziţie orizontală, timp de minimum 30 de secunde până când se formează o suspensie uniformă. Suspensia Sandostatin LAR trebuie preparată numai imediat înainte de administrare. Sandostatin LAR trebuie administrat numai de către personal medical instruit. Pasul 1 • Scoateţi trusa de injectare Sandostatin LAR de la frigider. ATENŢIE: Este esenţial să începeţi procesul de reconstituire numai după ce trusa atinge temperatura camerei. Lăsaţi trusa la temperatura camerei timp de minimum 30 minute înainte de reconstituire, fără a depăşi 24 de ore. Notă: Trusa poate fi pusă înapoi la frigider dacă este necesar. Pasul 2 • Scoateţi capacul de plastic de pe flacon şi curăţaţi dopul de cauciuc al flaconului utilizând un tampon cu alcool. • Scoateţi foiţa de pe ambalajul adaptorului pentru flacon, dar NU scoateţi adaptorul din ambalaj. • Ţinând ambalajul adaptorului pentru flacon, poziţionaţi adaptorul pe flacon şi apăsaţi până când acesta se potriveşte pe flacon, lucru confirmat de un clic sonor. • Ridicaţi ambalajul de pe adaptorul flaconului cu o mişcare verticală. Pasul 3 • Scoateţi capacul de pe seringa preumplută ce conţine solventul şi înşurubaţi seringa pe adaptorul pentru flacon. • Împingeţi lent şi complet pistonul pentru a transfera toată cantitatea de solvent în flacon. 16 Pasul 4 ATENŢIE: Este esenţial să lăsaţi flaconul să stea timp de minimum 5 minute pentru a vă asigura că solventul a saturat complet pulberea. Notă: Este normal dacă pistonul se mişcă în sus deoarece poate exista o uşoară suprapresiune în flacon. • În această etapă, pregătiţi pacientul pentru injectare. Pasul 5 • După intervalul de saturare, asiguraţi-vă că pistonul este apăsat complet în interiorul seringii. ATENŢIE: Ţineţi pistonul apăsat şi agitaţi moderat flaconul, pe orizontală, timp de minimum 30 de secunde astfel încât pulberea să fie complet suspendată în solvent (suspensie lăptoasă, uniformă). Agitaţi din nou, moderat, timp de alte 30 de secunde, dacă pulberea nu este complet suspendată. Pasul 6 • Ștergeți locul de injectare cu un tampon cu alcool. • Întoarceţi seringa şi flaconul cu susul în jos, trăgând uşor pistonul în afară şi întregul conţinut din flacon în seringă. • Deşurubaţi seringa din adaptorul pentru flacon. 17 Pasul 7 • Înşurubaţi acul cu sistem de siguranţă pe seringă. • Reagitați uşor seringa pentru a menţine o suspensie uniformă, lăptoasă. • Îndepărtaţi capacul protector de pe ac. • Loviţi uşor seringa pentru a îndepărta orice bule vizibile de aer și expulzați-le din seringă. Verificați dacă locul de injectare nu a fost contaminat. • Pentru administrarea la pacient treceți imediat la pasul 8. Orice întârziere poate avea ca rezultat sedimentarea. Pasul 8 • Sandostatin LAR trebuie administrat numai prin injectare intragluteală profundă, NICIODATĂ intravenos. • Introduceţi acul complet în gluteusul stâng sau drept, la un unghi de 90º faţă de piele. • Trageţi lent pistonul înapoi pentru a verifica dacă nu a fost înţepat vreun vas de sânge (repoziţionaţi acul dacă a fost înţepat vreun vas de sânge). • Apăsaţi lent pistonul până când seringa este goală. Retrageţi acul din locul de injectare şi activaţi protecţia de siguranţă (conform Pasului 9 de mai jos). Pasul 9 • Activaţi protecţia de siguranţă pe ac printr-una dintre cele două metode prezentate: - fie apăsând secţiunea cu balama a protecţiei pe o suprafaţă rigidă (figura A). - fie împingând balamaua înainte cu degetul (figura B). • Un clic sonor confirmă activarea corectă. • Aruncaţi seringa imediat (în recipientul special pentru deşeuri). 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6869/2014/01-02 Locuri de injectare Unghi de 90° 18 6870/2014/01-02 6871/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul A.N.M.D.M.R. (www.anm.ro)