AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15667/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Colistimetat de sodiu Accord 1 000 000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține 1 milion de unități internaționale (UI), care este echivalent aproximativ cu colistimetat de sodiu 80 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere liofilizată de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Colistimetat de sodiu Accord este indicat la adulţi, copii şi adolescenţi, inclusiv la nou-născuţi, pentru tratamentul infecţiilor severe cauzate de microorganisme patogene aerobe Gram negativ selecţionaţi la pacienţi cu opţiuni de tratament limitate (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1). Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza care trebuie administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină seama de gravitatea infecţiei, precum şi de răspunsul clinic. Trebuie respectate indicaţiile terapeutice. Doza este exprimată în unităţi internaţionale (UI) de colistimetat de sodiu (CMS). La sfârşitul acestei secţiuni este inclus un tabel de conversie din CMS exprimată în UI în mg de CMS, precum şi în mg de activitate a colistinei bază (CBA). Doze Următoarele recomandări cu privire la doze se fac pe baza datelor de farmacocinetică limitate la pacienţii în stare critică (vezi pct 4.4). Adulţi şi adolescenţi Doza de întreţinere este de 9 milioane UI/zi divizată în 2-3 doze. La pacienţii în stare critică, trebuie administrată o doză de încărcare de 9 MUI. 1 Intervalul de timp cel mai potrivit pentru administrarea primei doze de întreţinere nu a fost stabilit. Modelele experimentale sugerează că pot fi necesare, în anumite cazuri, doze de încărcare şi de întreţinere de până la 12 MUI la pacienţii cu funcţie renală normală. Experienţa clinică cu astfel de doze este însă extrem de limitată, iar siguranţa nu a fost stabilită. Doza de încărcare se aplică la pacienţii cu funcţie renală normală şi insuficienţă renală, inclusiv la pacienţi cu terapie de substituţie renală. Insuficienţa renală În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozei, dar datele farmacocinetice disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt foarte limitate. Următoarele ajustări ale dozelor sunt sugerate ca şi model orientativ. La pacienţii cu un clearance de creatinină < 50 ml/min este recomandată reducerea dozelor: Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi. Clearance al creatininei (ml/min) < 50- 30 <30- 10 <10 MUI = milioane UI Doză zilnică 5,5- 7,5 MUI 4,5- 5,5 MUI 3,5 MUI Hemodializă şi hemo(dia)filtrare continuă Colistina pare să fie dializabilă prin hemodializă convenţională şi hemo(dia)filtrare continuă venovenoasă (HFCVV, HDFCVV). Există date extrem de limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică la un număr foarte mic de pacienţi cu terapie de substituţie renală. Nu pot fi făcute recomandări ferme cu privire la doză. Ar putea fi luate în considerare următoarele scheme de administrare. Hemodializă (HD) Zilele fără HD: 2,25 MUI/zi (2,2-2,3 MUI/zi). Zilele cu HD: 3 MUI/zi în zilele cu hemodializă, de administrat după şedinţa de HD. Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi. HFCVV/HDFCVV Ca şi pacienţii cu funcţie renală normală. Se recomandă o schemă cu trei administrări pe zi. Insuficienţă hepatică Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă prudenţă la administrarea colistimetatului de sodiu la aceşti pacienţi. Pacienţi vârstnici Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozelor la pacienţii în vârstă cu funcţie renală normală. Copii şi adolescenţi Datele care susţin schema de administrare la copii şi adolescenţi sunt foarte limitate. Atunci când se selectează doza ar trebui să fie luată în considerare maturitatea renală. Doza trebuie să se bazeze pe greutatea corporală. Copii ≤ 40 kg 75 000-150 000 UI/kg/zi, divizate în 3 doze. 2 Pentru copii cu o greutate corporală de peste 40 kg, ar trebui luată în considerare schema de administrare recomandată pentru adulţi. Utilizarea unor doze> 150 000 UI/kg/zi a fost raportată la copiii cu fibroză chistică. Nu există date referitoare la utilizarea sau valoarea unei doze de încărcare la copii în stare critică. Nu au fost stabilite recomandări de doze la copiii cu insuficienţă renală. Administrarea intratecală