1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 4756/2012/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SANDOSTATIN 100 micrograme/1 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O fiolă a 1ml conţine octreotidă 100 micrograme (sub formă de acetat de octreotidă). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pentru controlul simptomelor şi scăderea concentrațiilor plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi IGF-1 la pacienţii cu acromegalie la care nu se obţin rezultate adecvate prin intervenţie chirurgicală sau radioterapie. Sandostatin este, de asemenea, indicat la pacienţii cu acromegalie la care nu se poate interveni chirurgical sau care nu doresc acest lucru sau în perioada de timp până când radioterapia devine eficace. Pentru ameliorarea simptomelor asociate cu tumorile endocrine gastro-entero-pancreatice funcționale (GEP), de exemplu, tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid (vezi pct. 5.1). Sandostatin nu reprezintă un tratament antitumoral şi nu vindecă aceşti pacienţi. Prevenirea complicaţiilor secundare chirurgiei pancreatice. Abordarea terapeutică de urgenţă pentru oprirea şi profilaxia reapariţiei hemoragiilor determinate de varicele gastro-esofagiene, la pacienţii cu ciroză. Sandostatin este utilizat în asociere cu tratamentul specific, cum este scleroterapia endoscopică. Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH: • atunci când secreţia nu a revenit la normal după intervenţia chirurgicală şi/sau radioterapie; • la pacienţii la care nu se poate interveni chirurgical; • la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie până când aceasta devine eficientă. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Acromegalie Iniţial se administrează subcutanat (s.c.) 0,05 până la 0,1 mg la 8 sau 12 ore. Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe evaluările lunare ale concentrațiilor plasmatice de GH şi IGF-1 (valori urmărite: GH< 2,5 ng/ml; IGF-1 în limite normale) precum şi pe simptomele clinice şi tolerabilitate. La majoritatea pacienţilor, doza zilnică optimă este de 0,3 mg. Nu trebuie depăşită doza maximă de 1,5 mg pe zi. Pentru pacienţii care utilizează o doză stabilă de Sandostatin, evaluarea GH și IGF-1 trebuie făcută la fiecare 6 luni. Dacă, în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului cu Sandostatin, nu se obţin reduceri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de GH şi nicio ameliorare a simptomelor clinice, se va întrerupe tratamentul. Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice Iniţial se administrează subcutanat 0,05 mg o dată sau de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, de efectul asupra concentrațiilor plasmatice de hormoni produşi de tumoră (în caz de tumori carcinoide, de efectul asupra excreţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic) şi de toleranţă, doza poate fi crescută treptat la 0,1 până la 0,2 mg de 3 ori pe zi. În condiţii excepţionale pot fi necesare doze mai mari. Dozele de întreţinere trebuie ajustate individual. În tumori carcinoide, dacă nu există răspuns benefic în decurs de 1 săptămână de tratament cu Sandostatin la doza maximă tolerată, tratamentul nu trebuie continuat. Complicaţii secundare chirurgiei pancreasului 0,1 mg de 3 ori pe zi subcutanat, 7 zile consecutive, începând din ziua operaţiei cu cel puţin o oră înaintea laparotomiei. Hemoragia varicelor gastro-esofagiene 25 micrograme pe oră, 5 zile, în perfuzie intravenoasă (i.v.) continuă. Sandostatin poate fi utilizat diluat cu ser fiziologic. La pacienţii cirotici cu hemoragie a varicelor esofagiene, Sandostatin a fost bine tolerat la administrarea intravenoasă continuă de doze de până la 50 micrograme pe oră, timp de 5 zile (vezi pct. 4.9). Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH Doza eficace, în general, este de 100 micrograme de trei ori pe zi prin injectare subcutanată. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul TSH şi al hormonilor tiroidieni. Vor fi necesare cel puţin 5 zile de tratament pentru a stabili eficacitatea medicamentului. Utilizarea la vârstnici Nu există dovezi de reducere a toleranţei sau de necesitate a modificării dozelor la pacienţii vârstnici trataţi cu Sandostatin. Utilizarea la copii şi adolescenţi Experienţa cu Sandostatin la copii şi adolescenţi este limitată. