1 
 
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15679/2024/01-02-03                                                   Anexa 2 
       NR. 15680/2024/01-02-03-04 
       NR. 15681/2024/01-02-03-04 
                 Rezumatul caracteristicilor produsului 
 
 
 
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 
Syrleno <2,5 mg> <comprimate> 
Syrleno <5 mg> <comprimate> 
Syrleno <10 mg> <comprimate> 
 
 
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 
Syrleno <2,5 mg> <comprimate> 
Fiecare comprimat conține everolimus 2,5 mg. 
 
Excipient cu efect cunoscut 
Fiecare comprimat conține lactoză 73,9 mg 
 
Syrleno <5 mg> <comprimate> 
Fiecare comprimat conține everolimus 5 mg. 
 
Excipient cu efect cunoscut 
Fiecare comprimat conține lactoză 147,9 mg  
 
Syrleno <10 mg> <comprimate> 
Fiecare comprimat conține everolimus 10 mg. 
 
Excipient cu efect cunoscut 
Fiecare comprimat conține lactoză 295,8 mg  
 
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 
 
 
3. FORMA FARMACEUTICĂ 
Comprimat. 
 
Comprimate 2,5 mg: Comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 10 x 5 mm), de culoare albă sau 
aproape albă, marcate cu E9VS pe o față și 2,5 pe cealaltă față. 
Comprimate 5 mg: comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 13 x 6 mm), de culoare albă sau aproape 
albă, marcate cu E9VS 5 pe una dintre fețe. 
Comprimate 10 mg: comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 16 x 8 mm), de culoare albă sau aproape 
albă, marcate cu E9VS 10 pe una dintre fețe. 
 
 
4. DATE CLINICE 
4.1 Indicații terapeutice 
Cancer mamar avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi 

 
2 
 
Syrleno este indicat pentru tratamentul cancerului mamar avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi, 
HER2/neu negativ, în asociere cu exemestan, la femeile aflate în postmenopauză fără boală viscerală 
simptomatică, după recidivă sau progresie după un inhibitor de aromatază non-steroidal. 
Tumori neuroendocrine de origine pancreatică 
Syrleno este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine pancreatică nerezecabile 
sau metastatice, bine sau moderat diferențiate, la adulții cu boală progresivă. 
Tumori neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară 
Syrleno este  indicat  pentru  tratamentul  tumorilor  neuroendocrine  nefuncționale,  nerezecabile  sau 
metastatice, bine diferențiate (grad 1 sau grad 2), de origine gastrointestinală sau pulmonară, la adulți 
cu boală progresivă (vezi pct. 4,4 și 5,1). 
 
Carcinom celular renal 
Syrleno este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom celular renal în stadiu avansat, a căror 
boală a progresat la sau după tratamentul cu terapie țintităaupra FCEV. 
4.2 Doze și mod de administrare 
Tratamentul cu Syrleno trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea de terapii 
antineoplazice. 
Doze 
Pentru diverse scheme de administrare, Syrleno este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 
mg și 10 mg. 
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât 
se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. 
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă. 
Ajustarea dozei din cauza reacțiilor adverse 
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse suspectate severe și/sau intolerabile poate necesita 
scăderea dozei și/sau întreruperea temporară a terapiei cu Syrleno. Pentru reacțiile adverse de 
gradul 1, de obicei nu este necesară ajustarea dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza 
recomandată este de 5 mg pe zi și nu trebuie să fie sub 5 mg pe zi.  
Tabelul 1 rezumă recomandările de ajustare a dozei pentru reacții adverse specifice (vezi și pct. 
4,4). 
 
Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei pentru Syrleno 
Reacție adversă Severitate
1
 Ajustarea dozei pentru Syrleno 
Pneumonită 
neinfecțioasă 
Grad 2 
Se   va   lua în considerare  întreruperea  tratamentului  până  când 
simptomele se ameliorează la gradul ≤1. 
Se reîncepetratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Se  întrerupedefinitiv tratamentul dacă nu se obține r în  termen  de  4 
săptămâni. 
Grad 3 
Se întrerupe tratamentul până când simptomele se ameliorează până la 
gradul ≤1. Se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu 5 mg o 
dată pe zi. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va lua în considerare 
întreruperea tratamentului. 
Grad 4 
Se întrerupe definitiv tratamentul. 

 
3 
 
 
 
Grupuri speciale de pacienţi  
 
Pacienți vârstnici (≥65 de ani) 
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5,2). 
Insuficiență renală 
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5,2). 
Insuficiență hepatică 
Stomatită Grad 2 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤1. 
Se reîncepe tratamentul cu aceeași doză. 
Dacă stomatita apare la gradul 2, se întrerupedoza până la revenirea la 
gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Grad 3 
Se întrerupetemporar doza până la revenirea la gradul <1. Se reîncepe 
tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Grad 4 
Se întrerupe tratamentul. 
Altele 
toxicitate non-
hematologică 
(excluzând 
evenimentele 
metabolice) 
Grad 2 
Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. 
Dacă toxicitatea devine intolerabilă, se întrerupe temporar doza până la 
revenirea la gradul ≤1. Se reîncepetratamentul cu aceeași doză. 
Dacă  toxicitatea  apare  la  gradul  2, se întrerupe  tratamentul  până  la 
revenirea la gradul ≤1. Se reîncepetratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Grad 3 
Se întrerupetemporar doza până la revenirea la gradul ≤1. Se va lua i în 
considerare reînceperea tratamentului cu 5 mg o dată pe zi. Dacă reapare 
toxicitatea la gradul 3, se va lua în considerare întreruperea. 
Grad 4 
Se va întrerupe tratamentul. 
Evenimente 
metabolice (de ex. 
hiperglicemie, 
dislipidemie) 
Grad 2 Nu este necesară ajustarea dozei. 
Grad 3 
Întreruperea temporară a dozei.  
Se reîncepe i tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Grad 4 
Se întrerupe tratamentul. 
Trombocitopenie 
Grad 2 
(<75, ≥50x10
9
/l) 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤1 (≥75x10
9
/l). 
Se reîncepe tratamentul cu aceeași doză. 
Gradul    3    &    4 
(<50x10
9
/l) 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤1 (≥75x10
9
/l).  
Se reîncepe tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Neutropenie 
Gradul 2 
(≥1x10
9
/l) 
Nu este necesară ajustarea dozei. 
Grad 3 
(<1, ≥0,5x10
9
/l) 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤2 (≥1x10
9
/l).  Se 
reîncepe tratamentul cu aceeași doză. 
Gradul 4 
(<0,5x10
9
/l) 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤2 (≥1x10
9
/l).  Se 
reîncepe tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Neutropenie febrilă Grad 3 
Se întrerupe temporar doza până la revenirea la gradul ≤2 (≥1,25x10
9
/l) 
și fără febră. 
Se reîncepe tratamentul cu 5 mg o dată pe zi. 
Grad 4 Se întrerupe tratamentul. 
1 Stabilirea  gradelor  s-a  efectuat  pe  baza  Criteriilor  privind  Terminologia  Comună  pentru Reacţii 
Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI) 

