AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15659/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diavic 6 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml soluţie conţine liraglutid* 6 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conţine liraglutid 18 mg în 3 ml. *analog al peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), obținut din peptida sintetizată chimic Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut. Soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile. pH-ul este cuprins între 7,5 și 8,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Diavic este indicat pentru tratamentul adulților, adolescenților şi copiilor cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice: • sub formă de monoterapie atunci când metformin este considerat inadecvat din cauza intoleranței sau contraindicațiilor în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului • Pentru informații privind rezultatele studiului în ceea ce privește asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. Este de așteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg și, în funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, doza poate fi crescută la 1,8 mg pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată. 1 Dacă se adaugă Diavic la o sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Terapia în asociere cu sulfoniluree este valabilă numai pentru pacienții adulți. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Diavic. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree și insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu Diavic și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici(> 65 de ani) Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiență terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare, Diavic nu este recomandat la aceste grupe de pacienți (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Diavic nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți La adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2). Mod de administrare Diavic nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Diavic se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Diavic să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil. Pentru instrucțiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Liraglutid nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2). Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și, de aceea, liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. 2 Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabetică este limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece este asociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diaree. Pancreatita acută Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată (vezi pct. 4.8 și 5.1). Boala tiroidiană Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa, au fost raportate în studiile clinice şi în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienţi. Hipoglicemia Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Deshidratarea La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutid trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție ca să evite pierderea de lichide. Excipienți Diavic conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, prin urmare medicamentul practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune In vitro, liraglutid a prezentat un potențial redus de interacțiuni farmacocinetice cu alte substanțe active metabolizate de citocromul P450 și legate de proteinele plasmatice. Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Warfarina şi alți derivați cumarinici Nu a fost efectuat un studiu de interacțiune cu warfarina. O interacțiune clinică relevantă cu substanțe active cu solubilitate mică sau cu indice terapeutic îngust, cum este warfarina, nu poate fi exclusă. După inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea mai frecventă a INR (raport internațional normalizat). Paracetamol 3 După o doză unică de 1000 mg de paracetamol, liraglutid nu a modificat expunerea totală la acest medicament. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 31%, iar tmax mediu a fost întârziat cu până la 15 min. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a paracetamolului. Atorvastatina După administrarea unei doze unice de atorvastatină 40 mg, liraglutid nu a modificat în mod relevant din punct de vedere clinic expunerea totală la atorvastatină. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină atunci când se administrează împreună cu liraglutid. Cu liraglutid, Cmax a atorvastatinei a scăzut cu 38%, iar tmax mediu a fost întârziat de la 1 h la 3 h. Griseofulvina După administrarea unei doze unice de griseofulvină 500 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la acest medicament. Cmax a griseofulvinei a crescut cu 37%, iar tmax mediu nu s-a modificat. Nu este necesară ajustarea dozelor de griseofulvină şi a altor substanțe cu solubilitate scăzută și permeabilitate crescută. Digoxina Administrarea unei doze unice de digoxină 1 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a digoxinei cu 16%; Cmax a scăzut cu 31%. tmax mediu al digoxinei fost întârziat de la 1 h la 1,5 h. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină. Lisinopril Administrarea unei doze unice de lisinopril 20 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a lisinoprilului cu 15%; Cmax a scăzut cu 27%. Cu liraglutid, tmax mediu al lisinoprilului a fost întârziat de la 6 h la 8 h. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril. Contraceptive orale După administrarea unei doze unice a unui contraceptiv oral, liraglutid a redus Cmax de etinilestradiol și levonorgestrel cu 12% şi respectiv 13%, iar Tmax a fost întârziat cu 1,5 h pentru ambele substanțe. Nu s-a observat niciun efect clinic relevant privind expunerea totală la etinilestradiol sau levonorgestrel. De aceea, se anticipează că efectul contraceptiv nu va fi afectat la administrarea concomitentă cu liraglutid. Insulina La pacienții cu diabet zaharat tip 2 nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice între liraglutid și insulina detemir atunci când a fost administrată o doză unică de insulină detemir 0,5 U/kg concomitent cu liraglutid 1,8 mg la momentul atingerii concentrației plasmatice la starea de echilibru. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 4 Nu există date adecvate privind utilizarea liraglutid la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Diavic trebuie întrerupt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă liraglutid se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidențiat că excreția în lapte a liraglutidului şi a metaboliților cu o structură asemănătoare este scăzută. Studiile non-clinice au evidențiat o reducere a creșterii puilor de șobolan alăptați în perioada neonatală, ca urmare a tratamentului (vezi pct. 5.3). Datorită lipsei de experiență, Diavic nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân. Fertilitatea În afară de o ușoară descreștere a numărului de implanturi vii, studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Diavic nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Diavic se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță În cinci studii clinice de fază 3a efectuate pe termen lung, peste 2500 de pacienți adulți au fost tratați cu Diavic în monoterapie sau cu Diavic în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin) sau cu metformin plus rosiglitazonă. În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastro- intestinale: greața și diareea au fost foarte frecvente, în timp ce vărsăturile, constipația, durerile abdominale și dispepsia au fost frecvente. Aceste reacții adverse gastro-intestinale pot apărea mai frecvent la începutul tratamentului. De obicei, aceste reacții adverse se diminuează după câteva zile sau săptămâni de tratament continuu. De asemenea, durerile de cap și rinofaringita au fost frecvente. În plus, hipoglicemia a fost frecventă şi foarte frecventă, dacă liraglutid este utilizat în asociere cu o sulfoniluree. Hipoglicemia severă a fost observată mai ales în asociere cu o sulfoniluree. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate în studiile de fază 3a controlate efectuate pe termen lung, studiul clinic LEADER (un studiu clinic efectuat pe termen lung privind consecințele cardiovasculare) și din rapoartele spontane (după punerea pe piață a medicamentului). Frecvențele pentru toate evenimentele au fost calculate pe baza incidenței acestora în studiile clinice de fază 3a. Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 5 Tabelul 1 Reacțiile adverse raportate în studiile clinice controlate de fază 3a, studiul clinic efectuat pe termen lung privind consecințele cardiovasculare (LEADER) şi din raportările spontane (după punerea pe piață a medicamentului) Clasificarea MedDRA pe aparate sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări gastrointest inale Tulburări hepatobiliare Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Rinofaringită Bronșită Reacții anafilactice Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar Cefalee Amețeli Deshidratare Disgeuzie Evacuare gastrică întârziată Obstrucție intestinală Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă) Greață Diaree Creșterea frecvenței cardiace Vărsături Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipație Gastrită Flatulență Distensie abdominală Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare Litiază biliară Colecistită Erupție cutanată tranzitorie Urticarie Prurit Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută Stare de rău/disconfort Oboseală Reacții la locul de injectare 6 de administrare Investigații diagnostice Valori crescute ale lipazei* Valori crescute ale amilazei* * din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate. Descrierea reacțiilor adverse selectate Într-un studiu clinic cu liraglutid ca monoterapie, frecvența hipoglicemiei raportată cu liraglutid a fost mai mică decât frecvența raportată la pacienții tratați cu comparatorul activ (glimepirida). Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost tulburările gastro-intestinale, infecțiile și infestările. Hipoglicemia În studiile clinice, cele mai multe episoade de hipoglicemie confirmată au fost ușoare. În studiul în care a fost utilizat liraglutid ca monoterapie, nu s-au observat episoade hipoglicemice severe. Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree (0,02 evenimente/pacient şi an). Foarte puține episoade (0,001 evenimente/pacient și an) au fost observate în cazul administrării liraglutid în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfoniluree. Riscul de hipoglicemie este mic dacă se asociază insulina bazală cu liraglutid (1,0 evenimente per pacient și an, vezi pct. 5.1). În studiul clinic LEADER, episoadele de hipoglicemie severă au fost raportate cu o frecvență mai mică la liraglutid comparativ cu placebo (1,0 comparativ cu 1,5 evenimente per 100 pacient-ani; rată estimată de 0,69 [0,51 până la 0,93]) (vezi pct. 5.1). În cazul pacienților tratați cu insulină premixată la momentul inițial și apoi timp de cel puțin 26 săptămâni, rata de apariție a hipoglicemiei severe a fost de 2,2 evenimente per 100 pacient-ani atât pentru liraglutid, cât și pentru placebo. Reacţii adverse gastro-intestinale Când liraglutid este administrat concomitent cu metformin, 20,7% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de greață, iar 12,6% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de diaree. Când liraglutid este administrat concomitent cu o sulfoniluree, 9,1% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de greață, iar 7,9% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză. La majoritatea pacienților care inițial au prezentat greață, frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului. Pacienții cu vârsta >70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid. Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60-90 ml/min și respectiv 30-59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid. Litiaza biliară şi colecistită Au fost raportate câteva cazuri de litiază biliară (0,4%) și colecistită (0,1%) pe durata studiilor clinice controlate, de fază 3a, efectuate pe termen lung cu liraglutid. În studiul clinic LEADER, frecvența de apariție a litiazei biliare și a colecistitei a fost de 1,5% și, respectiv, 1,1% pentru liraglutid și de 1,1% și, respectiv, 0,7% pentru placebo (vezi pct. 5.1). Întreruperea tratamentului În studiile clinice controlate de lungă durată (26 de săptămâni sau mai mult), incidența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 7,8% la pacienții tratați cu liraglutid și de 3,4% la cei tratați cu comparator. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au dus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu liraglutid au fost greața (2,8% dintre pacienți) și vărsăturile (1,5%). 7 Reacții adverse la nivelul locului de injectare În studiile clinice controlate de lungă durată, reacțiile adverse la nivelul locului de injectare au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienții tratați cu Diavic. De regulă, aceste reacții au fost ușoare. Pancreatită În studiile clinice controlate, de fază 3, efectuate pe termen lung cu liraglutid, au fost raportate cazuri rare de pancreatită acută (<0,2%). Pancreatita a fost, de asemenea, raportată după punerea pe piață a medicamentului. În studiul clinic LEADER, frecvența pancreatitei acute confirmate prin adjudecare a fost de 0,4% pentru liraglutid și, respectiv, de 0,5% pentru placebo (vezi pct. 4.4 și 5.1). Reacții alergice Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a liraglutid. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu liraglutid. Copii și adolescenți În general, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparabile cu cele observate la populația adultă. Rata episoadelor hipoglicemice confirmate a fost mai mare cu liraglutid (0,58 evenimente/pacient-an) comparativ cu placebo (0,29 evenimente/pacient-an). La pacienții tratați cu insulină înainte de un episod hipoglicemic confirmat, rata a fost mai mare în cazul administrării de liraglutid (1,82 evenimente/pacient-an) comparativ cu placebo (0,91 evenimente/pacient-an). Nu au apărut episoade hipoglicemice severe în grupul de pacienți tratați cu liraglutid. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 4.9 Supradozaj În studiile clinice și în urma utilizării după punerea pe piață au fost raportate supradoze de până la 40 ori (72 mg) a dozei de menținere recomandate. Evenimentele raportate au inclus greață severă, vărsături, diaree și hipoglicemie severă. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Pacientul trebuie să stea sub observație pentru monitorizarea semnelor clinice de deshidratare și a glicemiei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet zaharat, analogi ai peptidei umane 1asemănătoare glucagonului (GLP-1) , excluzând insuline. Codul ATC: A10BJ02 8 Mecanism de acțiune Liraglutid este un analog al peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), cu structură identică în proporție de 97% cu GLP-1 uman, care se leagă şi activează receptorul GLP-1. Receptorul GLP-1 este ținta pentru GLP-1 natural, un hormon incretinic endogen, care potențează celulele beta pancreatice dependente de glucoză. La om, spre deosebire de GLP-1 natural, liraglutid are un profil farmacocinetic și farmacodinamic potrivit pentru administrarea o dată pe zi. După administrarea subcutanată, profilul de acțiune de lungă durată are la bază trei mecanisme: auto-asocierea, care are ca rezultat o absorbție lentă; legarea de albumină; și o stabilitate enzimatică superioară față de enzimele dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4) și endopeptidazele neutre (EPN), determinând un timp de înjumătățire plasmatic mai mare. Acțiunea liraglutid este mediată printr-o interacțiune specifică cu receptorii GLP-1, care determină o creștere a adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Liraglutid stimulează secreția de insulină într-o manieră dependentă de glucoză. Simultan, liraglutid reduce secreția prea mare de glucagon, tot într-un mod dependent de glucoză. Astfel, atunci când glicemia crește, secreția de insulină este stimulată, iar secreția de glucagon este inhibată. Invers, în cazul hipoglicemiei, liraglutid reduce secreția de insulină și nu împiedică secreția de glucagon. De asemenea, mecanismul de scădere a glicemiei implică și o ușoară încetinire a golirii stomacului. Liraglutid reduce greutatea corporală și masa de țesut adipos prin mecanisme care implică reducerea apetitului alimentar și a aportului energetic, GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al consumului de alimente însă mecanismul exact de acțiune nu este foarte clar. În studiile la animale, administrarea periferică de liraglutid a condus la absorbția în regiuni specifice ale creierului implicate în reglarea apetitului, unde liraglutid, prin activarea specifică a receptorului GLP-1 (GLP-1R), a crescut gradul de sațietate şi a scăzut senzația de foame, în acest mod conducând la scăderea greutății corporale. Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimați în locuri specifice la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar și al rinichilor. Pe modelele de ateroscleroză la șoarece, liraglutid a împiedicat progresia plăcii la nivelul aortei și a redus inflamația la nivelul plăcii. În plus, liraglutid a avut un efect benefic asupra lipidelor plasmatice. Liraglutid nu a redus dimensiunea plăcii în cazul celor deja existente. Efecte farmacodinamice Liraglutid acționează pe durata a 24 de ore și îmbunătățește controlul glicemic prin reducerea glicemiei á jeun și post-prandiale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Eficacitate și siguranță clinică Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare sunt elemente esențiale ale tratamentului diabetului de tip 2. Pentru a evalua efectele liraglutid asupra controlului glicemic, au fost realizate cinci studii clinice dublu- orb, randomizate, controlate, de fază 3a, la adulți (Tabel 2). Tratamentul cu liraglutid a determinat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic şi statistic ale hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c), ale glicemiei á jeun și glicemiei post-prandiale, comparativ cu placebo. Aceste studii au inclus 3978 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (2501 pacienți tratați cu liraglutid), dintre care 53,7% bărbați și 46,3% femei, 797 pacienți (508 tratați cu liraglutid) cu vârsta ≥65 de ani și 113 pacienți (66 tratați cu liraglutid) cu vârsta ≥75 de ani. 9 Studii clinice suplimentare au fost realizate cu liraglutid. Acestea au inclus 1901 pacienți în patru studii clinice controlate, randomizate, deschise (incluzând 464, 658, 323 și 177 pacienți pe studiu clinic) și un studiu clinic controlat, randomizat, dublu-orb cu pacienți diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficiență renală moderată (279 pacienți). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic amplu cu liraglutid pentru evaluarea consecințelor cardiovasculare (studiul clinic LEADER) la 9340 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut. Controlul glicemiei • Monoterapie Liraglutid administrat în monoterapie o perioadă de 52 de săptămâni a determinat scăderi semnificative din punct de vedere statistic și susținute ale HbA1c, comparativ cu administrarea dozei de glimepiridă 8 mg (-0,84% pentru doza de liraglutid 1,2 mg, -1,14% pentru doza de liraglutid 1,8 mg, comparativ cu - 0,51% pentru comparator) la pacienții tratați anterior fie prin dietă și exerciții fizice, fie cu medicamente antidiabetice orale în monoterapie, la maximum jumătate din doza maximă (Tabel 2). Asocierea cu medicamente antidiabetice orale Liraglutid în asociere cu metformin, cu glimepiridă sau cu metformin şi rosiglitazonă sau SGLT2i ± metformin, timp de 26 de săptămâni, a avut ca rezultat scăderi semnificative statistic și de durată ale nivelului HbA1c, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (Tabelul 2). Tabelul 2 cu antidiabetice orale (26 săptămâni) Studii clinice de fază 3 cu liraglutid în monoterapie (52 săptămâni) și în asociere N HbA1c medie iniţială (%) Modificarea HbA1c medii faţă de valoarea iniţială (%) Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c<7% Greutate corporală medie iniţială (kg) Modificarea greutăţii corporale medii faţă de valoarea iniţială (kg) Monoterapie Liraglutid 1,2 mg 251 8,18 Liraglutid 1,8 mg 246 8,19 Glimepiridă 8 mg pe zi 248 8,23 În asociere cu metformin (2000 mg pe zi) Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 Liraglutid 1,8 mg Placebo 242 8,4 121 8,4 Glimepiridă 4 mg pe zi 242 8,4 În asociere cu glimepiridă (4 mg pe zi) Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 Liraglutid 1,8 mg Placebo 234 8,5 114 8,4 -0,84* -1,14** -0,51 -0,97† -1,00† 0,09 -0,98 -1,08** -1,13** 0,23 42,81, 58,33 50,91, 62,03 27,81, 30,83 35,31, 52,82 42,41, 66,32 10,81, 22,52 36,31, 56,02 34,51, 57,42 41,61, 55,92 7,51, 11,82 21,91, 36,12 92,1 92,6 93,3 88,5 88,0 91,0 89,0 80,0 83,0 81,9 -2,05** -2,45** 1,12 -2,58** -2,79** -1,51 0,95 0,32** -0,23** -0,10 2,11 -1,02 231 8,4 Rosiglitazonă 4 mg pe zi În asociere cu metformin (2000 mg pe zi) + rosiglitazonă (4 mg de două ori pe zi) Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 -0,44 95,3 80,6 57,51 10 -2,02 0,60 -1,81** -0,42 Liraglutid 1,8 mg Placebo 178 8,56 175 8,42 -1,48 -0,54 53,71 28,11 În asociere cu metformin (2000 mg pe zi) + glimepiridă (4 mg pe zi) Liraglutid 1,8 mg 230 8,3 94,9 98,5 85,8 -1,33* -0,24 53,11 15,31 45,81 1,62 85,4 85,2 -1,09 232 8,1 114 8,3 203 8,00 100 7,96 Placebo Insulină glargin4 În asociere cu SGLT2i5 ± metformin (≥1500 mg/zi) -1,02*** Liraglutid 1,8 mg -0,28 Placebo *Superioritate (p<0,01) față de comparatorul activ; **Superioritate (p<0,0001) față de comparatorul activ;***Superioritate (p<0,001) față de comparatorul activ, †Non-inferioritate (p<0,0001) față de comparatorul activ 1toți pacienții; 2monoterapie anterioară cu antidiabetice orale; 3pacienți tratați anterior prin dietă 5Diavic în asociere cu SGLT2i a fost investigat la toate dozele aprobate de SGLT2i 4stabilirea dozei de insulină glargin a fost deschisă și s-a aplicat conform Ghidului pentru ajustarea dozei de insulină glargin. Stabilirea treptată a dozei de insulină glargin a fost efectuată de pacient, conform instrucțiunilor investigatorului: 54,8*** 13,9 -2,92 -2,06 91,0 91,4 Ghid de ajustare a dozei de insulină glargin Auto-monitorizarea glicemiei á jeun ≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Ținta >5,5 și <6,7 mmol/l (>100 și <120 mg/dl) ≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) a În