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică timpul de înjumătăţire plasmatică poate creşte, fiind necesară ajustarea dozei de întreţinere. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală Insuficienţa renală nu afectează expunerea totală (ASC) la octreotidă, administrată ca injecţie subcutanată, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin. 3 Mod de administrare Sandostatin poate fi administat direct prin injectare subcutanată (s.c) sau intravenos (i.v) prin soluție perfuzabilă, după diluare. Pentru instrucțiuni suplimentare privind manipularea și instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Deoarece tumorile hipofizare care secretă hormon de creştere pot creşte uneori, provocând complicaţii grave (de exemplu, deficienţe ale câmpului vizual), este esenţială supravegherea atentă a tuturor pacienţilor. Dacă există dovezi ale creşterii tumorii, se vor lua în considerare proceduri alternative de tratament. Beneficiile terapeutice ale unei reduceri a concentrațiilor plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi ale normalizării concentraţiei plasmatice a factorului 1 de creştere similar insulinei (IGF-1) la pacientele cu acromegalie pot consta în reapariţia fertilităţii. Pacientele cu potenţial fertil trebuie sfătuite să utilizeze metode adecvate de contracepţie, dacă este necesar, în timpul tratamentului cu ocreotidă (vezi pct. 4.6). Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează un tratament prelungit cu octreotidă. Funcţia hepatică trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu octreotidă. Evenimente cardiovasculare asociate S-au raportat frecvent cazuri de bradicardie. Poate fi necesară ajustarea dozelor unor medicamente cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente care controlează echilibrul lichidelor şi electroliţilor (vezi pct. 4.5). Au fost raportate blocuri atrioventriculare (inclusiv bloc atrioventricular complet) la pacienții tratați cu doze mari continue de soluție perfuzabilă (100 micrograme/oră) și la pacienții tratați cu octreotidă intravenos în bolus (50 micrograme în bolus urmat de 50 micrograme/oră perfuzie continuă). Din acest motiv, doza maximă de 50 micrograme/oră nu trebuie depășită (vezi pct. 4.2). Pacienții tratați cu doze intravenoase mari de octreotidă trebuie ținuți sub monitorizare cardiacă adecvată. Vezica biliară şi evenimente asociate Colelitiaza este o reacție obișnuită în timpul tratamentului cu Sandostatin și poate fi asociată cu colecistita și dilatarea ductului biliar (vezi pct. 4.8). În plus, au fost raportate cazuri de colangită după punerea pe piață, ca o complicație a colelitiazei la pacienții care utilizează Sandostatin. Ca urmare, se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înainte de tratament şi la intervale de 6 până la 12 luni în timpul tratamentului cu Sandostatin. Tumori endocrine GEP În tratamentul tumorilor endocrine GEP, pot apărea, rar, scăpări bruşte de sub controlul simptomatic al Sandostatin, cu recurenţa rapidă a simptomelor grave. Dacă tratamentul este întrerupt, simptomele se pot agrava sau pot recidiva. 4 Metabolismul glucozei Din cauza acţiunii sale inhibitorii asupra eliberării hormonului de creştere, glucagonului şi insulinei, Sandostatin poate afecta procesul de reglare a glicemiei. Toleranţa post-prandială la glucoză poate fi afectată și, în anumite cazuri, poate să apară starea de hiperglicemie persistentă, ca rezultat al administrării cronice. De asemenea, s-a raportat hipoglicemie. La pacienţii cu insulinom, octreotida, din cauza potenţialului relativ mai mare de a inhiba secreţia GH şi a glucagonului decât a insulinei şi din cauza duratei mai scurte de acţiune asupra inhibării insulinei, poate creşte gravitatea şi prelungi durata hipoglicemiei. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea tratamentului cu Sandostatin şi la fiecare schimbare de doză. Fluctuaţiile marcate ale glicemiei pot fi reduse prin administrarea de doze mai mici, mai frecvent. Necesarul de insulină al pacienților care utilizează tratament pentru diabet zaharat de tip 1, poate fi redus după administrarea de Sandostatin. La pacienţii fără diabet zaharat şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu rezerve de insulină parţial intacte, administrarea de Sandostatin poate avea ca rezultat creşteri post-prandiale ale glicemiei. Ca urmare, se recomandă monitorizarea toleranţei la glucoză şi a tratamentului antidiabetic. Varice esofagiene Deoarece, ulterior episoadelor de hemoragie a varicelor esofagiene, există un risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat insulino-dependent sau de modificări ale necesarului de insulină la pacienţii cu diabet zaharat preexistent, este obligatorie monitorizarea corespunzătoare a glicemiei. Reacţii la nivelul locului de administrare Într-un studiu de toxicitate de 52 săptămâni efectuat la şobolan, predominant la masculi, s-a observat apariţia de sarcoame la locul de injectare subcutanată, numai la cea mai mare doză administrată (de aproximativ 8 ori mai mare decât doza maximă administrată la om în funcţie de suprafaţa corporală). Într-un studiu de toxicitate de 52 săptămâni efectuat la câine, nu s-au observat leziuni hiperplazice sau neoplazice la locul de injectare subcutanată. Nu s-a raportat formarea de tumori la locurile de injectare, la pacienţii trataţi cu Sandostatin timp de până la 15 ani. Toate datele disponibile până în prezent indică faptul că datele găsite la şobolan sunt specifice speciei şi nu sunt semnificative pentru utilizarea medicamentului la om (vezi pct. 5.3). Alimentaţie La unii pacienţi, octreotida poate influenţa absorbţia lipidelor din dietă. La unii pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu octreotidă s-au observat concentraţii scăzute ale vitaminei B12 şi rezultate anormale la testele Schilling. Se recomandă monitorizarea concentraţiei vitaminei B12 în timpul tratamentului cu Sandostatin la pacienţii cu antecedente de privare de vitamină B12. Funcția pancreatică Insuficiența exocrină pancreatică (PEI) a fost observată la unii pacienți care au fost tratați cu octreotidă pentru tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice. Simptomele PEI pot include steatoree, scaune moi, balonare abdominală și pierdere în greutate. La pacienții simptomatici trebuie luate în considerare screening-ul și tratamentul adecvat pentru PEI, în conformitate cu ghidurile clinice. Conținutul de sodiu Sandostatin conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per fiolă, adică practic „nu conține sodiu”. 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu sau medicamentelor care controlează echilibrul lichidelor şi electroliţilor atunci când Sandostatin este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). Pot fi necesare ajustări ale dozelor de insulină şi ale medicamentelor antidiabetice atunci când Sandostatin este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). S-a observat că Sandostatin reduce absorbţia intestinală a ciclosporinei şi o întârzie pe cea a cimetidinei. Administrarea concomitentă de octreotidă şi bromocriptină creşte biodisponibilitatea bromocriptinei. Date limitate publicate indică faptul că analogii de somatostatină pot scădea clearance-ul metabolic al compuşilor cunoscuţi ca fiind metabolizați prin intermediul enzimelor citocromului P450, care poate fi cauzat de supresia hormonului de creştere. Deoarece nu poate fi exclus faptul că octreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate în principal de către CYP3A4 şi care au un indice terapeutic scăzut, trebuie utilizate cu precauţie (de exemplu, chinidina, terfenadina). Utilizarea concomitentă cu analogii radioactivi ai somatostatinei Somatostatina și analogii săi, cum ar fi octreotida, se leagă competitiv de receptorii somatostatinei și pot interfera cu eficacitatea analogilor radioactivi ai somatostatinei. Administrarea Sandostatin trebuie evitată cu 24 de ore înainte de administrarea oxodotreotidă de Lutețiu ( 177 Lu), un radiofarmaceutic care se leagă de receptorii somatostatinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea octreotidei la femeile gravide sunt limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini), iar, la aproximativ o treime din cazuri, nu se cunosc rezultatele sarcinilor. Majoritatea raportărilor au fost primite după utilizarea de după punerea pe piaţă a octreotidei şi peste 50% dintre sarcinile expuse au fost raportate la paciente cu acromegalie. Majoritatea femeilor au fost expuse la octreotidă în primul trimestru de sarcină, cu doze variind între 100-1200 micrograme/zi de Sandostatin s.c. sau 10-40 mg/lună de Sandostatin LAR. Au fost raportate anomalii congenitale la aproximativ 4% dintre sarcinile cu rezultat cunoscut. În aceste cazuri, nu se suspectează nicio relaţie cauzală cu octreotida. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Sandostatin în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă octreotida se elimină în laptele matern uman. Studiile la animale au evidențiat eliminarea octreotidei în laptele matern. Pacientele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Sandostatin. Fertilitatea Nu se cunoaşte dacă octreotida are efecte asupra fertilităţii umane. S-a identificat coborârea întârziată a testiculelor la puii masculi ai mamiferelor tratate în timpul sarcinii şi alăptării. Cu toate acestea, octreotida nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi şi femele la doze de până la 1 mg/kg corp pe zi 6 (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sandostatin nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiți să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă ameţeli, astenie/fatigabilitate sau cefalee în timpul tratamentului cu Sandostatin. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu octreotidă includ tulburări gastro-intestinale, tulburări ale sistemului nervos, tulburări hepatobiliare şi tulburări metabolice şi de nutriţie. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice în care s-a administrat octreotidă au fost diaree, dureri abdominale, greaţă, flatulență, cefalee, colelitiază, hiperglicemie şi constipaţie. Alte reacţii adverse raportate frecvent au fost ameţeli, durere localizată, sludge biliar, disfuncţie tiroidiană (de exemplu, concentraţie scăzută a hormonului de stimulare tiroidiană [TSH], concentraţie scăzută a hormonului T4 total şi concentraţie scăzută a fracţiei libere a hormonului T4), scaune moi, toleranţa redusă la glucoză, vărsături, astenie şi hipoglicemie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate din studiile clinice cu octreotidă: Reacţiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament raportate în studiile clinice Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Diaree, durere abdominală, greaţă, constipaţie, flatulenţă. Frecvente: Dispepsie, vărsături, balonare abdominală, steatoree, scaune moi, scaune decolorate. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee. Frecvente: Ameţeli. Tulburări endocrine Frecvente: Hipotiroidism, tulburare tiroidiană (de exemplu, TSH scăzut, total T4 scăzut şi fracţia liberă a hormonului T4 scăzută). Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Colelitiază. Frecvente: Colecistită, sludge biliar, hiperbilirubinemie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Hiperglicemie. Frecvente: Hipoglicemie, toleranţa redusă la glucoză, anorexie. Mai puţin frecvente: Deshidratare. 7 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacții la nivelul locului de injectare. Frecvente: Astenie. Investigaţii diagnostice Frecvente: Concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, alopecie. Tulburări respiratorii Frecvente: Dispnee. Tulburări cardiace Frecvente: Bradicardie Mai puţin frecvente: Tahicardie. Date de după punerea pe piaţă Sunt raportate voluntar şi spontan reacţiile adverse prezentate în Tabelul 2. Nu este întotdeauna posibil să se stabilească cu certitudine frecvenţa acestora sau relaţia cauzală cu expunerea la medicament. Tabelul 2 Reacţii adverse la medicament derivate din raportări spontane Tulburări ale sistemului circulator și limfatic Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, alergie/reacţii de hipersensibilitate. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Urticarie Tulburări hepatobiliare Pancreatită acută, hepatită acută fără colestază, hepatită colestatică; colestază, icter, icter colestatic. Tulburări cardiace Aritmii. Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale gamma glutamil transferazei. Descrierea reacţiilor adverse selectate Vezica biliară și reacții asociate S-a arătat că analogii de somatostatină inhibă contractilitatea vezicii biliare și reduc secreția de bilă, ceea ce poate duce la anomalii ale vezicii biliare sau nămoluri. Incidența formării calculilor biliari cu tratamentul cu Sandostatin se estimează a fi între 15 și 30%. Incidența în rândul populației generale (cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 ani) este de 5 până la 20%. Prezența calculilor biliari la pacienții tratați cu Sandostatin este în mare parte asimptomatică; calculii simptomatici trebuie tratați fie prin terapie de dizolvare cu acizi biliari, fie prin chirurgie. Tulburări gastro-intestinale În cazuri rare, reacţiile adverse gastro-intestinale pot simula obstrucţia intestinală acută, cu distensie abdominală progresivă, dureri epigastrice severe, sensibilitate şi apărare abdominală. Se cunoaşte faptul că frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale scade în timp odată cu continuarea tratamentului. Riscul apariţiei reacţiilor adverse gastro-intestinale poate fi redus prin evitarea meselor în apropierea momentului administrării injecţiei subcutanate cu Sandostatin, şi anume prin injectarea medicamentului între mese sau înainte de a merge la culcare. Hipersensibilitate și reacții anafilactice Au fost raportate reacții alergice și hipersensibilitate în timpul perioadei de după punerea pe piață. 8 Când acestea apar, ele afectează în cea mai mare parte pielea, rareori cavitatea bucală și căile respiratorii. S-au raportat cazuri izolate de șoc anafilactic. Reacţii la locul injectării Reacţiile adverse la locul injectării s.c., inclusiv durere, senzaţie de înţepături, furnicături sau arsură, cu hiperemie şi edem, rar durează mai mult de 15 minute. Disconfortul local poate fi redus permiţând soluţiei injectabile să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare sau injectând un volum mai mic utilizând o soluţie mai concentrată. Tulburări metabolice şi de nutriţie Deşi excreţia fecală de grăsimi poate creşte, până în prezent nu există dovada că tratamentul de lungă durată cu octreotidă a dus la deficienţe nutriţionale prin malabsorbţie. Enzime pancreatice În cazuri foarte rare, s-a raportat pancreatită acută în primele ore sau zile ale tratamentului cu Sandostatin s.c. şi a dispărut prin întreruperea administrării medicamentului. În plus, s-a raportat pancreatita indusă de colelitiază la pacienţii care utilizează tratament de lungă durată cu Sandostatin s.c.. Tulburări cardiace Bradicardia este o reacție adversă obișnuită cu analogii de somatostatină S-au observat, atât la pacienții cu acromegalie, cât şi la cei cu sindrom carcinoid, modificări ale EKG, cum sunt prelungirea intervalului QT, deplasări ale axelor, repolarizare precoce, diferență de potențial scăzută, tranziţie R/S, progresie precoce a undelor R şi modificări nespecifice ale undelor ST-T. Nu a fost stabilită relaţia dintre aceste evenimente şi acetatul de octreotidă deoarece mulţi dintre aceşti pacienţi au afecţiuni cardiace pre-existente (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia Trombocitopenia a fost raportată în timpul experienței după punerea pe piață, în special în timpul tratamentului cu Sandostatin (i.v.) la pacienții cu ciroză hepatică. Acest lucru este reversibil după întreruperea tratamentului Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj A fost raportat un număr limitat de supradozaje accidentale cu Sandostatin la adulţi şi copii. La adulţi, dozele au variat între 2400 şi 6000 micrograme/zi, administrate prin perfuzie continuă (100- 250 micrograme/oră) sau subcutanat ( 1000 micrograme de trei ori pe zi). Reacţiile adverse raportate au fost aritmii, hipotensiune arterială, stop cardiac, hipoxie cerebrală, pancreatită, steatoză hepatică, diaree, slăbiciune, letargie, pierdere în greutate, hepatomegalie şi acidoză lactică. Au fost raportate blocuri atrioventriculare (inclusiv bloc atrioventricular complet) la pacienții tratați cu 100 micrograme/oră perfuzie continuă și/sau octreotidă intravenos în bolus (50 micrograme în bolus urmat de 50 micrograme/oră perfuzie continuă). La copii, dozele au variat între 50 şi 3000 micrograme/zi administrate prin perfuzie continuă (2,1- 500 micrograme/oră) sau subcutanat (50-100 micrograme). Singura reacţie adversă raportată a fost hiperglicemie uşoară. 