 
4 
 
- Afectare hepatică ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg pe zi. 
- Afectare hepatică moderată (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 5 mg pe zi. 
- Afectare hepatică severă (Child-Pugh C) - Syrleno este recomandat numai dacă beneficiul dorit 
depășește riscul. În acest caz, nu trebuie depășită doza zilnică de 2,5 mg. 
Trebuie efectuate ajustări ale dozei dacă starea hepatică (Child-Pugh) a pacientului se modifică în 
timpul tratamentului (vezi și pct. 4,4 și 5,2). 
Copii și adolescenți 
Siguranța și eficacitatea Syrleno la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu 
există date disponibile. 
Mod de administrare 
Syrleno trebuie administrat pe cale orală o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, în mod consecvent, cu 
sau fără alimente (vezi pct. 5,2). Comprimatele de Syrleno trebuie înghițite întregi, cu un pahar de apă. 
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. 
 
4.3 Contraindicații 
Hipersensibilitate la substanța activă, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienții 
enumerați la pct. 6,1. 
 
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare 
Pneumonită neinfecțioasă 
Pneumonita neinfecțioasă este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a 
raportat  pneumonita  neinfecțioasă  (inclusiv  boală  pulmonară  interstițială)  la  pacienții  cărora  li  s-a 
administrat Syrleno (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe și, în rare ocazii, s-a observat o evoluție 
cu  rezultat  letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecțioasă la pacienții care 
prezintă semne și simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, 
și la care au fost excluse cauzele infecțioase, neoplazice și alte cauze nemedicinale prin investigații 
adecvate. Infecțiile oportuniste, cum ar fi pneumonia cu pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP), 
trebuie să fie excluse din diagnosticul diferențial al pneumonitei neinfecțioase (a se vedea „Infecții” de 
mai jos). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante. 
Pacienții care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecțioasă și prezintă puține 
simptome  sau  deloc  pot  continua  tratamentul  cu Syrleno fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt 
moderate (Grad 2) sau severe (Grad 3), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la 
ameliorarea simptomelor. 
Pentru pacienții care necesită utilizarea de corticosteroizi pentru tratamentul pneumonitei neinfecțioase, 
se poate lua în considerare profilaxia pentru PJP/PCP. 
 
Infecții 
Everolimus are proprietăți imunosupresoare și poate predispune pacienții la infecții, în special infecții 
cu patogeni oportuniști (vezi pct. 4.8). Infecții localizate și sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecții 
bacteriene și infecții micotice invazive, cum ar fi aspergiloza sau candidoza, au fost raportate la pacienți 
cărora li s-a administrat everolimus. Unele din aceste infecții au fost severe (de exemplu, conducând la 
insuficiență respiratorie) și, ocazional, fatale. 
Medicii  și  pacienții trebuie  să  fie  conștienți  de riscul  crescut  de  infecții  la  administrarea Syrleno. 
Infecțiile  preexistente  trebuie  să fie tratate în  mod corespunzător  și să  dispară  complet  înainte  de 
inițierea tratamentului cu Syrleno. În timpul tratamentului cu Syrleno, fiți atenți la apariția semnelor și 
simptomelor de infecție; în cazul în care se pune diagnosticul de infecție, începeți imediat un tratament 
adecvat și luați în considerare întreruperea tratamentului cu Syrleno. 
Dacă se stabilește un diagnostic de infecție micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Syrleno trebuie 
întrerupt imediat și definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată. 

 
5 
 
Au fost raportate cazuri de PJP/PCP, unele cu evoluție fatală, la pacienții care au primit everolimus. 
PJP/PCP  poate  fi  asociată  cu  utilizarea  concomitentă  a  corticosteroizilor  sau  a  altor  agenți 
imunosupresori.  Trebuie  luată  în  considerare  profilaxia  pentru  PJP/PCP  atunci  când  este  necesară 
utilizarea concomitentă a corticosteroizilor sau a altor agenți imunosupresori. 
Reacții de hipersensibilitate 
Reacțiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, 
dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacția căilor respiratorii sau a 
limbii, cu sau fără dificultăți de respirație), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 
4.3). 
Utilizarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) 
Pacienții cărora li se administrează tratament cu Inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un 
risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără afectare 
respiratorie) (vezi pct. 4,5). 
Stomatită 
Stomatita, ulcerații ale mucoasei bucale și mucozita bucală au fost observate la pacienți tratați cu 
everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare de cele mai multe ori în primele 8 săptămâni de tratament. 
Un studiu cu un singur braț la pacientele cu cancer mamar la postmenopauză tratate cu everolimus plus 
exemestan a sugerat că o soluție orală de corticosteroizi fără alcool, administrată sub formă de apă de 
gură în timpul primelor 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi 
pct.  5,1).  Prin  urmare, abordarea terapeutică a stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau 
terapeutică a tratamentelor topice, cum ar fi o soluție orală de corticosteroizi fără alcool sub formă de 
apă de gură. În schimb, produsele care conțin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivați de cimbru 
trebuie evitate, deoarece pot exacerba afecțiunea. Se recomandă monitorizarea și tratamentul infecției 
micotice, în special la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se 
utilizeze medicamente antifungice decât dacă s-a diagnosticat o infecție micotică (vezi pct. 4.5). 
Evenimente de insuficiență renală 
Au fost observate cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu evoluție 
fatală, la pacienții tratați cu everolimus (vezi pct. 4,8). Funcția renală trebuie monitorizată în special în 
cazul în care pacienții prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta și mai mult funcția renală. 
Analize de laborator și monitorizare 
Funcția renală 
În studiile clinice, s-au raportat concentrații crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme ușoare 
(vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcției renale, inclusiv măsurarea concentrației de azot 
ureic  sanguin  (AUS)  sau  a  creatininei  serice  înainte de inițierea tratamentului cu Syrleno și periodic 
după aceea. 
 
Glicemie 
A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4,8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei à jeun 
înainte de inițierea tratamentului cu Syrleno și periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai 
frecventă atunci când Syrleno este administrat împreună cu alte medicamente hiperglicemiante. Atunci 
când este posibil, trebuie obținut un control glicemic optim înainte de a începe tratamentul unui pacient 
cu Syrleno. 
Lipidemie 
A  fost  raportată  dislipidemie  (inclusiv  hipercolesterolemie  și  hipertrigliceridemie).  Se  recomandă 
monitorizarea colesterolemiei și a trigliceridemiei înainte de începerea tratamentului cu Syrleno și 
periodic după aceea, precum și administrarea unui tratament medical adecvat. 
Parametri hematologici 
Au fost raportate scăderi ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor și trombocitelor (vezi pct. 4,8). 
Se  recomandă  monitorizarea  hemoleucogramelor  înainte  de  începerea  tratamentului  cu Syrleno și 
periodic după aceea. 

