1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11113/2018/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TOBREX 3 mg/g unguent oftalmic 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare gram unguent oftalmic conţine tobramicină 3 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Unguent oftalmic Unguent oftalmic omogen, de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul infecţiilor externe ale ochiului şi anexelor sale, cauzate de microorganisme sensibile la tobramicină la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea la adolescenţi şi adulţi, inclusiv vârstnici În afecţiunile uşoare şi moderate, o cantitate mică (aproximativ 1,5 cm) de unguent se aplică în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al ochiului/ochilor afectat/afectaţi de 2-3 ori pe zi. În afecţiunile severe, o cantitate mică (aproximativ 1,5 cm) de unguent se aplică în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al ochiului/ochilor afectat/afectaţi la fiecare trei-patru ore în primele două zile, iar apoi se administrează de două-trei ori pe zi până la dispariţia infecţiei. Ca şi în cazul altor antibiotice, se va urmări în mod adecvat răspunsul la tratament. Durata tratamentului este de regulă 7-10 zile. Unguentul oftalmic se poate utiliza în asociere cu TOBREX soluţie oftalmică (seara se administrează unguentul, iar în timpul zilei se utilizează soluţia). După administrare, se recomandă închiderea uşoară a pleoapelor. Aceasta poate reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor adverse sistemice. Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de 5 minute. Unguentul oftalmic trebuie administrat ultimul. 2 Utilizarea la copii şi adolescenţi TOBREX unguent oftalmic poate fi utilizat la copii cu vârsta de 1 an sau peste, la aceeaşi doză ca la adulţi. La copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 1 an sunt disponibile informaţii limitate. Siguranța și eficacitatea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 2 luni nu a fost stabilită.Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunea 5.1. Utilizarea la vârstnici Între pacienții vârsnici și cei adulţi nu au fost observate diferențe clinice generale privind siguranța sau eficacitatea. Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală TOBREX nu a fost studiat la aceste categorii de pacienţi. Totuşi, datorită absorbţiei sistemice scăzute a tobramicinei după administrarea topică a acestui medicament, nu este necesară ajustarea dozelor. Mod de administrare Administrare oftalmică. Pentru a evita contaminarea vârfului tubului şi a unguentului oftalmic, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe. Se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea ușoară a pleoapelor după administrare. Acest lucru poate reduce absorbția sistemică a medicamentelor administrate pe cale oculară, având ca rezultat scăderea reacțiilor adverse sistemice. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor. Severitatea reacțiilor de hipersensibilitate poate varia de la efecte locale la reacții generalizate, cum sunt eritem, prurit, urticarie, erupții cutanate, anafilaxie, reacții anafilactice, sau reacții buloase. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea produsului. Poate apărea de asemenea sensibilitatea încrucișată la alte aminoglicozide. De asemenea, trebuie luată în considerare posibilitatea ca pacienții care devin sensibili la tobramicină administrată topic să fie sensibili și la alte aminoglicozide administrate topic și/sau sistemic. În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic aminoglicozide au fost raportate reacții adverse severe, inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate. Administrarea concomitentă trebuie realizată cu precauție. Ca şi în cazul altor antibiotice, administrarea îndelungată a tobramicinei poate duce la proliferarea microorganismelor rezistente, inclusiv a fungilor. În caz de suprainfecție trebuie administrat tratament adecvat. Unguentele oftalmice pot întârzia procesul de vindecare a leziunilor corneene. Purtarea lentilelor de contact nu este recomandată în condiţiile existenţei unei infecţii oculare. Au apărut reacții adverse grave, inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate, la pacienții care au administrat terapie sistemică cu aminoglicozide. Se recomandă precauție la utilizarea Tobrex unguent oftalmic concomitent cu aminoglicozide sistemice. Se recomandă precauție la prescrierea [Tobrex unguent oftalmic la pacienții cu tulburări neuromusculare cunoscute sau suspectate, cum sunt miastenia gravis sau boala Parkinson. 3 Aminoglicozidele pot agrava slăbiciunea musculară din cauza efectului lor posibil asupra funcției neuromusculare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost raportate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic în cazul administrării de topice oftalmice. Nu au fost realizate studii privind interacțiunea. Au fost raportate interacţiuni după administrarea sistemică a tobramicinei. Totuşi, absorbţia sistemică a tobramicinei după administrare topică oftalmică este atât de scăzută, încât riscul apariţiei interacţiunilor este minim. În cazul utilizării concomitente a mai multor medicamente cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de 5 minute. Unguentele oftalmice vor fi ultimele administrate. 4.6 Fertilitatea. sarcina şi alăptarea Nu a fost stabilită siguranţa utilizării în timpul sarcinii şi în perioada alăptării la om. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectul administrării topice oftalmice a TOBREX asupra fertilității la om. Sarcina Nu există sau există date limitate privind administrarea topică oftalmică a tobramicinei la femei în perioada de sarcină. Tobramicină traversează placenta după administrarea intravenoasă la femeile gravide. Nu este de așteptat ca tobramicina să cauzeze ototoxicitate în cazul expunerii intrauterine. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă, la doze considerate suficient de mari față de doza maximă umană derivată din Tobradex, astfel încât să aibă o relevanță clinică limitată. Tobramicina nu a dovedit că induce teratogenitate la șobolani sau iepuri (vezi pct 5.3). Un studiu în care au fost administrate aminoglicozide (inclusiv tobramicină) oral şi parenteral a arătat că nu există un risc de afectare a fătului. Totuşi, aminoglicozidele traversează bariera placentară, iar efectele asupra fătului şi nou-născutului trebuie luate în considerare dacă o aminoglicozidă se administrează în timpul sarcinii. Deşi nu există dovezi concludente că aminoglicozidele prezintă risc de teratogenitate, ototoxicitate sau nefrotoxicitate asupra fătului, trebuie presupus faptul că aceste efecte sunt posibile (vezi pct. 5.3 pentru rezultatele studiilor efectuate la animale). TOBREX trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Alăptarea Tobramicina administrată în tratament sistemic la om se excretă în lapte în cantităţi care pot duce la un risc de afectare a sugarului. Nu se cunoaşte dacă tobramicina administrată topic oftalmic se excretă în laptele matern. Existența unui risc de afectare a sugarului nu poate fi exclusă. Trebuie avută în vedere fie întreruperea alăptării fătului, fie întreruperea tratamentului femeii care alăptează sau renunţarea la tratament, luând în considerare evaluarea raportului beneficiu alăptării pentru copil/terapeutic matern. După administrarea topică a tobramicinei, expunerea sistemică este scăzută, riscul este considerat scăzut, dar acestea trebuie avute în vedere la prescrierea produsului la femei care alăptează. 4 Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, se întrerupe alăptatul pe perioada administrării tobramicinei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje TOBREX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ca şi în cazul administrării altor unguente oftalmice, înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă după administrare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hiperemia oculară și disconfortul ocular, înregistrate la aproximativ 1,4% și 1,2% din pacienți. Tabelul reacțiilor adverse Următoarele reacții adverse au fort raportate în cadrul studiilor clinice cu TOBREX, acestea fiind clasificate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente: cefalee Tulburări oculare Frecvente: disconfort ocular, hiperemie oculară Mai puțin frecvente: keratită, abraziune corneeană, deteriorare a vederii, încețoșarea vederii, eritem al pleoapei, edem conjunctival, edem al pleoapei, durere oculară, xeroftalmie, secreții oculare, prurit ocular, creșterea secreției lacrimale, alergie oculară Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente: urticarie, dermatită, madaroză, leucodermie, prurit, xerozis. Alte reacții adverse identificate în perioada ulterioară comercializării sunt prezentate mai jos, Frecvența lor nu poate fi estimată din datele disponibile. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactică Tulburări oculare alergie oculară, iritație oculară, prurit al pleoapelor Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat sindromul Stevens-Johnson, eritem polimorf, erupție cutanată În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic tobramicină au fost raportate reacții adverse severe, inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate (vezi pct. 4.4). La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor (vezi pct. 4.4). 5 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Datorită caracteristicilor acestui preparat, nu se preconizează efecte toxice în cazul unui supradozaj ocular sau în cazul ingerării accidentale a conținutului flaconului sau tubului. Semnele şi simptomele clinice aparente ale unei supradozări a TOBREX (keratită punctată, eritem, lăcrimare intensă, edem şi prurit palpebral) pot fi similare cu efectele nedorite observate la unii pacienţi. O supradoză topică de tobramicină poate fi îndepărtată din ochi cu apă călduţă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmice, antiinfecţioase, antibiotice, codul ATC: S01AA12. Tobramicina este un antibiotic aminoglicozidic puternic, cu spectru larg de activitate, cu activitate bactericidă pe microorganisme Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Tobramicina îşi exercită efectul asupra celulelor bacteriene prin inhibarea agregării şi sintezei polipeptidelor în ribozomi. Spectrul de activitate antibacteriană Pentru diferenţierea microrganismelor sensibile de cele moderat sensibile, şi a celor moderat sensibile de cele rezistente, sunt propuse următoarele praguri ale CMI: S≤4 mg/ml, R≥8 mg/ml. Prevalenţa rezistenţei dobândite a speciilor selectate poate varia geografic şi în funcţie de timp, fiind recomandabilă accesarea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, în special în cazul tratamentului unor infecţii grave. Aceste informaţii oferă o orientare aproximativă asupra probabilităţii ca un microorganism să fie sensibil la tobramicina din TOBREX. În cele ce urmează, sunt prezentate numai speciile bacteriene care