9 Nu au fost raportate reacţii adverse neaşteptate la pacienţii cu neoplasm cărora li s-a administrat Sandostatin în doze de 3000-30000 micrograme/zi în doze divizate, administrate subcutanat. Tratamentul supradozajului este simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Somatostatină şi substanţe analoge, codul ATC: H01CB02 Octreotida este un derivat octapeptidic sintetic al somatostatinei naturale, cu efecte farmacologice similare, dar cu durată de acţiune considerabil mai lungă. Inhibă secreţia patologic crescută a hormonului de creştere (GH) şi a peptidelor şi serotoninei produse de către sistemul endocrin GEP. La animale, octreotida este un inhibitor al eliberării hormonului de creştere, al glucagonului şi al insulinei, mai puternic decât somatostatina, cu o mai mare selectivitate pentru suprimarea hormonului de creştere şi glucagonului. La subiecţii sănătoşi, s-a dovedit că Sandostatin inhibă: • eliberarea hormonului de creştere (GH) stimulată de arginină, efort fizic şi hipoglicemie provocată de insulină, • eliberarea postprandială de insulină, glucagon, gastrină, alte peptide ale sistemului endocrin GEP şi eliberarea de insulină şi glucagon stimulată de arginină, • eliberarea de hormon stimulator al tiroidei (TSH) stimulată de hormonul care eliberează tireotropina (TRH). Spre deosebire de somatostatină, octreotida inhibă secreţia GH preferenţial faţă de insulină şi administrarea de octreotidă nu este urmată de un efect de rebound de hipersecreţie hormonală (adică a GH la pacienţii cu acromegalie). La pacienţii cu acromegalie, Sandostatin scade concentrațiile plasmatice ale GH şi IGF-1. La până la 90% dintre pacienţi se remarcă o reducere a GH de 50%, sau peste, iar la circa jumătate din cazuri se poate obţine o reducere a GH plasmatic < 5 ng/ml. La majoritatea pacienţilor, Sandostatin reduce simţitor simptomele clinice ale bolii, cum sunt: cefalee, edem cutanat şi al ţesuturilor moi, hiperhidroză, artralgii, parestezii. La pacienţii cu adenom hipofizar mare tratamentul cu Sandostatin poate avea ca rezultat o oarecare scădere în volum a ţesutului tumoral. La pacienţii cu tumori funcţionale ale sistemului endocrin GEP, Sandostatin, datorită efectelor endocrine diverse, modifică diferite caracteristici clinice. Apare o ameliorare clinică şi beneficiu simptomatic la pacienţii care încă prezintă simptome legate de tumorile lor, în ciuda tratamentelor anterioare care pot include intervenţii chirurgicale, embolizare arterială hepatică şi diverse chimioterapice, de exemplu streptozocină şi 5-fluorouracil. Efectele Sandostatin în diferite tipuri de tumori sunt următoarele Tumori carcinoide Administrarea de Sandostatin poate avea ca rezultat ameliorarea simptomelor, în special a eritemului facial şi a diareei. În multe cazuri, apare şi o scădere a serotoninei plasmatice şi reducerea excreţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic. VIPoame Caracteristica biochimică a acestor tumori este supraproducţia de peptid intestinal vasoactiv (VIP). În majoritatea cazurilor, administrarea de Sandostatin are ca rezultat ameliorarea diareei secretorii severe 10 caracteristice acestor cazuri, cu o ameliorare evidentă a calităţii vieţii. Apare, de asemenea, o ameliorare a anomaliilor electrolitice asociate, de exemplu hipopotasemie, permiţând întreruperea suplimentării hidroelectrolitice enterale şi parenterale. La unii pacienţi, tomografia computerizată sugerează o încetinire sau oprire a progresiei tumorii sau chiar reducerea volumului tumorii, în special a metastazelor hepatice. Ameliorarea clinică este, de obicei, însoţită de o reducere a concentrațiilor plasmatice de VIP, care pot scădea până la încadrare în limitele normale. Glucagonoame Administrarea de Sandostatin are ca rezultat, în majoritatea cazurilor ameliorarea substanţială a eritemului necrolitic migrator caracteristic. Efectul Sandostatin asupra diabetului zaharat uşor, asociat frecvent, nu este semnificativ şi, în general, nu are ca rezultat reducerea nevoii de insulină sau hipoglicemiante orale. Sandostatin produce la pacienţii afectaţi ameliorarea diareei şi creşterea în greutate. Deşi administrarea de Sandostatin duce adesea la o reducere imediată a concentrațiilor plasmatice de glucagon, în general, această reducere nu se menţine pe o perioadă lungă de tratament, în ciuda unei continue ameliorări simptomatice. Gastrinoame/Sindrom Zollinger-Ellison Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni sau blocante selective ale receptorilor H2 ţine sub control hipersecreţia gastrică, în