 
6 
 
Tumori carcinoide funcționale 
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, la pacienții cu tumori carcinoide funcționale, 
Everolimus  plus  octreotidă  depot  a  fost  comparat  cu  placebo  plus  octreotidă  depot.  Studiul  nu  a 
îndeplinit criteriul primar de eficacitate (supraviețuire fără progresie [PFS]), iar analiza intermediară a 
supraviețuirii generale (SG) a favorizat numeric brațul placebo plus octreotidă depot. Prin urmare, 
siguranța și eficacitatea everolimusului la pacienții cu tumori carcinoide funcționale nu au fost stabilite. 
Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastrointestinală sau pulmonară  
La pacienții cu tumori neuroendocrine gastrointestinale sau pulmonare nefuncționale și cu factori de 
bază cu prognostic bun, de exemplu, ileonul ca origine tumorală primară și fie valori normale ale 
cromograninei A, sau fie fără afectare osoasă, trebuie efectuată o evaluare individuală a raportului 
beneficiu-risc  înainte  de  începerea  tratamentului  cu Syrleno. În subgrupul de pacienți cu ileonul ca 
origine primară a tumorii au fost raportate dovezi limitate ale beneficiilor PFS (a se vedea pct. 5,1). 
 
Interacțiuni 
Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori și inductori ai CYP3A4 și/sau ai pompei 
de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată 
administrarea concomitentă a unor inhibitori sau inductori moderați al CYP3A4 și/sau gpP, starea 
clinică a pacientului trebuie monitorizată îndeaproape. Se pot lua în considerare ajustări ale dozei de 
Syrleno pe baza ASC prognozată (vezi pct. 4,5). 
Tratamentul  concomitent  cu  inhibitori puternici ai CYP3A4/PgP conduce la concentrații plasmatice 
foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite 
recomandări privind dozarea în această situație. Așadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu 
Syrleno și inhibitori puternici. 
Trebuie avută grijă atunci când Syrleno este administrat în asociere cu substraturi CYP3A4 cu un indice 
terapeutic îngust administrate pe cale orală, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase. 
Dacă Syrleno se  administrează  împreună  cu  substraturi  CYP3A4  cu  un  indice  terapeutic  îngust 
administrate  pe  cale  orală  (de  exemplu,  pimozidă,  terfenadină,  astemizol,  cisapridă,  chinidină  sau 
derivați  alcaloizi  ai  ergotului),  pacientul  trebuie  monitorizat  pentru  efectele  nedorite  descrise  în 
informațiile privind produsul ale substratului CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4,5). 
 
Insuficiență hepatică  
Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh  A), 
moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5,2). 
Syrleno este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh  C) 
numai dacă beneficiul potențial depășește riscul (vezi pct. 4,2 și 5,2). 
Nu sunt disponibile în prezent date clinice de siguranță sau eficacitate care să susțină recomandările de 
ajustare a dozei pentru gestionarea reacțiilor adverse la pacienții cu insuficiență hepatică. 
Vaccinări 
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Syrleno (vezi pct. 4,5). 
Complicații legate de vindecarea rănilor 
Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivați ai rapamicinei, inclusiv everolimus. 
Așadar, trebuie avută grijă la utilizarea Syrleno anterior intervențiilor chirurgicale. 
 
Complicații legate de radioterapie 
Au fost raportate reacții grave și severe la iradiere (cum ar fi esofagita de iradiere, pneumonita de 
iradiere și leziuni cutanate de iradiere), inclusiv cazuri fatale, atunci când everolimus a fost administrat 
în timpul sau  la  scurt timp  după radioterapie.  Prin urmare, trebuie  avută  grijă  în  ceea  ce  privește 
potențarea  toxicității  radioterapiei  la  pacienții  care  iau  everolimus  în  strânsă  relație  temporală  cu 
radioterapia. 
 

 
7 
 
De asemenea, a fost raportat sindromul de recidivă a reacțiilor adverse asociate radioterapiei (RRS) la 
pacienții care iau everolimus și care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției RRS, trebuie luată 
în considerare întreruperea tratamentului cu everolimus. 
 
Atenționări referitoare la excipienți 
Pacienții  cu  probleme  ereditare  rare  de  intoleranță  la  galactoză,  deficiență  totală  de  lactază  sau 
malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. 
 
4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 
Everolimus este un substrat al CYP3A4 și, de asemenea, un substrat și un inhibitor moderat al gpP. Prin 
urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului pot fi influențate de produsele care afectează 
CYP3A4 și/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și un inhibitor mixt 
al CYP2D6.  
 
Interacțiunile cunoscute și teoretice cu anumiți inhibitori și inductori ai CYP3A4 și gpP sunt enumerate 
în Tabelul 2 de mai jos.  
 
Inhibitorii CYP3A4 și gpP care cresc concentrațiile de everolimus  
Substanțele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot crește concentrațiile de everolimus în sânge 
prin scăderea metabolismului sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale. 
 
Inductorii CYP3A4 și gpP care scad concentrațiile de everolimus 
Substanțele care sunt inductoare ale CYP3A4 sau gpP pot scădea concentrațiile plasmatice de 
everolimus prin creșterea metabolismului sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale. 
 

 
8 
 
 
Tabelul 2 Efectele altor substanțe active asupra everolimus 
Substanțe activă după 
interacțiune 
Interacțiune - Modificare în 
ASC/C
max
 a Everolimus
  
Raportul mediei geometrice 
(intervalul observat) 
Recomandări privind 
coadministrarea 
 
Inhibitori CYP3A4/gpP puternici 
Ketoconazol 
ASC ↑ de 15,3 ori  
(interval 11,2 – 22,5)  
C
max
 ↑ de 4,1 ori  
(interval 2,6 – 7,0) 
Nu   se   recomandă   tratamentul 
concomitent  cu Syrleno și  inhibitori 
puternici. 
Itraconazol, 
posaconazol, 
voriconazol 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
o  creștere  mare  a  concentrației  de 
everolimus. 
Telitromicină, 
claritromicină 
Nefazodonă 
Ritonavir, atazanavir, 
saquinavir, darunavir, 
indinavir, nelfinavir 
 