funcție de recomandările individualizate ale investigatorului la vizita precedentă, de exemplu, dacă pacientul a prezentat hipoglicemie. Creșterea dozei de insulină glargin (UI) Fără modificări 0 – 2 UIa 2 UI Asocierea cu insulină Într-un studiu cu durata de 104 săptămâni, 57% dintre pacienții cu diabet de tip 2 tratați cu insulină degludec în asociere cu metformin au atins ținta de HbA1c <7%. Ceilalți pacienți au fost incluși în continuare într-un studiu deschis, randomizat de 26 de săptămâni de asociere liraglutid sau o doză unică de insulină aspart (la masa principală). Pe brațul de studiu insulină degludec + liraglutid, doza de insulină a fost scăzută cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Asocierea liraglutid a determinat o scădere semnificativ statistic mai mare a HbA1c (-0,73% pentru liraglutid față de -0,40% pentru comparator) și a greutății corporale (-3,03 kg față de +0,72 kg). Rata episoadelor hipoglicemice (per pacient și an de expunere) a fost semnificativ statistic mai mică în cazul asocierii cu liraglutid, comparativ cu asocierea insulină aspart în doză unică (1,0 față de 8,15; raport: 0,13; IÎ 95% : 0,08 la 0,21). Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, la pacienții care nu au atins obiectivele glicemice doar cu liraglutid și metformin, asocierea de insulină detemir la liraglutid 1,8 mg şi metformin a condus la o scădere a HbA1c față de valoarea inițială de 0,54%, comparativ cu 0,20% în grupul de control cu liraglutid 1,8 mg şi metformin. Pierderea în greutate a fost menținută. A fost observată o mică creștere a ratei de episoade hipoglicemice minore (0,23 față de 0,03 de evenimente per pacient-an). În studiul clinic LEADER, (vezi subpunctul Evaluare cardiovasculară), 873 pacienți erau tratați la momentul inițial cu insulină premixată (cu sau fără ADO) și apoi timp de cel puțin 26 săptămâni. Valoarea medie a HbA1c la momentul inițial a fost de 8,7% pentru liraglutid și placebo. La săptămâna 26, valoarea medie estimată în ceea ce privește modificarea HbA1c a fost de -1,4% și -0,5% pentru liraglutid și, respectiv, placebo, cu o diferență de tratament estimată de -0,9 [-1,00; -0,70]IÎ 95%. 11 Profilul de siguranță al liraglutid în asociere cu insulină premixată a fost, în general, comparabil cu cel observat în cazul placebo în asociere cu insulină premixată (vezi pct. 4.8). Utilizare la pacienți cu insuficiență renală Într-un studiu clinic dublu-orb pentru compararea eficacității și siguranței a liraglutid 1,8 mg față de placebo asociată cu insulină şi/sau antidiabetice orale, la pacienții diagnosticați cu diabet tip 2 și insuficiență renală moderată, liraglutid a fost superior în scăderea HbA1c după 26 de săptămâni (-1,05% faţă de -0,38%) comparativ cu tratamentul placebo. Un număr semnificativ mai mare de pacienți au atins HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu placebo (52,8% față de 19,5%). În ambele grupuri a fost observată o scădere a masei corporale: -2,4 kg cu liraglutid față de -1,09 kg cu placebo. Episoadele hipoglicemice au fost comparabile în ambele grupuri de tratament. Profilul de siguranță al liraglutid a fost similar cu cel observat în alte studii clinice efectuate cu liraglutid. Proporția pacienților care au obținut reducerea HbA1c • Liraglutid administrat în monoterapie a determinat o proporție semnificativ statistic mai mare de pacienți care au atins valori ale HbA1c ≤6,5% la 52 săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat glimepiridă (37,6% pentru doza de liraglutid de 1,8 mg și 28,0% pentru doza de liraglutid de 1,2 mg, față de 16,2% pentru comparator). Liraglutid administrat în asociere cu metformin, cu glimepiridă, cu metformin și rosiglitazonă, sau SGLT2i ± metformin, a determinat o creștere semnificativă statistic a proporției pacienților care au obținut o valoare a HbA1c≤6,5 la 26 de săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat aceste medicamente în monoterapie. Glicemia á jeun • Tratamentul cu liraglutid în monoterapie și în asociere cu unul sau două antidiabetice orale a determinat o reducere a glicemiei á jeun cu 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Această reducere a fost observată din primele două săptămâni de tratament. Glicemia postprandială • Liraglutid a redus glicemia postprandială după toate cele trei mese zilnice cu 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l). Funcția celulelor beta • Studiile clinice efectuate cu liraglutid au evidențiat o îmbunătățire a funcției celulelor beta pe baza măsurătorilor cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcției celulelor beta (HOMA-B) și raportul proinsulină/insulină. După 52 de săptămâni de tratament cu liraglutid, la un subgrup de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (n=29) s-a demonstrat îmbunătățirea secreției de insulină atât în prima fază cât și în cea de-a doua fază. Greutatea corporală • Tratamentul cu liraglutid în asociere cu metformin, cu metformin şi glimepiridă, cu metformin și rosiglitazonă, sau SGLT2i cu sau fără metformin, a fost asociat cu reducerea semnificativă a greutății corporale cu valori cuprinse între 0,86 kg și 2,62 kg comparativ cu placebo. Reducerea mai importantă a greutății corporale s-a observat odată cu creșterea valorii inițiale a indicelui de masă corporală (IMC). Evaluare cardiovasculară • Analiza post-hoc a evenimentelor cardiovasculare majore (deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic, accident vascular cerebral) din toate studiile clinice faza 2 și 3 pe termen mediu și lung (de la 26 și până la 100 săptămâni), care au inclus 5607 pacienți (3651 expuși la liraglutid), nu a demonstrat o creștere a riscului cardiovascular (raport a incidenței de 0,75 (95% IÎ 0,35; 1,63)) pentru liraglutid față de toți comparatorii. 