general. Cu toate acestea, este posibil ca diareea, care este un simptom predominant, să nu fie ameliorată de administrarea de inhibitori ai pompei de protoni sau de medicamente care blochează receptorii H2. Sandostatin poate contribui la scăderea în continuare a hipersecreţiei de acid gastric şi la ameliorarea simptomelor, inclusiv diaree, deoarece, la unii pacienţi, asigură supresia concentrațiilor plasmatice crescute ale gastrinei. Insulinoame Administrarea de Sandostatin produce o scădere a insulinei imunoreactive în circulaţie, care poate fi, cu toate acestea, de scurtă durată (circa 2 ore). La pacienţii cu tumori operabile, Sandostatin poate determina restabilirea şi menţinerea preoperatorie a glicemiei normale. La pacienţii cu tumori neoperabile benigne sau maligne, controlul glicemiei poate fi ameliorat, fără o reducere susţinută şi concomitentă a concentrațiilor de insulină în circulaţie. Complicaţii secundare chirurgiei pancreasului La pacienţii supuşi chirurgiei pancreatice, administrarea pre- şi postoperatorie de Sandostatin scade incidenţa complicaţiilor postoperatorii caracteristice (de exemplu fistule, abcese pancreatice şi septicemie consecutivă, pancreatită acută postoperatorie). Varice gastro-esofagiene care sângerează La pacienţii care prezintă hemoragii ale varicelor gastro-esofagiene din cauza cirozei hepatice, administrarea de Sandostatin în asociere cu tratamentul specific (de exemplu, scleroterapia) este asociată cu un control mai bun al hemoragiei şi al eventualelor recăderi precoce, reducerea necesarului de transfuzie şi îmbunătăţirea ratei de supravieţuire după 5 zile. Deoarece modul precis de acţiune al Sandostatin nu a fost complet elucidat, se presupune că Sandostatin reduce fluxul sanguin splanhnic prin inhibarea hormonilor vasoactivi (de exemplu, VIP, glucagon). Tratamentul adenoamelor hipofizare secretoare de TSH Efectele tratamentului cu Sandostatin au fost observate prospectiv la 21 pacienţi şi centralizate împreună cu o serie de 37 cazuri publicate. În rândul celor 42 pacienţi cu date biochimice evaluabile, 81% dintre pacienţi (n=34) au avut rezultate satisfacătoare (o reducere de minimum 50% a TSH şi o reducere substanţială a hormonilor tiroidieni), în timp ce 67% (n=28) au prezentat normalizarea TSH şi a hormonilor tiroidieni. La aceşti pacienţi, răspunsul a fost menţinut pe întreaga durată a tratamentului (până la 61 luni, în medie, 15,7 luni). 11 În ceea ce priveşte simptomele clinice, a fost raportată o evoluţie favorabilă clară la 19 dintre 32 pacienţi cu hipertiroidism clinic. A fost observată o reducere mai mare de 20% a volumului adenomului la 11 cazuri (41%), cu o reducere mai mare de 50% în 4 cazuri (15%). Cea mai rapidă reducere a fost raportată după 14 zile de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După injectare subcutanată, Sandostatin este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în interval de 30 minute. Distribuţie Volumul de distribuţie este de 0,27 l/kg, iar clearance-ul total este de 160 ml/min. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 65%. Cantitatea de Sandostatin legată de celulele sanguine este neglijabilă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea subcutanată este de 100 minute. După injectare intravenoasă, eliminarea are loc bifazic, cu perioade de înjumătăţire plasmatică de 10 şi 90 de minute. Cea mai mare parte a peptidei este eliminată prin materiile fecale, în timp ce aproximativ 32% este excretată nemodificată pe cale urinară. Grupe speciale de pacienţi Diminuarea funcţiei renale nu afectează expunerea totală la octreotidă (ASC) administrată ca injecţie subcutanată. Capacitatea de eliminare poate fi redusă la pacienţi cu ciroză hepatică, dar nu la pacienţi cu steatoză hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate acută şi toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, carcinogenicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat aspecte specifice de siguranţă pentru om. Studiile privind funcţia de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, embriofetale sau alte efecte asupra funcţiei de reproducere, cauzate de octreotidă administrată parenteral în doze de până la 1 mg/kg şi zi. S-a observat o anumită întârziere a dezvoltării fiziologice la puii de şobolan, întârziere