Inhibitori CYP3A4/gpP moderați 
Eritromicină 
ASC ↑ de 4,4 ori  
(interval 2,0 – 12,6)  
C
max
 ↑ de 2,0 ori  
(interval 0,9 – 3,5) 
Aveți  grijă  atunci  când  nu  poate  fi 
evitată administrarea concomitentă de 
inhibitori moderați ai CYP3A4 sau de 
inhibitori  ai  gpP.  Dacă  pacienții 
necesită administrarea concomitentă a 
unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau 
gpP,  poate  fi  luată  în  considerare 
reducerea  dozei la  5 mg  pe  zi  sau  2,5 
mg pe zi. Cu toate acestea, nu există 
date clinice cu această ajustare a dozei. 
Din cauza variabilității dintre subiecți, 
este posibil ca ajustările recomandate 
ale  dozei  să  nu  fie  optime  la  toate 
persoanele,  prin urmare se recomandă 
monitorizarea   atentă   a   efectelor 
secundare. (vezi pct. 4,2 și 4,4). Dacă 
inhibitorul moderat este întrerupt, luați 
în considerare o perioadă de eliminare 
de cel puțin 2 până la 3 zile (timpul 
mediu  de  eliminare  pentru  inhibitori 
moderați cei mai comuni) înainte să se 
revină  la  doza  de Syrleno utilizată 
înainte de inițierea coadministrării. 
Imatinib 
ASC ↑ de 3,7 ori 
C
max
 t ↑ de 2,2 ori 
Verapamil 
ASC ↑ de 3,5 ori  
(interval 2,2 – 6,3)  
C
max
 ↑ de 2,3 ori  
(interval 1,3 – 3,8) 
Ciclosporină orală 
ASC ↑ de 2,7 ori  
(interval 1,5 – 4,7) 
C
max
 ↑ de 1,8 ori 
(interval 1,3 – 2,6) 
Cannabidiol  
(Inhibitor gpP) 
ASC ↑ de 2,5 ori 
C
max
 ↑ de 2,5 ori 
Fluconazol 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
creșterea expunerii. 
Diltiazem 
Dronedaronă 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
creșterea expunerii. 
Amprenavir, 
fosamprenavir 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
creșterea expunerii. 
Suc   de   grepfrut   sau   alte 
alimente care pot afecta 
 CYP3A4/PgP 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
creșterea  expunerii  (efectul  variază 
semnificativ). 
Trebuie evitată coadministrarea. 
 
 

 
9 
 
 
Substanțe ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de everolimus 
Pe baza rezultatelor in vitro, concentrațiile sistemice obținute după doze zilnice orale de 10 mg fac 
improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 și CYP2D6. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă inhibarea 
CYP3A4  și  a  gpP  în  intestin.  Un  studiu  de  interacțiune  la  subiecți  sănătoși  a  demonstrat  că 
administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, o probă sensibilă de substrat CYP3A, 
cu everolimus a determinat o creștere cu 25% a C
max
 a midazolamului și o creștere cu 30% a ASC(0-
inf)
(0-inf)
 a midazolamului,. Este probabil ca acest efect să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale 
de către everolimus. Prin urmare, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substraturilor CYP3A4 
co-administrate pe cale orală. Cu toate acestea, nu este de așteptat  un  efect  relevant  din  punct  de 
vedere clinic asupra expunerii substraturilor CYP3A4 administrate pe cale sistemică (vezi pct. 4,4). 
Administrarea concomitentă de everolimus și octreotidă depot a crescut C
min
 de octreotidă cu un raport 
al mediei geometrice (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct 
de vedere clinic asupra eficacității răspunsului la everolimus la pacienții cu tumori neuroendocrine 
avansate. 
Administrarea concomitentă de everolimus și exemestan a crescut C
min
 și C
2  h
 de exemestan cu 45%, 
respectiv cu 64%. Cu toate acestea, nivelurile corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 
săptămâni) nu au fost diferite între cele două brațe de tratament. Nu a fost observată nicio creștere a 
reacțiilor adverse legate de exemestan la pacientele cu cancer mamar avansat cu receptori hormonali 
pozitivi care au primit combinația. Este puțin probabil ca creșterea nivelului de exemestan să aibă un 
impact asupra eficacității sau siguranței. 
Utilizarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) 
Pacienții care iau concomitent tratament cu IECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut 
de angioedem (vezi pct. 4,4). 
Inductori  CYP3A4 puternici și moderați 
Rifampicină 
ASC ↓ cu 63%  
(interval 0 – 80%)  
C
max
↓ cu 58%  
(interval 10 – 70%) 
Evitați    utilizarea    concomitentă 
inductorilor  puternici  ai  CYP3A4.  În 
cazul  în  care  pacienții  necesită 
administrarea  concomitentă  a  unui 
inductor  puternic  al  CYP3A4,  trebuie 
luată în considerare o creștere a dozei 
de Syrleno de la 10 mg pe zi până la 20 
mg pe zi, folosind creșteri de maxim 5 
mg  în  zilele  4  și  8  după  începerea 
tratamentului cu inductorul. Se 
preconizează  că  această  doză  de 
Syrleno va  ajusta  ASC  la  intervalul 
observat  fără  inductori.  Cu  toate 
acestea,  nu  există  date  clinice  cu 
această   ajustare a   dozei.   Dacă 
tratamentul cu inductorul este 
întrerupt,  luați  în  considerare  o 
perioadă  de  eliminare  de  cel  puțin  3 
până la 5 zile (timp rezonabil pentru o 
dezinducție enzimatică semnificativă), 
înainte ca doza de Syrleno să revină la 
doza  utilizată  înainte  de  inițierea 
coadministrării. 
Dexametazonă 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
scăderea expunerii. 
Carbamazepină, 
fenobarbital, fenitoină 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
scăderea expunerii. 
Efavirenz, nevirapină 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
scăderea expunerii. 
Sunătoare 
(Hypericum perforatum) 
Nu au fost studiate. Este de așteptat 
o scădere semnificativă a expunerii. 
Preparatele  care  conțin sunătoare  nu 
trebuie utilizate în timpul tratamentului 
cu everolimus 

 
10 
 
 
Vaccinări 
Răspunsul imunitar la vaccinare poate fi afectat și, prin urmare, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă 
în timpul tratamentului cu Syrleno. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu 
Syrleno (vezi pct. 4,4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccinurile intranazale împotriva gripei, rujeolei, 
oreionului, rubeolei, poliomielitei orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febrei galbene, varicelei și 
tifosului TY21a. 
 
Radioterapie 
A fost raportată o potențare a toxicității radioterapiei la pacienții care primesc everolimus (vezi pct. 4,4 
și 4,8). 
 