sunt cel mai frecvent responsabile de apariţia infecţiilor oculare externe, cum ar fi conjunctivita. Valorile critice, clasificând tulpinile ca sensibile sau rezistente, au fost utile în aprecierea eficacităţii clinice a antibioticelor care se administrează sistemic. Totuşi, când antibioticul se administrează topic în concentraţii foarte mari direct la locul infecţiei, aceste valori critice nu mai sunt aplicabile. Majoritatea tulpinilor clasificate ca rezistente prin valorile critice sistemice sunt tratate topic cu succes. Microorganismele care determină infecţii superficiale ale ochiului tratate în studiile clinice sunt marcate cu un asterisc în lista de mai jos. SPECII SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Corynebacterium* 6 Staphylococcus aureus*(sensibil la meticilină) Stafilococi, coagulazo-negativi*(sensibili la meticilină) Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter species* Escherichia Coli* Haemophilus influenzae* Klebsiella*species Moraxella species Morganella morganii* Pseudomonas aeruginosa* SPECII REZISTENTE Microorganisme aerobe Gram-pozitive Staphylococcus* (rezistent la meticilină a ) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus species* a Frecvenţa rezistenţei la meticilină în populaţia de stafilococi poate ajunge la 50% în unele ţări din Europa. Notă: după administrarea topică oftalmică, concentraţiile in situ sunt superioare celor plasmatice. Există unele dubii referitoare la cinetica concentraţiilor in situ, referitoare la condiţiile fizico-chimice locale care pot modifica activitatea antibiotică şi stabilitatea in situ a medicamentului. Copii şi adolescenţi Peste 600 de copii şi adolescenţi au fost înrolaţi în 10 studii clinice cu tobramicină picături oftalmice, soluţie sau unguent pentru tratamentul conjunctivitei bacteriene, blefaritei sau blefaroconjunctivitei. Aceşti pacienţi au avut vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani. În general, profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi a fost comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. Datorită lipsei de date pentru copiii cu vârstă mai mică de 1 an, nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Alte informaţii Rezistenţa încrucişată cu alte aminoglicozide cum sunt gentamicină şi tobramicină se datorează posibilităţii modificării acestora de către aceleaşi enzime, adeniltransferaza şi acetiltransferaza. Aminoglicozidele pot fi totuşi sensibile şi la alte enzime modificatoare. Cel mai frecvent mecanism al dobândirii rezistenţei la aminoglicozide este inactivarea antibioticului prin intermediul enzimelor modificatoare codate prin transpozoni şi din plasmide. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu au fost efectuate studii clinice de farmacocinetică cu TOBREX unguent oftalmic. Concentraţiile plasmatice de tobramicină nu au fost cuantificabile la 9 din 12 pacienţi cărora li s-a administrat o picătură de suspensie oftalmică conţinând tobramicină 0,3% şi dexametazonă 0,1% în fiecare ochi de patru ori pe zi timp de două zile consecutiv. Cea mai înaltă concentraţie plasmatică care a putut fi determinată a fost de 0,25 g/ml, valoare care este de opt ori mai mică decât concentraţia de 2 g/ml, cunoscută ca fiind sub pragul asociat cu riscul de nefrotoxocitate. Tobramicina se excretă rapid şi în cantităţi mari în urină prin filtrare glomerulară, în principal nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ două ore cu un clearance de 0,04 l/oră/kg şi un volum de distribuţie de 0,26 l/kg. Legarea tobramicinei de proteinele plasmatice se realizează în proporţie mică, mai puţin de 10%. Biodisponibilitatea orală a tobramicinei este scăzută (1%). 7 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul de toxicitate sistemică al tobramicinei este bine stabilit. Expunerea sistemică la tobramicină în doze toxice, cu mult mai mari decât cele asociate administrării oftalmice, poate fi asociată cu nefrotoxicitate şi ototoxicitate. Mutagenitate Studiile efectuate in vitro şi in vivo cu tobramicină nu au arătat existenţa unui potenţial mutagen. Teratogenitate Tobramicina trece bariera placentară în circulaţia fetală şi fluidul amniotic. În studiile efectuate la animale gestante, la administrarea sistemică a unor doze mari de tobramicină în perioada organogenezei, s-a constatat apariţia toxicităţii renale şi a ototoxicităţii la fetuşi. Alte studii efectuate pe şobolani şi iepuri cărora li s-a administrat parenteral tobramicină în doze de până la 100 mg/kg/zi (de 400 ori mai mari decât doza clinică maximă) au demonstrat absenţa efectelor negative asupra fertilităţii sau fetusului. TOBREX se va administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de acţiune asupra fătului. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al tobramicinei. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorobutanol Parafină lichidă Vaselină albă 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 28 zile după prima deschidere a tubului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un tub din aluminiu lăcuit în interior, prevăzut cu vârf aplicator din polietilenă, de culoare albă și închis cu capac din polietilenă, de culoare albă; tubul conține 3,5 g unguent oftalmic. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 8 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ NOVARTIS PHARMA GmbH Roonstrasse 25, D-90429, Nürnberg Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11113/2018/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.