şi intracerebroventriculară Pe baza datelor limitate, următoarele doze sunt recomandate la adulţi: Cale de administrare intracerebroventriculară 125 000 UI/zi Dozele administrate intratecal nu trebuie să le depăşească pe cele recomandate pentru utilizarea intracerebroventriculare. Nu se poate face nicio recomandare specifică cu privire la doza la copii în ceea ce priveşte administrarea intratecală şi intracerebroventriculară. Mod de administrare Colistimetat de sodiu Accord este administrată intravenos sub formă de perfuzie lentă timp de 30 - 60 de minute. Pacienții cu un dispozitiv de acces venos total implantabil (DAVTI) instalat pot tolera o injecție în bolus de până la 2 milioane de unități în 10 ml, administrată pe parcursul a minimum 5 minute (vezi pct. 6.6). Colistimetatul de sodiueste hidrolizat rezultând substanţa activă colistin în soluţie apoasă. Pentru prepararea dozelor, în special în cazul în care sunt necesare mai multe flacoane, reconstituirea dozei necesare trebuie efectuată utilizând tehnici aseptice stricte (vezi pct. 6.6). Tabel de conversie a dozelor: În UE, doza de colistimetat de sodiu (CMS) trebuie prescrisă şi administrată numai în unităţi internaţionale (UI). Eticheta medicamentului precizează numărul de UI pe flacon. Din cauza diferitelor exprimări ale dozei în termeni de potenţă au apărut confuzii şi erori de administrare a medicamentului. În SUA şi în alte părţi ale lumii, doza este exprimată în miligrame de activitate a colistinei bază (mg CBA). Următorul tabel de conversie este pregătit pentru informaţii şi valorile trebuie considerate numai nominale şi aproximative. Tabel de conversie CMS Potenţă UI 12 500 150 000 1 000 000 4 500 000 9 000 000 ≈ mg CBA 0,4 5 34 150 300 ≈ masa CMS (mg)* 1 12 80 360 720 * Potenţă nominală a substanţei medicamentoase = 12.500 UI/mg 4.3 Contraindicaţii 3 Hipersensibilitate la substanța activă, colistină sau la alte polimixine. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trebuie luată în considerare administrarea concomitentă intravenoasă a colistimetatului de sodiu cu un alt antibiotic, ori de câte ori acest lucru este posibil, ţinând seama de sensibilităţile rămase ale microorganismului (microorganismelor) patogen(e) în tratament. Pe măsură ce dezvoltarea rezistenţei la colistină administrată intravenos a fost raportată în special atunci când este utilizată în monoterapie, trebuie luată în considerare administrarea concomitentă cu alte antibiotice pentru a preveni dezvoltarea rezistenţei. Există date clinice limitate privind eficacitatea şi siguranţa colistimetatului de sodiu administrat intravenos. Dozele recomandate, la toate subpopulaţiile de pacienţi, se bazează în egală măsură pe date limitate (clinice şi farmacocinetice/farmacodinamice). În special, există date limitate privind siguranţa pentru utilizarea de doze mari (> 6 MUI/zi) şi utilizarea unei doze de încărcare, precum şi pentru populaţii speciale (pacienţi cu insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi). Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat numai atunci când alte antibiotice, mai frecvent prescrise, nu sunt eficiente sau nu sunt adecvate. Monitorizarea funcţiei renale trebuie efectuată la începutul tratamentului şi în mod regulat în timpul tratamentului, la toţi pacienţii. Doza de colistimetat de sodiu trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2). Pacienţii hipovolemici sau cei care primesc alte medicamente potenţial nefrotoxice au un risc crescut de nefrotoxicitate determinată de colistină (vezi pct 4.5 şi 4.8). În unele studii, nefrotoxicitatea a fost raportată a fi asociată cu doza cumulată şi cu durata tratamentului. Raportul dintre beneficiul determinat de durata prelungită a tratamentului şi riscul potenţial crescut de toxicitate renală trebuie cântărit cu atenţie. Copii și adolescenți Se recomandă prudenţă în cazul administrării colistimetatului de sodiu la sugari cu vârsta < de 1 an, deoarece funcţia renală nu este pe deplin matură în această grupă de vârstă. În plus, efectul funcţiei renale şi metabolice imature privind transformarea colistimetatului de sodiu în colistină nu este cunoscut. În cazul apariţiei unei reacţii alergice, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt şi trebuie adoptate măsurile adecvate. Concentraţiile plasmatice mari