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea 
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei 
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească o metodă de contracepție extrem de eficientă (de 
exemplu,  contraceptive  hormonale  orale,  injectate  sau  implantate  care  nu  conțin  estrogeni, 
contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligatura trompelor, abstinență completă, metode 
de barieră, dispozitiv intrauterin [DIU] și/sau sterilizare feminină/masculină) în timpul tratamentului cu 
everolimus și timp de până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Bărbaților nu este necesar să 
li se interzică să încerce să aibă copii. 
Sarcina 
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea everolimus la femeile gravide. Studiile efectuate pe 
animale au arătat efecte de toxicitate asupra reproducerii, inclusiv embriotoxicitate și fetotoxicitate 
(vezi pct. 5,3). Riscul pentru oameni este necunoscut. 
Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează 
metode contraceptive. 
Alăptarea 
Nu  se  cunoaște  dacă  everolimus  este  excretat  în  laptele  matern  uman.  În  schimb,  la  șobolani, 
everolimusul și/sau metaboliții săi trec cu ușurință în lapte (vezi secțiunea 5,3). Prin urmare, femeile 
care iau everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni după ultima 
doză.  
Fertilitatea 
Nu se cunoaște potențialul everolimusului de a provoca infertilitate la pacienții de oricare sex, însă la 
pacienții de sex feminin a fost observată amenoree (amenoree secundară și alte dereglări menstruale) și 
un dezechilibru asociat al hormonului luteinizant (LH)/ hormonului foliculostimulant (FSH). Pe baza 
constatărilor  non-clinice,  fertilitatea  masculină  și  feminină  poate  fi  compromisă  de  tratamentul  cu 
everolimus (vezi pct. 5,3). 
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 
Syrleno are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și a opera utilaje. 
Pacienții trebuie sfătuiți să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau operează utilaje dacă prezintă 
oboseală în timpul tratamentului cu Syrleno. 
4.8 Reacții adverse 
Rezumatul profilului de siguranță 
Profilul de siguranță se bazează pe date cumulate de la 2.879 de pacienți tratați cu everolimus în 
unsprezece studii clinice, constând în cinci studii de fază III randomizate, dublu-orb,  controlate  cu 
placebo și șase studii în regim deschis de fază I și de fază II, legate de indicațiile aprobate. 

 
11 
 
Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥1/10) din datele de siguranță cumulate au fost (în ordine 
descrescătoare):  stomatită,  erupție  cutanată,  oboseală,  diaree,  infecții,  greață,  scăderea  poftei  de 
mâncare,  anemie,  disgeuzie,  pneumonită,  edem  periferic,  hiperglicemie,  astenie,  prurit,  scădere  în 
greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse și cefalee. 
 
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 – 4 (incidență ≥1/100 la <1/10) au fost stomatită, anemie, 
hiperglicemie, infecții, oboseală, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, 
proteinurie,   limfopenie,   hemoragie,   hipofosfatemie,  erupție  cutanată,  hipertensiune  arterială, 
pneumonie, alanin aminotransferază (ALT) crescută, aspartat aminotransferază (AST) crescută și diabet 
zaharat. Scorurile respectă CTCAE versiunea 3.0 și 4.03. 
Lista tabelară a reacțiilor adverse 
Tabelul 3 prezintă categoria  de frecvență  a reacțiilor  adverse raportate  în analiza  grupată  luată  în 
considerare pentru reunirea datelor privind siguranța. Reacțiile adverse sunt enumerate în conformitate 
cu clasa de organe din sistemul MedDRA și categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt 
definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai 
puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); 
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de 
frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 

 
12 
 
 
Tabelul 3 Reacții adverse raportate în studiile clinice 
Infecții și infestări 
Foarte frecvente Infecții 
a,
 * 
Tulburări hematologice și limfatice 
Foarte frecvente Anemie 
Frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie 
Mai puțin 
frecvente Pancitopenie 
Rare Aplazia pură a celulelor roșii 
Tulburări ale sistemului imunitar 
Mai puțin 
frecvente Hipersensibilitate 
Tulburări metabolice și de nutriție 
Foarte frecvente Scăderea poftei de mâncare, hiperglicemie, hipercolesterolemie 
Frecvente 
Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokaliemie, 
deshidratare, hipocalcemie 
Tulburări psihice 
Frecvente Insomnie 
Tulburări ale sistemului nervos 
Foarte frecvente Disgeuzie, cefalee 
Mai puțin 
frecvente Ageuzie 
Tulburări oculare 
Frecvente Edem al pleoapelor 
Mai puțin 
frecvente Conjunctivită 
Tulburări cardiace 
Mai puțin 
frecvente Insuficiență cardiacă congestivă 
Tulburări vasculare 
Frecvente Haemoragie 
b
, hipertensiune arterială, limfedem
g
 
Mai puțin 
frecvente Bufeuri, tromboză venoasă profundă 
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale 
Foarte frecvente Pneumonită 
c
, epistaxis, tuse 
Frecvente Dispnee 
Mai puțin 
frecvente Hemoptizie, embolie pulmonară 
Rare Sindrom de detresă respiratorie acută 
Tulburări gastrointestinale 
Foarte frecvente Stomatită 
d
, diaree, greață 
Frecvente 
Vărsături, uscăciune a gurii, dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, dureri 
orale, dispepsie, disfagie 
Tulburări hepatobiliare 
Frecvente Aspartat aminotransferază crescută, alanină aminotransferază crescută 
 

 
13 
 
 
Descrierea reacțiilor adverse selectate 
În studiile clinice și în rapoartele spontane în urma punerii pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri 
grave de reactivare a hepatitei B, inclusiv cu evoluție fatală. Reactivarea infecției este un eveniment 
așteptat în timpul perioadelor de imunosupresie. 
În studiile clinice și în rapoartele spontane în urma punerii pe piață, everolimus a fost asociat cu 
evenimente  de  insuficiență  renală  (inclusiv  cu  evoluție  fatală)  și  proteinurie.  Se  recomandă 
monitorizarea funcției renale (vezi pct. 4,4). 
În studiile clinice și în rapoartele spontane în urma punerii pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri 
de amenoree (amenoree secundară și alte dereglări menstruale). 
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat 
Foarte frecvente Eupții, prurit 
Frecvente 
Piele uscată, afecțiuni ale unghiilor, alopecie ușoară, acnee, eritem, onicoclasie, 
sindrom de eritrodisestezie palmar-plentară, exfoliere cutanată, leziuni cutanate 
Rare Angioedem* 
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv 
Frecvente Artralgie 
Tulburări renale și ale căilor urinare 
Frecvente Proteinurie*, creșterea creatininei din sânge, insuficiență renală* 
Mai puțin 
frecvente Diureză crescută în timpul zilei, insuficiență renală acută* 
Tulburări ale aparatului genital și sânului 
Frecvente Menstruații neregulate 
e
 
