AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14590/2022/01-16 Anexa 2 14591/2022/01-16 14592/2022/01-16 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Candesartan Gemax Pharma 8 mg comprimate Candesartan Gemax Pharma 16 mg comprimate Candesartan Gemax Pharma 32 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Candesartan Gemax Pharma 8 mg: Fiecare comprimat conține candesartan cilexetil 8 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 105,85 mg. Candesartan Gemax Pharma 16 mg: Fiecare comprimat conține candesartan cilexetil 16 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 74,155 mg. Candesartan Gemax Pharma 32 mg: Fiecare comprimat conține candesartan cilexetil 32 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 148,31 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Candesartan Gemax Pharma 8 mg: comprimate nefilmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz până la brun-roșcat cu aspect marmorat (diametru 8 mm ± 0,20 mm), cu linie mediană pe o față și netede pe cealaltă față. Candesartan Gemax Pharma 16 mg: comprimate nefilmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis până la roșu deschis (diametru 7,14 mm ± 0,20 mm), cu linie mediană pe o față și netede pe cealaltă față. Candesartan Gemax Pharma 32 mg: comprimate nefilmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis până la roșu deschis (diametru 9,52 mm ± 0,20 mm), cu linie mediană pe ambele fețe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Candesartan Gemax Pharma este indicat pentru: 1 - - - tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți. tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani. tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi disfuncție sistolică de ventricul stâng (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) în caz de intoleranță la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau în caz de intoleranță la antagoniști ai receptorilor de mineralocorticoizi, ca tratament adjuvant la terapia cu inhibitori ai ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, în pofida administrării unei tratament optim (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze în hipertensiunea arterială Doza iniţială recomandată şi doza uzuală de întreţinere de Candesartan Gemax Pharma este de 8 mg o dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în decurs de 4 săptămâni. La unii pacienți a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi și la maximum 32 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcție de răspunsul tensiunii arteriale la terapie. Candesartan Gemax Pharma poate fi administrat de asemenea în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1). S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă are efect antihipertensiv aditiv cu diferite doze de Candesartan Gemax Pharma. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici. Pacienţi cu depleție volemică Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă depleție volemică (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală Doza inițială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată în funcție de răspunsul terapeutic. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal renal (Clcreatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4). Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul terapeutic. Candesartan Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienți de rasă neagră Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienții de alte rase. În consecinţă, creşterea treptată a dozei de Candesartan Gemax Pharma şi asocierea cu alte terapii pot fi necesare mai frecvent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani: Doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi. Pentru pacienți cu greutatea < 50 kg: în cazul pacienților a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la maximum 8 mg o dată pe zi. 2 Pentru pacienți cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul pacienților a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Dozele mai mari de 32 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în decurs de 4 săptămâni. La copiii cu posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienți tratați cu diuretice, în special cei care prezintă o alterare a funcției renale), tratamentul cu Candesartan Gemax Pharma trebuie inițiat sub supraveghere medicală atentă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza inițială uzuală menționată mai sus (vezi pct. 4.4). Candesartan Gemax Pharma nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți de rasă neagră Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră comparativ cu pacienții de alte rase (vezi pct. 5.1). Copii cu vârsta sub 1 an și până la < 6 ani Siguranța și eficacitatea la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 an și < 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare privitoare la doze. Candesartan Gemax Pharma este contraindicat la copiii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3). Doze în insuficiența cardiacă Doza iniţială recomandată uzual de Candesartan Gemax Pharma este de 4 mg o dată pe zi. Creşterea treptată până la atingerea dozei ţintă de 32 mg o dată pe zi (doza maximă) sau până la cea mai mare doză tolerată se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea concentrațiilor serice de creatinină şi potasiu. Candesartan Gemax Pharma poate fi administrat împreună cu un alt tratament pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Candesartan Gemax Pharma poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului standard optim pentru insuficiență cardiacă, atunci când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Gemax Pharma nu este recomandată și trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Grupe speciale de pacienți Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Gemax Pharma la copiii cu vârsta cuprinsă între naștere și 18 ani nu au fost stabilite în tratamentul insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile. Mod de administrare Administrare orală. Candesartan Gemax Pharma trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influențată de alimente. 3 4.3 Contraindicaţii - - - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Insuficiență hepatică severă și/sau colestază. Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3). Utilizarea concomitentă de Candesartan Gemax Pharma cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dubla blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II sau a aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, de hiperkaliemie și de scădere a funcției renale (incluzând riscul de insuficiență renală acută). Prin urmare, dubla blocare a SRAA prin asocierea inhibitorilor ECA, a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II sau a aliskirenului nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de dublă blocare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și sub rezerva monitorizării atente și frecvente a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și antagoniștii receptorilor de angiotensină II nu trebuie administrați concomitent la pacienți cu nefropatie diabetică. Insuficiență renală Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot fi anticipate modificari ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili, tratați cu candesartan. Atunci când se administrează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal renal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de candesartan trebuie ajustată cu atenție, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe parcursul ajustării dozei de candesartan se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu concentraţia creatininei serice > 265 mmol/l (> 3 mg/dl). Copii și adolescenți, inclusiv copii și adolescenți cu insuficiență renală Candesartanul nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.2). Tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scădere a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) poate crește când candesartanul este administrat în asociere cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și candesartan. Administrarea acestor asocieri trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist și sub rezerva monitorizării atente și frecvente a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și antagoniștii receptorilor de angiotensină II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. 4 Hemodializă În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan trebuie ajustată cu atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale. Stenoză de arteră renală Medicamentele care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorilor de angiotensină II (ARA II), pot determina creşterea ureei sanguine și a creatininei serice la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală în cazul unui rinichi unic. Transplant renal Experienţa clinică este limitată în ceea ce privește administrarea candesartanului la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant renal. Hipotensiune arterială Hipotensiunea arterială poate să apară în timpul tratamentului cu candesartan la pacienții cu insuficiență cardiacă. Aceasta poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie, cum sunt cei cărora li se administrează diuretice în doze mari. Este necesară prudență la inițierea tratamentului și trebuie încercată corectarea hipovolemiei. La copiii cu posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, în special cei cu funcție renală alterată), tratamentul cu candesartan trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2). Anestezie şi intervenţie chirurgicală Poate să apară hipotensiune arterială în timpul anesteziei şi intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II din cauza blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi severă astfel încât poate fi necesară utilizarea de perfuzii cu administrare intravenoasă şi/sau de medicamente vasopresoare. Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) Ca și în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauție deosebită la pacienţii care prezintă stenoză aortică sau stenoză mitrală importante din punct de vedere hemodinamic, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea candesartanului la această categorie de pacienți. Hiperkaliemie Administrarea concomitentă a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentrațiile de potasiu (de exemplu, heparină, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de potasiu la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea potasiului trebuie efectuată, dacă este cazul. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan poate să apară hiperkalemie. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei serice de potasiu. Asocierea unui inhibitor al ECA, a unui diuretic care economisește potasiul (de exemplu, spironolactonă) și a candesartanului nu este recomandată și trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii şi riscuri. Atenționări generale 5 La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie şi rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII. Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potențat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensoare, indiferent dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau dacă sunt prescrise pentru alte indicaţii. Sarcina Tratamentul cu ARAII nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esențială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie să fie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, şi, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La paciente, după prima menstruație, posibilitatea apariției unei sarcini trebuie evaluată în mod regulat. Trebuie să se ofere informaţii adecvate şi/sau să se ia măsuri corespunzătoare pentru a preveni riscul de expunere în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Excipienţi Candesartan Gemax Pharma conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Compușii care au fost investigați în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic cu aceste medicamente. Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente (de exemplu, heparina) poate duce la creşterea concentraţiilor serice ale potasiului. Monitorizarea potasiului trebuie efectuată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4). Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi ale toxicității în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate să apară în cazul administrării ARAII. Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu. Când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective), poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. Ca și în cazul inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de ARAII şi de AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută şi o 6 creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncție renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după inițierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Datele provenite din studii clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și alterarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o ușoară creștere a riscului nu poate fi exclusă. Deși nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat utilizării ARAII, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerat esențială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie să fie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ. Se cunoaște faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea oaselor craniului) şi toxicitate la nou-născut (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă examinarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie atent monitorizați în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea candesartanului în timpul alăptării, Candesartan Gemax Pharma nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că ocazional pot să apară ameţeli sau oboseală în timpul tratamentului cu Candesartan Gemax Pharma. 4.8 Reacții adverse Tratamentul hipertensiunii arteriale 7 În studiile clinice controlate, reacțiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a evenimentelor adverse nu a prezentat nicio corelație cu doza sau cu vârsta. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării de placebo (3,2%). Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mare decât incidența observată în cazul placebo. Conform acestei definiţii, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţii respiratorii. Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvențele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţă Frecvente Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare Foarte rare Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Necunoscută Tulburări hepatobiliare Foarte rare Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Reacție adversă Infecții respiratorii Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză Hiperkaliemie, hiponatremie Amețeli/vertij, cefalee Tuse Greață Diaree Creştere a enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice sau hepatită Angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4) Investigații diagnostice În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale administrării candesartanului asupra rezultatelor testelor de laborator efectuate de rutină. Ca și în cazul altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost observate mici scăderi ale valorilor hemoglobinei. De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii cărora li se administrează candesartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu şi creatinină. Copii și adolescenți Siguranţa candesartanului ciletexil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani, într-un studiu clinic privind eficacitatea clinică, cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis de 1 an (vezi pct. 5.1). În aproape toate clasificările diferite pe aparate, sisteme şi organe, frecvența evenimentelor adverse la copii este încadrată în intervalul „frecvente”/ „mai puțin frecvente”. Deși natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare 8 cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii şi adolescenţi, în special: Cefaleea, ameţelile şi infecţiile tractului respirator superior sunt „foarte frecvente” la copii şi „frecvente” la adulţi. Tusea este „foarte frecventă” la copii şi „foarte rară” la adulţi. Erupţiile cutanate tranzitorii sunt „frecvente” la copii şi „foarte rare” la adulţi. Hiperkaliemia, hiponatremia şi anomaliile funcţiei hepatice sunt „mai puţin frecvente” la copii şi „foarte rare” la adulţi. Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt „frecvente” şi durerea orofaringiană este „foarte frecventă” la copii, dar niciuna dintre ele nu au fost raportate la adulţi. Totuși, acestea sunt afecţiuni ale copilăriei răspândite şi temporare. Profilul general de siguranţă pentru candesartan ciletexil la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de profilul de siguranță la adulţi. Tratamentul insuficienţei cardiace Profilul reacțiilor adverse al candesartanului la pacienţii adulți cu insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat candesartan în doze de până la 32 mg (n = 3803) cu placebo (n = 3796), 21% dintre pacienții grupului tratat cu candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienții grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, la diabetici sau la subiecţii cărora li s-a administrat alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă. Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţă Foarte rare Clasificare pe aparate, sisteme și organe Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Tulburări vasculare Frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Necunoscută Tulburări hepatobiliare Foarte rare Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Investigații diagnostice Reacție adversă Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză Hiperkaliemie Hiponatremie Amețeli, cefalee Hipotensiune arterială Tuse Greață Diaree Creştere a enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice sau hepatită Angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4) 9 Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienții tratați cu candesartan pentru indicația de insuficiență cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Pe baza considerentelor farmacologice, este posibil ca principalele manifestări ale supradozajului să fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În cazurile individuale de supradozaj raportate (până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult a fost lipsită de evenimente. Abordare terapeutică Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie să fie aşezat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin administrarea prin perfuzare, de exemplu, a unei soluţii saline izotonice. Dacă măsurile menționate mai sus nu sunt suficiente, se pot administra medicamente simpatomimetice. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA), codul ATC: C09CA06 Mecanism de acţiune Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, este implicată în patogeneza hipertrofiei și a leziunilor organelor țintă. Efectele fiziologice majore ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreției de aldosteron, reglarea homeostaziei apei și a sodiului şi stimularea creșterii celulare sunt mediate de către receptorii de tip 1 (AT1). Efecte farmacodinamice Candesartan cilexetil este un promedicament destinat administrării orale. Acesta este metabolizat rapid la metabolitul său activ, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartanul este un ARAII selectiv al receptorilor AT1, de care se leagă puternic şi de la nivelul cărora disociază lent. Nu are activitate agonistă. Candesartanul nu inhibă ECA, care metabolizează angiotensina I la angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu s-a constatat existența unor efecte asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P. 10 În studiile clinice controlate, în care s-a comparat candesartanul cu inhibitori ai ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activității cardiovasculare. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină creșteri dependente de doză ale concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi o scădere a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Eficacitate și siguranță clinică Hipertensiune arterială În cazul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o reducere de lungă durată, dependentă de doză, a tensiunii arteriale. Acțiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea reflexă a ritmului cardiac. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială severă sau exagerată după prima doză sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectul antihipertensiv se produce, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, indiferent de doză, este obţinut, în general, în decurs de 4 săptămâni şi se menține în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, în priză unică zilnică, a fost mic. Ținând cont de variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi poate fi așteptat un efect peste medie. Candesartanul cilexetil administrat o dată pe zi produce o reducere eficace și lentă a tensiunii arteriale pe parcursul a 24 de ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi a losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, la care au participat în total 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mmHg în cazul administrării de losartan potasic 100 mg o dată pe zi (diferenţă de reducere a tensiunii arteriale de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Când candesartanul cilexetil este administrat concomitent cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii arteriale sunt aditive. O creștere a efectului antihipertensiv este de asemenea observată când candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina. Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect antihipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (în general, o populaţie cu cantitate scăzută de renină) comparativ cu pacienţii de alte rase. Acesta este și cazul candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii de rasă neagră decât la pacienţii de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Candesartanul creşte fluxul sanguin renal şi fie nu are nici un efect, fie crește rata de filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreția urinară de albumină (valoare medie a raportului albumină/creatinină de 30%, [IÎ 95% 15-42%]). În prezent, nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice. Efectele candesartanului cilexetil în doze cuprinse între 8-16 mg (doză medie 12 mg), administrat o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat care a inclus 4937 pacienți vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, dintre care 21% cu vârsta de 80 ani și peste) cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, urmăriți pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/Studiu privind cogniția şi prognosticul la vârstnici). Pacienţii au primit candesartan cilexetil sau placebo, l-a care s-a adăugat un alt tratament antihipertensiv, în funcție de necesități. Tensiunea arterială a fost redusă 11 de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare, evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral non-fatal şi infarct miocardic non-fatal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienți-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30 evenimente la 1000 pacienți-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75-1,06, p=0,19). Administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II a fost investigată în două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie și în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei diabetice efectuată în cadrul Departamentului pentru veterani)). Studiul ONTARGET a fost realizat la pacienţi cu antecedente de boală cardiovasculară sau boală cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2 asociat cu dovezi ale leziunilor organelor țintă. Studiul VA NEPHRON-D a fost realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra evoluției afecțiunilor renale şi/sau cardiovasculare și asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt de asemenea relevante și în cazul altor inhibitori ai ECA și antagoniști ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi antagoniștii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Studiul ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, utilizând criterii finale de evaluare cardiovasculare și renale) a fost conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un antagonist al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi cu boală renală cronică sau cu boală cardiovasculară sau cu ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse. Atât decesul de origine cardiovasculară, cât şi accidentele vasculare cerebrale au fost mai frecvente din punct de vedere numeric în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo; iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo. Copii și adolescenți – hipertensiune arterială Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani și între 6 și <17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4 săptămâni, cu doze variate. În cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 93 de pacienți, dintre care 74% aveau o afecțiune renală, au fost randomizați pentru a primi o suspensie orală de candesartan cilexetil