de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu eşecul de a reduce doza la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate că determină efecte neurotoxice, cum sunt parestezii faciale, slăbiciune musculară, vertij, tulburări de vorbire, instabilitate vasomotorie, tulburări de vedere, confuzie, psihoză şi apnee. Pacienţii la care apar parestezii periorale şi la nivelul extremităţilor, care sunt semne de supradozaj, trebuie monitorizaţi (vezi pct 4.9). Colistimetatul de sodiu este cunoscut că reduce eliberarea presinaptică de acetilcolină la nivelul joncţiunii neuro-musculare şi trebuie utilizat cu cea mai mare precauţie şi numai dacă este absolut necesar la pacienţii cu miastenia gravis. Stopul respirator a fost raportat după administrarea intramusculară de colistimetat de sodiu. Insuficienţa renală creşte posibilitatea apariţiei apneei şi blocajului neuromuscular după administrarea de colistimetat de sodiu. Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu porfirie. Colita asociată administrării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate cu aproape toate antibioticele şi pot să apară şi după administrarea de colistimetat de sodiu. Severitatea acestora 4 poate varia de la uşoară până la ameninţătoare de viaţă. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea colistimetatului de sodiu (vezi pct 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Au fost raportate câteva cazuri de sindrom pseudo-Bartter la copii și adulți în urma utilizării intravenoase a colistimetatului de sodiu. Monitorizarea electroliților serici trebuie începută în cazurile suspecte și trebuie implementat un tratament adecvat; cu toate acestea, este posibil ca normalizarea dezechilibrului electrolitic să nu se realizeze fără întreruperea tratamentului cu colistimetat de sodiu. Colistimetatul de sodiu administrat intravenos nu traversează bariera hematoencefalică într-o măsură relevantă clinic. Administrarea intratecală sau intraventriculară de colistimetat de sodiu în tratamentul meningitei nu a fost investigată sistematic în studii clinice şi este susţinută numai de raportări de cazuri. Datele în ceea ce priveşte schema de administrare sunt foarte limitate. Efectul advers cel mai frecvent observat după administrarea CMS a fost meningita aseptică (vezi pct 4.8). Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, adică este în esență "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă de colistimetat de sodiu administrat intravenos cu alte medicamente potenţial nefrotoxice sau neurotoxice trebuie efectuată cu mare precauţie. Administrarea combinată cu medicamente care prezintă toxicitate renală crește riscul de nefrotoxicitate. În cazul în care este necesară o astfel de asociere, trebuie întărită monitorizarea renală. Astfel de medicamente sunt reprezentate în principal de agenții de contrast iodați, antibioticele aminoglicozide, cum ar fi gentamicina, amikacina, netilmicina și tobramicina, compușii organoplatinici, metotrexatul în doze mari, unii agenți antivirali (cum ar fi "ciclovirs", foscarnet), pentamidina, ciclosporina sau tacrolimusul. Poate exista un risc crescut de nefrotoxicitate dacă se administrează concomitent cu antibiotice cefalosporinice. Utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu administrat în alte forme trebue efectuată cu mare precauţie deoarece experienţa existentă este mică şi există posibilitatea de toxicitate cumulată. Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo. Mecanismul de conversie a colistimetatului de sodiu în substanţa activă, colistină, nu este caracterizat. Mecanismul de clearance al colistinei, inclusiv gestionarea renală, este la fel de necunoscut. Colistimetatul de sodiu sau colistina nu a indus activitatea niciunei enzime P 450 (CYP) testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 3A4/5) în studiile efectuate in vitro în hepatocitele umane. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase trebuie avut în vedere atunci când colistimetatul de sodiu este administrat concomitent cu medicamente cunoscute că inhibă sau induc enzimele care metabolizează medicamente sau cu medicamente care reprezintă un substrat pentru mecanismele de transport renale. Având în vedere efectele colistinei cu privire la eliberarea de acetilcolină, relaxante musculare non- depolarizante trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează colistimetat de sodiu, deoarece efectele acestora ar putea fi prelungite (vezi pct 4.4). Administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu şi macrolide, cum sunt azitromicina şi claritromicina sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina, trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct 4.4). 