12 Studiul clinic Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) a fost un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu orb. 9340 pacienți au fost alocați în mod aleatoriu fie pentru tratamentul cu liraglutid (4668), fie pentru a li se administra placebo (4672), ambele în asociere cu tratamentul standard pentru HbA1c şi factori de risc cardiovascular (CV). Rezultatul principal și statusul vital la finalizarea studiului au putut fi evaluate în cazul a 99,7% şi 99,6% dintre participanții randomizați pentru a li se administra liraglutid și, respectiv, placebo. Durata monitorizării a fost de minimum 3,5 ani până la maximum 5 ani. Populația de studiu a inclus pacienți cu vârsta ≥65 ani (n=4329) și ≥75 ani (n=836) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n=3907), moderată (n=1934) sau severă (n=224). Vârsta medie a fost de 64 ani şi valoarea medie a IMC a fost de 32,5 kg/m². Durata medie a diabetului zaharat era de 12,8 ani. Criteriul principal de aprecierea a eficacității a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricăror evenimente cardiovasculare adverse majore (EACM): decesul de cauză CV, infarctul miocardic neletal sau accidentul vascular cerebral neletal. Liraglutid a fost superior în prevenirea EACM comparativ cu placebo (Figura 1). Valoarea estimată a raportului de risc a fost în mod constant sub 1 pentru toate cele 3 componente ale EACM. De asemenea, liraglutid a redus semnificativ riscul de EACM extins (EACM primar, angină pectorală instabilă necesitând spitalizare, revascularizare coronariană sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace) şi alte criterii secundare de apreciere a eficacității (Figura 2). ) i % ( t n e m n e v e n u u c i ţ n e i c a P Timpul până la randomizare (luni) Pacienți la risc Placebo 4672 Diavic 4668 45 87 45 93 447 3 449 6 43 52 44 00 423 7 428 0 41 23 41 72 40 10 40 72 391 4 398 2 407 424 15 43 15 62 Figura 1: Diagrama Kaplan Meier privind timpul până la primul EACM – populaţia FAS 13 FAS Obiectiv principal – EACM Componentă a EACM: Deces de cauză cardiovasculară Accident vascular cerebral neletal Infarct miocardic neletal EACM extins Componente suplimentare ale EACM extinse: Angină pectoral instabilă (spitalizare) Revascularizare coronariană Insuficienţă cardiacă (spitalizare) Alte criterii secundare: Toate cauzele de deces Deces de cauză necardiovasculară În favoarea liraglutid În favoarea placebo FAS: set complet de analize (full analysis set) IÎ: interval de încredere EACM: evenimente adverse cardiovasculare majore %: proporția, exprimată în procente, de subiecți cu un eveniment N: număr de subiecți Figura 2: Diagrama analizelor privind tipurile individuale de evenimente cardiovasculare – populația FAS O reducere semnificativă și susținută a HbA1c de la momentul inițial până la luna 36 a fost observată cu liraglutid comparativ cu placebo, în asociere cu terapia standard de îngrijire (-1,16% comparativ cu - 0,77%; diferența de tratament estimată [DTE] -0,40% [-0,45; -0,34]). Necesitatea de a suplimenta tratamentul cu insulină a fost redusă cu 48% cu liraglutid comparativ cu placebo la pacienții netratați cu insulină la momentul inițial (RR 0,52 [0,48; 0,57]). Tensiune arterială și frecvență cardiacă • Pe durata studiilor clinice de fază 3a liraglutid a redus tensiunea arterială sistolică cu o valoare medie de 2,3 până la 6,7 mmHg comparativ cu momentul inițial, iar comparativ cu comparatorul activ reducerea a fost de 1,9 până la 4,5 mmHg. În studiul clinic de lungă durată LEADER, a fost observată, cu liraglutid, o creștere medie a frecvenței cardiace de 2 până la 3 bătăi pe minut comparativ cu momentul inițial. În studiul clinic LEADER, nu a fost observat niciun impact din punct de vedere clinic, pe termen lung, al creșterii frecvenței cardiace asupra riscului de evenimente cardiovasculare. Evaluare microvasculară • În studiul clinic LEADER, evenimentele microvasculare au constat în evaluarea consecințelor de tip nefropatie și retinopatie. Analiza timpului până la apariția primului eveniment microvascular pentru liraglutid comparativ cu placebo a arătat o valoare a RR de 0,84 [0,73; 0,97]. RR pentru liraglutid comparativ cu placebo a fost de 0,78 [0,67; 0,92] pentru timpul până la apariția primului eveniment de tip nefropatie şi de 1,15 [0,87; 1,52] pentru timpul până la apariția primului eveniment de tip retinopatie. Imunogenitate • În urma tratamentului cu liraglutid, similar altor medicamente care conțin proteine sau peptide, cu potențial imunogen, pacienții pot dezvolta anticorpi anti-liraglutid. În medie, 8,6% din pacienți dezvoltă anticorpi. Formarea de anticorpi nu este asociată cu scăderea eficacității de liraglutid. 14 Raportul de risc (IÎ 95%) Victoza N (%) Placebo N (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Copii și adolescenți Într-un studiu dublu-orb, care a comparat eficacitatea și siguranța administrării liraglutid 1,8 mg versus placebo ca terapie adăugată la metformin ± insulină la adolescenți şi copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, liraglutid a fost superior tratamentului cu placebo scăzând HbA1c după 26 de săptămâni (-1,06, [-1,65; 0,46]). Diferența de tratament în ceea ce privește valorile HbA1c a fost de 1,3% după alte 26 de săptămâni de extensie deschisă, confirmând controlul glicemic susținut cu liraglutid. Profilul de eficacitate și siguranță al liraglutid a fost comparabil cu cel observat la populația adultă tratată cu liraglutid. Pe baza controlului glicemic adecvat sau a tolerabilității, 30% dintre subiecții aflați în studiu au rămas în tratament cu o