Mai puțin 
frecvente Amenoree 
e
* 
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 
Foarte frecvente Oboseală, astenie, edem periferic 
Frecvente Pirexie 
Mai puțin 
frecvente Dureri toracice non-cardiace, afectarea vindecării rănilor 
Investigații diagnostice 
Foarte frecvente Scădere în greutate 
Leziuni, intoxicații și complicații procedurale 
Cu frecvență 
necunoscută 
f
 
Sindromul de recidivă a reacțiilor adverse asociate radioterapiei, potențarea reacției la 
radiații 
* Vezi și subpunctul „Descrierea reacțiilor adverse selectate” 
a
 Include toate reacțiile din clasa de organe ale sistemului „infecții și infestații”, inclusiv (frecvente) 
pneumonie, infecție a tractului urinar; (mai puțin frecvente) bronșită, herpes zoster, septicemie, abces 
și cazuri izolate de infecții oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, PJP/PCP și hepatită B 
(vezi și pct. 4,4)] și (rare) miocardită virală 
b
 Include diferite evenimente hemoragice din diferite locații care nu sunt enumerate individual 
c
 Include (foarte frecvente) pneumonită, (frecvente) boală pulmonară interstițială, infiltrație pulmonară 
și (rare) hemoragie alveolară pulmonară, toxicitate pulmonară și alveolită 
d
 Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulcerații ale gurii și limbii și (mai 
puțin frecvente) glosodinie, glosită 
e
 Frecvența se bazează pe numărul de femei cu vârsta cuprinsă între 10 și 55 de ani din datele cumulate 
f
 Reacții adverse identificate în urma punerii pe piață 
g
 Reacția adversă a fost determinată pe baza rapoartelor în urma punerii pe piață. Frecvența a fost 
determinată pe baza datelor de siguranță cumulate ale studiilor oncologice. 
 

 
14 
 
În studiile clinice și în rapoartele spontane în urma punerii pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri 
de PJP/PCP, unele cu evoluție fatală (vezi pct. 4,4). 
În studiile clinice și în rapoartele spontane în urma punerii pe piață, a fost raportat angioedem cu și fără 
utilizarea concomitentă de IECA (vezi pct. 4,4). 
 
Pacienți vârstnici 
În grupul de siguranță, 37% dintre pacienții tratați cu everolimus aveau ≥65 de ani. Numărul de pacienți 
cu o reacție adversă care a dus la întreruperea medicamentului a fost mai mare la pacienții ≥65 de ani 
(20% vs. 13%). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost 
pneumonita (inclusiv boala pulmonară interstițială), stomatita, oboseala și dispneea. 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate 
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din 
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la 
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România 
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1  
București 011478-RO 
e-mail: adr@anm.ro  
Website: www.anm.ro  
 
4.9 Supradozaj 
Experiența raportată privind supradozajul la oameni este foarte limitată. Au fost administrate doze unice 
de până la 70 mg cu o tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie inițiate 
măsuri generale de susținere. 
 
 
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 
5.1 Proprietăți farmacodinamice 
Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinaze, cod ATC: L01EG02. 
Mecanism de acțiune 
Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ținta rapamicinei la 
mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată 
la mai multe tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând 
un  complex  care  inhibă  activitatea  complexului  mTOR-1  (mTORC1).  Inhibarea  căii  semnalelor 
mTORC1 interacționează cu translația și sinteza proteinelor prin reducerea activității proteinkinazei S6 
la nivelul ribozomilor (S6K1) și factorulului de elongație eucariotă 4E de legare de proteine (4EBP-1) 
care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză și glicoliză. Se consideră că S6K1 
fosforilează domeniul 1 al funcției de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil pentru 
activarea  receptorului  independent  de  ligand.  Everolimus  reduce  nivelurile  factorului  de  creștere 
endotelial  vascular  (FCEV)  care  potențează  procesele  angiogenice  tumorale.  Everolimus  este  un 
puternic  inhibitor  al  creșterii și proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaștilor și 
celulelor musculare netede ale vaselor de sânge și s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in 
vitro și in vivo. 
Eficacitate și siguranță clinică 
Cancer mamar avansat cu receptori hormonali pozitivi 
BOLERO-2  (studiul  CRAD001Y2301),  un  studiu  randomizat,  dublu-orb, multicentric de fază III cu 
Everolimus + exemestan versus placebo + exemestan, a fost efectuat la femeile aflate la postmenopauză 
cu cancer mamar avansat cu receptori estrogeni pozitivi, HER2/neu negativ, cu recidivă sau progresie 

 
15 
 
după un tratament anterior cu letrozol sau anastrozol. Randomizarea a fost stratificată în funcție de 
sensibilitatea  documentată  la  terapia  hormonală  anterioară  și  de  prezența  metastazelor  viscerale. 
Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită fie ca (1) beneficiu clinic documentat 
(răspuns complet [CR], răspuns parțial [PR], boală stabilă ≥24 de săptămâni) de la cel puțin o terapie 
hormonală anterioară în stadiul avansat, fie (2) cel puțin 24 de luni de terapie hormonală adjuvantă 
înainte de recidivă. 
 
Criteriul primar de evaluare a studiului a fost supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată prin RECIST 
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), pe baza evaluării investigatorului (radiologie locală). 
Analizele PFS de susținere s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă. 
Criteriile secundare de evaluare au inclus supraviețuirea generală (SG), rata de răspuns obiectiv, rata 
beneficiilor clinice, siguranța, schimbarea calității vieții (QoL) și timpul până la deteriorarea ECOG PS 
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status). 
În total, 724 de pacienți au fost randomizați într-un raport 2:1 la combinația everolimus (10 mg pe zi) 
+ exemestan (25 mg pe zi) (n=485) sau la brațul placebo + exemestan (25 mg pe zi) (n=239). La 
momentul analizei finale a SG, durata mediană a tratamentului cu everolimus a fost de 24,0 săptămâni 
(interval  1,0 – 199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai lungă în 
grupul  everolimus  +  exemestan,  de  29,5  săptămâni  (1,0 – 199,1),  comparativ  cu  14,1  săptămâni 
(1,0 – 156,0) în grupul placebo + exemestan. 
Rezultatele eficacității pentru criteriul principal de evaluare au fost obținute din analiza finală PFS (a 
se vedea Tabelul 4 și Figura 1). Pacientele din brațul placebo + exemestan nu au trecut la everolimus în 
momentul progresiei. 
 