în doze de 0,05, 0,2 sau 0,4 mg/kg, o dată pe zi. Principala metodă de analiză a fost măsurarea variației tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu 6/5,2 până la valori de 12/11,1 mmHg față de valoarea inițială, la cele trei doze diferite de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, deoarece nu a existat un grup placebo, amploarea reală a efectului antihipertensiv rămâne incertă, ceea ce face dificilă o evaluare concludentă a raportului beneficiu-risc la această grupă de vârstă. În cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 240 pacienți au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil într-un raport de 1: 2: 2: 12 2. Pentru copiii cu greutatea <50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg, o dată pe zi. Pentru copiii și adolescenții cu greutatea >50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg, o dată pe zi. Candesartanul, în doze combinate, a redus TAS în clinostatism cu 10,2 mmHg (p<0,0001) și TAD în clinostatism (p=0,0029) cu 6,6 mmHg față de valorile inițiale. În grupul placebo, a existat, de asemenea, o reducere de 3,7 mmHG a TAS în clinostatism (p=0,0074) și de 1,8 mmHg a TAD în clinostatism (p=0,0992) față de valorile inițiale. În pofida efectului placebo mare, efectele tuturor dozelor individuale de candesartan (și a tuturor dozele combinate) au fost semnificativ superioare placebo. Răspunsul maxim în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale la copiii cu greutatea sub și peste 50 kg a fost obținut la doze de 8 mg și, respectiv, 16 mg, iar efectul a atins un platou după acest prag. Dintre cei înrolați în studiu, 47% au fost pacienți de rasă neagră și 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- DS a fost 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani a existat o tendință de reducere a efectului hipotensiv la pacienții de rasă neagră comparativ cu pacienții de alte rase. Insuficienţă cardiacă Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea din cauza insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, așa cum a evidențiat programul Candesartan în Insuficienţa Cardiacă - Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii/Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM). Acest program de studii dublu-orb, controlate cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA de la II până la IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative (n=2028) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal, din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40% și trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM- Preserved (n=3023) care a inclus pacienţi cu FEVS >40%. Pacienţii cărora li s-a administrat tratament optim pentru ICC la momentul inițial al studiului au fost randomizaţi pentru a primi placebo sau candesartan cilexetil (doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi până la 32 mg, o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi au fost urmăriți pe o perioadă a cărei valoare mediană a fost de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă mai luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg. În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare compozit, format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării de candesartan comparativ cu placebo, risc relativ (RR) 0,77 (IÎ 95% : 0,67-0,89, p<0,001). Acest lucru corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33% dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan (IÎ 95% : 30,1-36) şi 40% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (IÎ 95%: 37-43,1) au întrunit acest criteriu de evaluare, diferenţa absolută fiind de 7% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Paisprezece pacienţi au trebuit să fie tratați pe durata studiului pentru a evita apariția unui deces de origine cardiovasculară sau a unei spitalizări pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare compozit, format din mortalitatea din toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan (IÎ95%: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (IÎ95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6% (IÎ 95%: 10,3- 1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare compozit, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC), au contribuit la evidențierea efectelor favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,008). În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare compozit, format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării 13 candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,011). Acest lucru corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Douăzeci și trei de pacienţi au trebuit să fie tratați pe durata studiului pentru a evita apariția unui deces de origine cardiovasculară sau a unei spitalizari pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare compozit, format din mortalitatea din toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării de candesartan, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat candesartan (IÎ 95%: 39,5-45) şi 46,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (IÎ 95% CI: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare compozit, mortalitatea și morbiditatea, au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p=0,020). În studiul CHARM-Preserved nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic a criteriului final de evaluare compozit, fomat din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118). Mortalitatea din toate cauzele nu a fost semnificativă statistic atunci când a fost analizată separat în fiecare dintre cele trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în cazul populațiilor reunite: în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83- 1,00, p=0,055). Efectele benefice ale candesartanului au fost consistente, indiferent de vârstă, sex şi medicația concomitentă. Candesartanul a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care administrau concomitent beta-blocante şi inhibitori ai ECA, iar efectul benefic a fost obţinut, indiferent dacă pacienţii au luat sau nu doza ţintă de inhibitori ai ECA recomandată de ghidurile de tratament. La pacienţii cu ICC şi deteriorare a funcţiei sistolice a ventricului stâng (fracţie de ejecţie ventriculară stângă, FEVS ≤40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară pulmonară, creşte activitatea reninei plasmatice şi concentraţia angiotensinei II şi scade nivelurile de aldosteron. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă, candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluții orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a formulării sub formă de comprimate comparată cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu variaţii foarte mici. Biodisponibilitatea absolută estimată a formulării sub formă de comprimate este astfel de 14%. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de aportul alimentar. Concentraţia plasmatică maximă medie (Cmax) este atinsă la 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente. Distribuţie Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Metabolizare și eliminare Candesartanul este eliminat în principal sub formă nemodificată pe cale urinară şi biliară şi numai într-o mică măsură este eliminat prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică niciun efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu 14 se anticipează apariţia de interacţiuni in vivo cu medicamente al căror metabolism este dependent de izoenzimele citocromului P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate. Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance- ul renal este de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării pe cale orală a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză este excretată în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv. Linearitate/non-liniaritate Concentrațiile serice de candesartan cresc liniar odată cu creșterea dozelor în intervalul dozelor terapeutice. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Nu au fost observate diferențe legate de sex în farmacocinetica candesartanului. Vârstnici La vârstnici (peste 65 ani), Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu aproximativ 50% şi, respectiv 80%, în comparație cu subiecții tineri. Cu toate acestea, răspunsul în ceea ce privește tensiunea arterială şi incidența evenimentelor adverse sunt similare după o doză de Candesartan Gemax Pharma administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală La pacienţii cu insuficiență renală ușoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar valorile timpului de înjumătăţire (t1/2) nu au suferit modificări, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficiență renală severă au fost de aproximativ 50%, și respectiv, 110%. t1/2 prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublu la pacienţii cu insuficiență renală severă. Valoarea ASC a candesartanului observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficiență renală severă. Insuficiență hepatică În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Copii și adolescenți Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani și între 6 ani și <17 ani în două studii de farmacocinetică cu doză unică. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 10 copii cu greutatea între 10 și <25 kg au primit o doză unică de 0,2 mg/kg sub formă de suspensie orală. Nu s-a constat nicio corelație pentru Cmax și ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă la această grupă de pacienți este necunoscută. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 22 copii au primit o doză unică de 16 mg sub formă de comprimat. Nu s-a constatat nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta. Totuși, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu Cmax (p = 0,012) și ASC (p = 0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă la această grupă de pacienți este necunoscută. 15 Copiii cu vârsta >6 ani au avut o expunere similară cu cea a adulților la aceeași doză. Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost evaluată la pacienții pediatrici cu vârsta <1 an. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu a existat nicio dovadă de toxicitate sistemică sau a organelor ţintă anormală la dozele relevante din punct de vedere clinic. În studiile preclinice de siguranţă, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari în cazul administrării de doze mari la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă. Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofili; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) induse de candesartan pot să fie secundare efectului hipotensiv care determină alterarea perfuziei renale. Mai mult decât atât, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo relevanță. În studiile preclinice efectuate la șobolani nou-născuți și tineri cu tensiunea arterială normală, candesartanul a determinat o scădere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca și la animalele adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg, expunerea la candesartan a fost de 12 până la 78 de ori mai mare decât nivelurile constatate la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 0,2 mg/kg și de 7 până la 54 ori mai mare decât cele constatate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece în cadrul acestor studii nu a fost identificată nicio doză fără efect observat, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestor constatări sunt necunoscute. A fost observată fetotoxicitate în ultimul trimestru al sarcinii (vezi pct. 4.6). Datele din testele de mutagenicitate in vitro şi in vivo indică faptul că, în condiții de utilizare clinică, candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă. Nu a existat nicio dovadă de carcinogenicitate. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate să afecteze dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiilor cu vârsta mai mică de 1 an nu trebuie să li se administreze Candesartan Gemax Pharma (vezi pct. 4.3). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hipromeloză 2910 Stearat de calciu Oxid roșu de fer (E 172) Hidroxipropilceluloză Edetat disodic 16 Celuloză microcristalină uscată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blister din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PVdC/Al. Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90 și 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci 2116/15 Nové Město 110 00 Praga 1 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Candesartan Gemax Pharma 8 mg: 14590/2022/01-16 Candesartan Gemax Pharma 16 mg: 14591/2022/01-16 Candesartan Gemax Pharma 32 mg: 14592/2022/01-16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2024 17