doză de 0,6 mg, la 17% s-a crescut doza la 1,2 mg şi la 53% s-a crescut doza la 1,8 mg. Alte date clinice Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea și siguranța liraglutid (1,2 mg şi 1,8 mg) și sitagliptină (inhibitor de DPP-4, 100 mg) la pacienți inadecvat controlați cu tratament cu metformin (HbA1c medie 8,5%), liraglutid s-a dovedit statistic superioară tratamentului cu sitagliptină prin reducerea HbA1c după 26 săptămâni (-1,24%, -1,50% față de -0,90%, p<0,0001). Pacienții tratați cu liraglutid au prezentat o reducere semnificativă a greutății corporale, comparativ cu pacienții tratați cu sitagliptină (-2,9 kg şi -3,4 kg faţă de -1,0 kg, p<0,0001). O proporție mai mare de pacienți tratați cu liraglutid a experimentat o stare de greață tranzitorie față de pacienții tratați cu sitagliptină (20,8% și 27,1% pentru liraglutid față de 4,6% pentru sitagliptină). Reducerea HbA1c și superioritatea liraglutid (1,2 mg și 1,8 mg) față de sitagliptină după 26 săptămâni de tratament erau prezente la 52 săptămâni de tratament (-1,29% și -1,51% față de -0,88%, p<0,0001). Transferul pacienților de la sitagliptină la liraglutid după 52 săptămâni de tratament a avut ca rezultat reducerea statistic semnificativă a HbA1c (- 0,24% și -0,45%, 95% IÎ: -0.41 la -0,07 și -0,67 la -0,23) la săptămâna 78, dar un grup formal de control nu a fost prezent. Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea și siguranța liraglutid 1,8 mg o dată pe zi și exenatidă 10 mcg de două ori pe zi la pacienți insuficient controlați cu tratament cu metformin şi/sau sulfoniluree (HbA1c mediu 8,3%), liraglutid a fost superior din punct de vedere statistic tratamentului cu exenatidă pentru reducerea HbA1c după 26 săptămâni (-1,12% față de -0,79%; diferența de tratament estimată: -0,33; 95% IÎ: -0,47 la -0,18). Un număr semnificativ mai mare de pacienți au atins HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu exenatidă (54,2% faţă de 43,4%, p=0,0015). Ambele tratamente au condus la o reducere a greutăţii corporale de aproximativ 3 kg. Transferarea pacienților de la exenatidă la liraglutid după 26 săptămâni de tratament a condus la o reducere suplimentară, statistic semnificativă a HbA1c (-0,32%, 95% IÎ: -0,41 la -0,24) în săptămâna 40 dar nu a existat un grup formal de control. În timpul celor 26 săptămâni au apărut 12 reacții adverse severe la 235 pacienți (5,1%) care au utilizat liraglutid în timp ce 6 reacții adverse severe au apărut la 232 pacienți (2,6%) care au utilizat exenatidă. Nu a existat un model consistent în ceea ce privește clasificarea pe aparate, sisteme și organe a evenimentelor. Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea și siguranța administrării concomitente de liraglutid 1,8 mg cu lixisenatidă 20 mcg la 404 pacienți insuficient controlați terapeutic cu metformin (HbA1c medie 8,4%), liraglutid a fost superior comparativ cu lixisenatida prin reducerea HbA1c după 26 săptămâni de tratament (-1,83% față de -1,21%, p<0,0001). Un număr semnificativ de pacienți au atins o valoare a HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu cei tratați cu lixisenatidă (74,2% față de 45,5%, p<0,0001) precum și valoarea țintă de HbA1c mai mică sau egală cu 6,5% (54,6% față de 26,2%, p<0,0001). Reducerea greutății corporale a fost observată la ambele brațe de tratament (-4,3 kg cu liraglutid față de -3,7 kg cu lixisenatidă). Evenimentele adverse gastrointestinale au fost mai frecvent raportate în grupul de tratament cu liraglutid (43,6% față de 37,1%). 15 5.2. Proprietăți farmacocinetice Absorbție Absorbția liraglutid după administrarea subcutanată este lentă, atingând concentrația plasmatică maximă după 8-12 ore de la administrare. După administrarea subcutanată a unei doze unice de liraglutid 0,6 mg, concentrația plasmatică maximă estimată de liraglutid a fost de 9,4 nmol/l (greutate corporală medie de aproximativ 73 de kg). La o doză de liraglutid 1,8 mg, concentrația plasmatică medie de liraglutid la starea de echilibru (ASCτ/24) a atins aproximativ 34 nmol/l (greutate corporală medie de aproximativ 76 de kg). Expunerea la liraglutid scade odată cu creșterea greutății corporale. Expunerea la liraglutid a crescut proporțional cu doza. După administrarea unei singure doze, coeficientul de variație intraindividuală pentru ASC a liraglutid a fost de 11%. După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a liraglutid este de aproximativ 55%. Distribuție După administrarea subcutanată, volumul aparent de distribuție este de 11-17 l. După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuție a liraglutid este de 0,07 l/kg. Liraglutid se leagă în proporție mare (>98%) de proteinele plasmatice. Metabolizare În 24 de ore de la administrarea unei doze unice de liraglutid marcat radioactiv [3H] unor subiecți sănătoși, principala componentă în plasmă era liraglutid intact. În plasmă au fost identificați doi metaboliți minori (≤9% şi ≤5% din radioactivitatea plasmatică totală). Liraglutid este metabolizat similar proteinelor mari, fără a se fi identificat un anumit organ ca principală cale de eliminare. Eliminare După o doză de liraglutid-[3H], nu s-a detectat liraglutid intact în urină sau fecale. Doar o mică parte din substanța radioactivă administrată a fost excretată ca metaboliți înrudiți cu liraglutid, în urină sau fecale (6% și respectiv 5%). Substanța radioactivă din urină și fecale a fost excretată mai ales în primele 6-8 zile și a corespuns cu trei metaboliți minori. După administrarea subcutanată a unei singure doze de liraglutid, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 1,2 l/h, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 13 ore. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Pe baza rezultatelor unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecți sănătoși și a analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienți (între 18 şi 80 de ani), vârsta nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid. Sexul Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienți bărbați și femei și a unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecți sănătoși, sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid. Originea etnică Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienți care a inclus pacienți de rasă albă, neagră, asiatică și hispanică, originea etnică nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid. 16 Obezitatea Analiza farmacocinetică a populației sugerează că indicele de masă corporală (IMC) nu influențează semnificativ farmacocinetica liraglutid. Insuficiența hepatică Farmacocinetica liraglutid a fost evaluată la pacienți cu diferite grade de insuficiență hepatică, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 13-23% la pacienții cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea a fost semnificativ mai mică (44%) la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child Pugh >9). Insuficienţa renală Expunerea la liraglutid a fost mai mică la pacienții cu insuficiență renală, comparativ cu pacienții sănătoși. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 33% la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei, ClCr 50-80 ml/min), cu 14% la pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/min), cu 27% la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr<30 ml/min) şi cu 26% la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care au necesitat dializă. În mod asemănător, într-un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, pacienții diagnosticați cu diabet tip 2 și insuficiență renală moderată (CrCl 30-59 ml/min., vezi pct. 5.1) au avut o expunere la liraglutid cu 26% mai mică comparativ cu un studiu clinic diferit care a inclus pacienți cu diabet de tip 2 și funcție renală normală sau insuficiență renală moderată. Copii și adolescenți Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate în cadrul studiilor clinice efectuate la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat tip 2. Expunerea la liraglutid la adolescenți și copii a fost comparabilă cu cea observată la populația adultă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea. În studiile pentru determinarea carcinogenităţii, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolani și șoareci, s- a observat apariția de tumori neletale ale celulelor C ale tiroidei. La șobolani nu a fost stabilită doza la care nu apar efecte adverse (NOAEL). Aceste tumori nu au fost observate la maimuțele tratate timp de 20 de luni. Aceste efecte la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este posibil să fie mică dar nu poate fi exclusă complet. Nu au fost identificate alte tumori apărute în urma tratamentului. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește fertilitatea, ci doar o ușoară creștere a mortalității embrionare precoce, în cazul dozei maxime. Administrarea liraglutid în cursul perioadei de mijloc a gestației a determinat o reducere a greutății mamei și a creșterii fetale, cu efecte ambigue la nivelul coastelor la șobolani și modificări la nivelul scheletului la iepure. Creșterea neonatală a fost redusă la șobolanii expuși la liraglutid și a persistat în perioada de post-alăptare, în grupul căruia i s-a administrat o doză mare. Nu se cunoaște dacă subdezvoltarea puilor a fost determinată de reducerea ingestiei de lapte datorată unui efect direct al GLP-1 sau de reducerea cantității de lapte la mamă provocată de reducerea aportului caloric. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 17 Hidrogenofosfat disodic dihidrat Propilenglicol (E1520) Fenol Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Amestecarea Diavic cu alte medicamente poate duce la degradarea liraglutidului. În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima utilizare: 1 lună. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra la distanță de compartimentul congelatorului. După prima utilizare: A se păstra la temperaturi sub 30°C sau la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen-ul) acoperit cu capacpentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Diavic este furnizat într-un cartuș din sticlă incoloră de tip I cu un piston cu dop din cauciuc bromobutilic, asamblat într-un stilou injector format din corp de culoare albastru deschis cu buton de injectare de culoare albastru deschis și sistem pentru setarea dozei de culoare galbenă, cu capac gri. Fiecare stilou injector (pen) conține 3 ml soluție, eliberând 30 de doze a 0,6 mg, 15 doze a 1,2 mg sau 10 doze a 1,8 mg. Mărimi de ambalaj de 1, 2, 3, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Diavic nu trebuie utilizat dacă soluția nu este limpede și incoloră. Diavic nu trebuie utilizat dacă a fost congelat. Diavic poate fi administrat utilizând ace cu o lungime de cel mult 8 mm și un calibru minim de 32G. Stiloul injector (pen-ul) este realizat pentru a fi utilizat cu ace de unică folosință. Acele nu sunt incluse. 18 Pacientul trebuie sfătuit să arunce acul de injectare în conformitate cu cerințele locale după fiecare injectare și să păstreze stiloul injector (pen-ul) fără acul de injectare atașat. Aceste măsuri previn contaminarea, infectarea şi scurgerea soluției. De asemenea, se asigură precizia dozării. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15659/2024/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Octombrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024 19