Tabelul 4Rezultate privind eficacitatea BOLERO-2 
Analiză 
Everolimus
a
 
n=485 
Placebo
a
 
n=239 
Raport de risc Valoare p 
Mediana supraviețuirii fără progresie (luni) (IÎ 95%) 
Analiza radiologică a 
investigatorului 
7,8 
(de la 6,9 până la 
8,5) 
3,2 
(de la 2,8 până la 
4,1) 
0,45 
(de la 0,38 
până la 0,54) 
<0,0001 
Analiza radiologică independentă 11,0 
(de la 9,7 până 
la 15,0) 
4,1 
(de la 2,9 până la 
5,6) 
0,38 
(de la 0,31 
până la 0,48) 
<0,0001 
Mediana supraviețuirii totale (luni) (IÎ 95%) 
Mediana supraviețuirii totale 31,0 
(28,0 – 34,6) 
26,6 
(22,6 – 33,1) 
0,89 
(0,73 – 1,10) 
0,1426 
Cel mai bun răspuns general (%) (IÎ 95%) 
Rata de răspuns obiectivă
b
 
12,6% 
(de la 9,8 până la 
15,9) 
1,7% 
(de la 0,5 până la 
4,2) 
n/a
d
 <0,0001
e
 
     
Rata de beneficiu clinic
c
 51,3% 
(de la 46,8 
până la 55,9) 
26,4% 
(de la 20,9 până la 
32,4) 
n/a
d
 <0,0001
e
 
a
 Plus exemestan 
b
 Rata de răspuns obiectivă = proporția de pacienți cu răspuns complet sau parțial 
c
 Rata de beneficii clinice = proporția de pacienți cu răspuns complet sau parțial sau boală stabilă ≥24 
săptămâni 
d
 Nu este cazul 
e
 Valoarea p este obținută din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel folosind o versiune stratificată a 
testului de permutare Cochran-Armitage. 
 

 
16 
 
 
Figura 1 BOLERO-2 Curbe Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (analiză radiologică 
a investigatorului) 
 
Efectul estimat al tratamentului PFS a fost susținut de analiza subgrupurilor planificată a PFS în funcție 
de  evaluarea  investigatorului.  Pentru  toate  subgrupurile  analizate  (vârstă,  sensibilitate  la  terapia 
hormonală anterioară, numărul de organe implicate, starea leziunilor exclusiv osoase la momentul inițial 
și  prezența metastazelor  viscerale,  precum  și  în  cadrul  principalelor  subgrupuri  demografice  și  de 
prognostic), s-a observat un efect pozitiv al tratamentului cu everolimus + exemestan, cu un raport de 
risc estimat față de placebo + exemestan între 0,25 și 0,60.  
 
Nu au fost observate diferențe privind timpul până la deteriorarea ≥5% a scorurilor de domeniu globale 
și funcționale QLQ-C30 în cele două brațe.  
 
BOLERO-6 (Studiul CRAD001Y2201), un studiu de fază II cu trei brațe, randomizat, în regim deschis, 
de fază II al everolimus în combinație cu exemestan versus everolimus singur versus capecitabină în 
tratamentul  femeilor  aflate  la  postmenopauză  cu  cancer mamar cu  receptori  estrogeni  pozitivi, 
HER2/neu negativ, local avansat, recurent sau metastatic, după recidivă sau progresie la un tratament 
anterior cu letrozol sau anastrozol. 
 
Obiectivul principal al studiului a fost de a estima RR al PFS pentru everolimus + exemestan față de 
everolimus singur. Obiectivul secundar cheie a fost acela de a estima RR al PFS pentru everolimus + 
exemestan față de capecitabină. 

 
17 
 
 
Alte obiective secundare au inclus evaluarea SG (supraviețuire generală), a ratei de răspuns obiectiv, a 
ratei beneficiilor clinice, a siguranței, a timpului până la deteriorarea performanței ECOG, a timpului 
până  la  deteriorarea  calității  vieții  și  a  satisfacției  tratamentului  (TSQM).  Nu  au  fost  planificate 
comparații statistice formale. 
 
În total, 309 pacienți au fost randomizați într-un raport 1:1:1 la combinația de doze de everolimus (10 
mg pe zi) + exemestan (25 mg pe zi) (n=104), everolimus singur (10 mg pe zi) (n=103) sau capecitabină 
(1250 mg/m
2
 administrate de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de repaus, 
ciclu de 3 săptămâni) (n=102). La data limită, durata mediană a tratamentului a fost de 27,5 săptămâni 
(interval  2,0 – 165,7)  în  brațul  everolimus  +  exemestan,  20  de  săptămâni  (1,3 – 145,0)  în  brațul 
everolimus și 26,7 săptămâni (1,4 – 177,1) în brațul capecitabină. 
 
Rezultatul analizei finale PFS cu 154 de evenimente PFS observate pe baza evaluării investigatorului 
local a arătat un RR estimat de 0,74 (IÎ 90%: 0,57, 0,97) în favoarea brațului everolimus + exemestan 
în raport cu brațul everolimus. PFS mediană a fost de 8,4 luni (IÎ 90% CI: 6,6, 9,7), respectiv 6,8 luni 
(IÎ 90%: 5,5, 7,2). 
 
Figura 2 BOLERO-6 Curbe Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (analiză 
radiologică a investigatorului) 
 
 
Pentru criteriul final secundar cheie  PFS, RR estimat a  fost de  1,26 (IÎ 90%: 0,96, 1,66) în favoarea 
capecitabinei față  de  brațul  cu  combinația everolimus  +  exemestan,  pe  baza  unui  total  de  148  de 
evenimente PFS observate. 
 
Rezultatele criteriului secundar SG nu au fost în concordanță cu criteriul primar PFS, observându-se o 
tendință de favorizare a brațului cu everolimus singur. RR estimat a fost de 1,27 (IÎ 90%: 0,95, 1,70) 
pentru compararea SG în brațul cu everolimus singur în raport cu brațul cu everolimus + exemestan. 
RR estimat pentru compararea SG în brațul de combinație everolimus + exemestan în raport cu brațul 
capecitabină a fost de 1,33 (IÎ 90%: 0,99, 1,79). 
 
Tumori neuroendocrine avansate de origine pancreatică (pNET)  
RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb al 
everolimus plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) versus placebo plus BSC la pacienții cu pNET 
avansat, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic al everolimus față 
de placebo printr-o prelungire de 2,4 ori a supraviețuii fără progresie (PFS) mediane (11,04 luni versus 
4,6 luni), (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (veziTabelul 5 și Figura 3).  

 
18 
 
 
La  RADIANT-3  au participat pacienți cu pNET avansat bine și moderat-diferențiat, a căror boală a 
progresat în ultimele 12 luni. Tratamentul cu analogi ai somatostatinei a fost permis ca parte a BSC. 
 
Criteriul  primar  al  studiului  a  fost  PFS  evaluat  prin  RECIST  (Response  Evaluation  Criteria  in  Solid 
Tumors). În urma progresiei radiologice documentate, pacienții puteau fi revelați de către investigator. 
Cei randomizați la placebo au putut apoi să primească everolimus în regim deschis.  
 
Criteriile secundare de evaluare au inclus siguranța, rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului și 
supraviețuirea generală (SG).  
 