care a fost tranzitorie şi atribuită inhibării GH cauzate de activitatea farmacodinamică excesivă (vezi pct. 4.6). Nu au fost efectuate studii specifice la puii de şobolan. În studiile privind dezvoltarea prenatală şi postnatală, s-au observat o dezvoltare şi maturizare întârziate la puii F1 ai femelelor cărora li s-a administrat octreotidă în perioada de gestaţie și alăptare. S-a observat coborârea întârziată a testiculelor la puii masculi F1, cu toate acestea, fertilitatea puilor masculi F1 afectaţi a rămas normală. Astfel, observaţiile de mai sus au fost tranzitorii şi considerate o consecinţă a inhibării GH. Carcinogenitate/toxicitate cronică La şobolanii cărora li s-a administrat acetat de octreotidă în doze zilnice de până la 1,25 mg/kg corp, au fost observate fibrosarcoame, cu precădere, la un număr de masculi, la locul de injectare, după 52, 104 şi 113/116 săptămâni. De asemenea, au apărut tumori locale la şobolanii de control, cu toate 12 acestea, dezvoltarea acestor tumori a fost atribuită fibroplaziei determinate de efectele iritante susţinute de la locurile de injectare, intensificate de acidul lactic/manitol. Această reacţie tisulară nespecifică pare să fie caracteristică şobolanilor. Nu au fost observate leziuni neoplazice la şoarecii cărora li s-au administrat injecţii subcutanate zilnice cu octreotidă, la doze de până la 2 mg/kg, timp de 98 săptămâni, sau la câinii trataţi cu doze zilnice subcutanate de medicament timp de 52 săptămâni. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid lactic, Manitol (E421), Hidrogenocarbonat de sodiu, Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. Acetatul de octreotidă nu este stabil în soluțiile TPN (Alimentație Parenterală Totală). 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Produsul trebuie utilizat imediat după prima deschidere. Soluțiile diluate trebuie utilizate imediat după preparare. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2C – 8C). A nu se congela. Fiolele pot fi păstrate la temperaturi sub 30 0 C, dar nu mai mult de 2 săptămâni. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiolă din sticlă incoloră, tip I, având două inele colorate, unul albastru și unul verde, cu un punct de rupere, conținând soluție limpede, incoloră. Fiecare fiolă este ambalată într-un suport de carton introdus în ambalajul secundar. Cutie cu 3, 5, 6, 10, 20 și 50 fiole din sticlă incoloră a câte 1 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă. Ambalaj multiplu de 10 cutii, fiecare cutie conţinând câte 3 fiole. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucțiuni de utilizare și manipulare Fiolele sunt destinate pentru utilizare unică; trebuie deschise doar înaintea administrării și orice cantitate rămasă neutilizată trebuie aruncată în mod corespunzător. 13 Administrarea subcutanată Pacienţii care îşi administrează singuri medicamentul prin injecţie subcutanată trebuie să primească indicaţii precise de la medic sau asistenta medicală. Pentru a reduce disconfortul local, se recomandă ca soluţia să fie la temperatura camerei înainte de a fi injectată. Se vor evita mai multe injecţii la intervale scurte în acelaşi loc. Administrare intravenoasă Medicamentele ce trebuie administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru a observa eventualele modificări de culoare sau formare de particule înainte de administrare. Pentru perfuzia intravenoasă produsul trebuie diluat înainte de administrare. Sandostatin (acetat de octreotidă) este stabil din punct de vedere fizic şi chimic timp de 24 ore în soluţii sterile de ser fiziologic sau în soluţii sterile apoase de dextroză (glucoză) 5%. Cu toate acestea, deoarece Sandostatin poate afecta homeostazia glucozei, se recomandă să fie utilizate doar soluţiile saline şi nu cele de dextroză. Soluţiile diluate sunt stabile din punct de vedere fizic şi chimic cel puţin 24 ore la temperaturi sub 25 0 C. Din punct de vedere microbiologic, este de preferat ca soluţiile diluate să fie utilizate imediat. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, utilizatorul este responsabil pentru durata și condiţiile de păstrare înainte de administrare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4756/2012/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul A.N.M.D.M.R. (www.anm.ro).