5 Anticoagulante orale Administrarea simultană a colistimetatului cu anticoagulante orale poate crește efectele sale anticoagulante. Riscul poate varia în funcție de infecția subiacentă, vârsta și starea generală a pacientului, astfel încât contribuția colistimetatului la creșterea INR (raportul internațional normalizat) este dificil de evaluat. INR trebuie monitorizat frecvent în timpul și la scurt timp după administrarea concomitentă de colistimetat cu anticoagulante orale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date concludente în ceea ce priveşte utilizarea de colistimetat de sodiu la femeile gravide. Studii realizate cu o doză unică administrată în timpul sarcinii au arătat că colistimetatul de sodiu traversează bariera placentară și poate exista un risc de toxicitate fetală dacă se administrează doze repetate la pacientele gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește efectul colistimetatului de sodiu asupra reproducerii și dezvoltării (vezi pct. 5.3, Date preclinice de siguranță). Colistimat de sodiu trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Alăptarea Colistimetatul de sodiu este secretat în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind posibilul impact al colistimetatului de sodiu asupra fertilității umane. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje În timpul administrării parenterale de colistimetat de sodiu, acesta poate determina neurotoxicitate cu posibilitatea apariţiei de ameţeli, confuzie sau tulburări vizuale. Dacă apar aceste reacţii, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacția adversă cel mai frecvent raportată este afectarea funcției renale și mai rar insuficiența renală, în general în urma utilizării unor doze mai mari decât cele recomandate la pacienții cu funcție renală normală sau a nerespectării reducerii dozei la pacienții cu insuficiență renală sau atunci când este utilizat concomitent cu alte antibiotice nefrotoxice. Efectul este, în general, reversibil la întreruperea tratamentului, dar rareori poate fi necesară o intervenție (terapie de substituție renală). Concentrații serice ridicate de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu nereducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală, au fost raportate efecte neurotoxice, cum ar fi parestezii faciale, slăbiciune musculară, vertij, dificultăți de vorbire, instabilitate vasomotorie, tulburări de vedere, confuzie, psihoză și apnee. Utilizarea concomitentă fie cu relaxante musculare nedepolarizante, fie cu antibiotice cu efecte neurotoxice similare poate duce, de asemenea, la neurotoxicitate. Reducerea dozei de colistimetat de sodiu poate ameliora simptomele. Este posibil să apară reacții de hipersensibilitate, cum ar fi erupții cutanate și angioedem. În cazul în care apar astfel de reacții, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt. Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa apariţiei. Frecvența reacțiilor adverse este definită ca: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000) și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 6 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă Reacţie adverse raportată Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente Foarte frecvente Rare Reacții de hipersensibilitate, cum sunt erupții cutanate tranzitorii și angioedem Neurotoxicitate, cum sunt parestezii faciale, bucale și peri-orale, cefalee și slăbiciune musculară Amețeli Ataxie Prurit Insuficiență renală manifestată prin creșterea creatininei serice și/sau a ureei și/sau scăderea clearance-ului renal la creatinină Insuficiență renală Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Vezi pct. 4.4 Cu frecvenţă necunoscută Sindromul Pseudo-Bartter* Cu frecvenţă necunoscută Reacție la locul de injectare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul poate duce la blocadă neuromusculară care poate duce la slăbiciune musculară, apnee și posibil stop respirator. Supradozajul poate provoca, de asemenea, insuficiență renală acută caracterizată prin scăderea debitului urinar și creșterea concentrațiilor serice de BUN și creatinină. Nu există un antidot specific, se gestionează prin tratament de susținere. Pot fi încercate măsuri de creștere a ratei de eliminare a colistinei, de exemplu diureza cu manitol, hemodializa prelungită sau dializa peritoneală, dar eficacitatea este necunoscută. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene, polimixine, codul ATC: J01XB01 7 Mecanism de acţiune Colistina este un antibiotic de tip polipeptidă ciclică care aparţine grupului polimixine, acţionează prin deteriorarea membranei celulare şi efectele fiziologice rezultate sunt letale pentru bacterii. Polimixinele sunt selective pentru bacterii Gram-negative aerobe, care au o membrană externă hidrofobă. Rezistenţă Bacteriile rezistente sunt caracterizate prin modificarea grupărilor fosfat lipopolizaharidice, care sunt substituite cu etanolamină sau aminoarabinoză. Bacteriile Gram-negative cu rezistenţă naturală, precum Proteus mirabilis şi Burkholderia cepacia, au prezentat o înlocuire completă a fosfatului de lipide cu etanolamină sau aminoarabinoză. Este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate între colistină (polimixina E) şi polimixină B. Având în vedere că mecanismul de acţiune al polimixinelor este diferit de cel al altor agenţi antibacterieni, nu ar fi de aşteptat ca rezistenta la colistină şi polimixină datorată mecanismului de mai sus să determine şi rezistenţa la alte clase de medicamente. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie S-a raportat că polimixinele au un efect bactericid dependent de concentraţie asupra bacteriilor sensibile. fASC/CMI este considerată a fi corelat cu eficacitatea clinică. Puncte de întrerupere a testelor de sensibilitate Criteriile de interpretare a CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testele de sensibilitate au fost stabilite de Comitetul European pentru Teste de Sensibilitate Antimicrobiană (EUCAST) pentru și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx". Susceptabilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar informaţiile locale despre rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţi, este discutabilă. Specii frecvent sensibile Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (cunoscut anterior ca Alcaligenes xylosoxidans) Organisme cu rezistenţă naturală Burkholderia cepacia şi speciile înrudite Proteus spp Providencia spp Serratia spp 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Informaţiile asupra farmacocineticii colistimetatului de sodiu (CMS) şi colistinei sunt limitate. Există indicii că farmacocinetica la pacienţii în stare critică diferă de cea la pacienţii cu dereglare fiziologică mai puţin severă şi la voluntari sănătoşi. Următoarele date sunt bazate pe studii folosind HPLC pentru a determina concentraţiile plasmatice de CMS/colistină. 8 După perfuzia de colistimetat de sodiu, substanţa inactivă este convertită în substanţa activă, colistină. Concentraţiile plasmatice maxime de colistină s-a demonstrat că apar cu o întârziere de până la 7 ore după administrarea de colistimetatului de sodiu la pacienţii în stare critică. Distribuţie Volumul de distribuţie a colistinei la subiecţii sănătoşi este scăzut şi corespunde aproximativ cu lichidul extracelular (ECF). Volumul de distribuţie este semnificativ crescut la subiecţii stare critică. Legarea de proteinele plasmatice este moderată şi scade la concentraţii mai mari. În absenţa inflamaţiei meningeale, pătrunderea în lichidul cefalorahidian (LCR) este minimă, dar creşte în prezenţa inflamaţiei meningeale. Atât CMS, cât şi colistina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze relevante clinic. Eliminare Se estimează că aproximativ 30% din colistimetatul de sodiu este transformat în colistină la subiecţii sănătoşi, clearance-ul său este dependent de clearance-ul creatininei şi, pe măsură ce funcţia renală scade, o porţiune mai mare de CMS este convertit în colistină. La pacienţii cu funcţie renală foarte slabă (clearance creatinină <30 ml/min), gradul de conversie ar putea fi la crescut până la 60 şi 70%. CMS este eliminat în principal de rinichi prin filtrare glomerulară. La subiecţii sănătoşi, între 60% şi 70% din CMS este excretat nemodificat în urină în 24 de ore. Eliminarea de colistină activă este incomplet caracterizată. Colistina suferă o reabsorbţie tubulară renală masivă şi poate fi eliminată non-renal sau prezintă o metabolizare renală cu potenţial de acumulare renală. Clearance-ul de colistină este scăzut în insuficienţa renală, posibil din cauza conversiei crescute de CMS. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a colistinei la subiecţii sănătoşi şi la cei cu fibroză chistică este raportat a fi în jur de 3 ore şi respectiv 4 ore, cu un clearance total de aproximativ 3 l/oră. La pacienţii în stare critică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost raportat a fi prelungit la aproximativ 9-18 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele privind potențiala genotoxicitate sunt limitate și lipsesc datele privind carcinogenitatea pentru colistimetat de sodiu. S-a demonstrat că colistimetatul de sodiu induce aberații cromozomiale în limfocitele umane, in vitro. Acest efect poate fi legat de o reducere a indicelui mitotic, care a fost, de asemenea, observată. Studiile de toxicitate asupra reproducerii la șobolani și șoareci nu indică proprietăți teratogene. Cu toate acestea, colistimetatul de sodiu administrat intramuscular în timpul organogenezei la iepuri în doze de 4,15 și 9,3 mg/kg a avut ca rezultat talipes varus la 2,6 și, respectiv, 2,9% dintre fetuși. Aceste doze sunt de 0,5 și 1,2 ori mai mari decât doza maximă zilnică la om. În plus, a apărut o resorbție crescută la 9,3 mg/kg. Nu există alte date preclinice de siguranță relevante pentru medicul prescriptor care să se adauge la datele de siguranță derivate din expunerea pacienților și deja incluse în alte secțiuni ale RCP. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fără excipienți 6.2 Incompatibilităţi 9 Trebuie evitate perfuziile și injecțiile mixte care implică colistimetat de sodiu 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis: 2 ani. Soluții reconstituite: Hidroliza colistimetatului este semnificativ crescută atunci când este reconstituit și diluat sub concentrația critică micelară de aproximativ 80 000 UI pe ml. Soluțiile sub această concentrație trebuie utilizate imediat. Pentru soluțiile pentru injectare în bolus, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a soluției reconstituite în flaconul original, la o concentrație ≥ 80 000 UI/ml, a fost demonstrată pentru 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 și 8°C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației când deschiderea / reconstituirea/ diluarea exclude riscul de contaminare microbiologică, soluția preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Soluțiile pentru perfuzie, care au fost diluate peste volumul inițial al flaconului și/sau cu o concentrație < 80 000 UI/ml trebuie utilizate imediat. Pentru soluțiile perfuzabile pentru administrare intratecală și intracerebroventriculară, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea/diluare a medicamentului, vezi pct. 6.3 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Colistimetat de sodiu Accord 1 000 000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă Colistimetat de sodiu Accord este disponibil într-un flacon din sticlă incoloră de tip I, de capacitate 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri și sigilat cu capsă detașabilă din aluminiu cu disc de culoare roșie. Ambalaj cu 1 flacon sau 10 flacoane Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pentru injecție în bolus: S e reconstituie conținutul flaconului cu cel mult 10 ml apă pentru preparate injectabile sau clorură de sodiu 0,9%. Pentru perfuzie: Conținutul flaconului reconstituit poate fi diluat, de obicei cu 50 ml de clorură de sodiu 0,9%. Dacă se utilizează căile de administrare intratecală și intracerebroventriculară, volumul administrat nu trebuie să depășească 1 ml (concentrație reconstituită 125 000 UI/ml). 10 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. Aspectul soluției după reconstituire trebuie să fie o soluție limpede, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile. Soluțiile sunt indicate pentru o singură utilizare și orice soluție rămasă trebuie eliminată. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15667/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Octombrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024 11