În total, 410 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie everolimus 10 mg/zi (n=207), fie placebo 
(n=203).  Datele  demografice  au  fost  echilibrate  (vârsta  mediană  58  de  ani,  55%  bărbați,  78,5% 
caucazieni). Cincizeci și opt la sută dintre pacienții din ambele brațe au primit tratament sistemic 
anterior. Durata mediană a tratamentului studiat în orb a fost de 37,8 săptămâni (interval 1,1 – 129,9 
săptămâni)  pentru  pacienții  care  au  primit  everolimus  și  de  16,1  săptămâni  (interval  0,4 – 147,0 
săptămâni) pentru cei care au primit placebo.  
 
În  urma  progresiei  bolii  sau  după  ce  studiul  a  fost  revelat,  172  dintre  cei  203  pacienți  (84,7%) 
randomizați inițial la placebo au trecut la everolimus în regim deschis. Durata mediană a tratamentului 
în  regim  deschis  a  fost  de  47,7  săptămâni  la  toți  pacienții;  67,1  săptămâni  la  cei  53  de  pacienți 
randomizați la everolimus care au trecut la everolimus în regim deschis și 44,1 săptămâni la cei 172 de 
pacienți randomizați la placebo care au trecut la everolimus în regim deschis. 
 
Tabelul 5 Rezultate privind eficacitatea RADIANT-3 
Populație 
Everolimus 
n=207 
Placebo 
n=203 
Raport de risc (IÎ 
95%) 
Valoare 
p 
Mediana supraviețuirii fără progresie (luni) (IÎ 95%) 
Analiza radiologică a 
investigatorului 
11,04 
(8,41, 13,86) 
4,60 
(3,06, 5,39) 
0,35 
(0,27, 0,45) 
<0,0001 
Revizie radiologică 
independentă 
. 
13,67 
(11,17, 18,79) 
5,68 
(5,39, 8,31) 
0,38 
(0,28, 0,51) 
<0,0001 
Mediana supraviețuirii totale (luni) (IÎ 95%) 
Mediana supraviețuirii 
totale 
44,02 
(35,61, 51,75) 
37,68 
(29,14, 45,77) 
0,94 
(0,73, 1,20) 
0,300 
 

 
19 
 
Figura 3 RADIANT-3 Curbe Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (analiza radiologică 
a investigatorului) 
 
 
Tumori neuroendocrine avansate de origine gastrointestinală sau pulmonară  
RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III cu 
everolimus plus cele mai bune îngrijiri de susținere (BSC) versus placebo plus BSC, a fost efectuat la 
pacienții cu tumori neuroendocrine avansate, bine diferențiate (grad 1 sau grad 2), nefuncționale, de 
origine gastrointestinală sau pulmonară, fără antecedente și fără simptome active legate de sindromul 
carcinoid.  
 
Criteriul primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată prin Criteriile de evaluare 
a răspunsului în tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări radiologice independente. Analiza 
PFS de susținere s-a bazat pe revizia investigatorului local. Criteriile secundare de evaluare au inclus 
supraviețuirea generală (SG), rata de răspuns global, rata de control al bolii, siguranța, modificarea 
calității  vieții  (FACT-G)  și  timpul  până  la  deteriorarea  statusului  de  performanță  al  Organizației 
Mondiale a Sănătății (WHO PS).  
 
În total, 302 pacienți au fost randomizați într-un raport 2:1 pentru a primi fie everolimus (10 mg pe zi) 
(n=205), fie placebo (n=97). Demografia și caracteristicile bolii au fost în general echilibrate (vârsta 
mediană de 63 de ani [interval 22 – 86], 76% caucazieni, antecedente de utilizare anterioară a analogilor 
de  somatostatină  [ASS]).  Durata  mediană  a  tratamentului  în  orb  a  fost  de  40,4  săptămâni  pentru 

 
20 
 
pacienții care au primit everolimus și de 19,6 săptămâni pentru cei care au primit placebo. După analiza 
primară PFS, 6 pacienți din brațul placebo au trecut la everolimus în regim deschis. 
Rezultatele eficacității pentru criteriul principal de evaluare au fost obținute din analiza finală PFS 
(analiza radiologică independentă) (vezi Tabelul 6 și Figura 4). Rezultatele privind eficacitatea pentru 
PFS (ranaliza radiologică a investigatorului) au fost obținute din analiza finală a OS (a se vedea tabelul 
6). 
 
Tabelul 6 RADIANT-4 - Rezultate privind supraviețuirea fără progresie 
Populație 
Everolimus 
n=205 
Placebo 
n=97 
Raport de risc (IÎ 
95%) 
Valoare p
a
 
Mediana supraviețuirii fără progresie (luni) (IÎ 95%) 
Analiza radiologică 
independentă 
11,01 
(9,2, 13,3) 
3,91 
(3,6, 7,4) 
0,48 
(0,35, 0,67) 
<0,001 
Analiza radiologică a 
investigatorului 
14,39 
(11,24, 17,97) 
5,45 
(3,71, 7,39) 
0,40 
(0,29, 0,55) 
<0,001 
a
 Valoare p unilaterală a unui test de rang logaritmic stratificat 
 
Figura 4 RADIANT-4 Curbe Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (analiza radiologică 
independentă) 
 
 
  

 
21 
 
În  analizele  de  susținere,  efectul  pozitiv  al  tratamentului  a  fost  observat  în  toate  subgrupurile,  cu 
excepția subgrupului de pacienți cu ileonul ca origine primară a tumorii (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 
până la 2,65]; Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 până la 0,54]; Plămân: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 până 
la 0,79]) (vezi Figura 5). 
 
Figura 5 RADIANT-4 – Rezultatele supraviețuirii fără progresie în funcție de subgrupul pre-
specificat de pacienți (analiză radiologică independentă) 
 
 
*Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cecum, duoden, jejun, carcinom de origine primară 
necunoscută și alte cauze gastrointestinale 
LNS: Limita normală superioară  
CgA: Cromogranină A  
NSE: Enolaza neuron specifică  
Raport de risc (IÎ 95%) de la modelul Cox stratificat 
 
Analiza finală a supraviețuirii generale (SG) nu a evidențiat o diferență semnificativă statistic între 
pacienții care au primit everolimus sau placebo în timpul perioadei de tratament orbit al studiului (RR= 
0,90 [IÎ 95%: 0,66 până la 1,22]). 
 
Nici o diferență în ceea ce privește timpul până la deteriorarea definitivă a PS OMS (RR=1,02; [IÎ 95%: 
0,65, 1,61]) și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scorul total FACT-G RR=0,74; [IÎ 
95%: 0,50, 1,10]) a fost observată între cele două brațe. 
 
 
 
Carcinom cu celule renale avansat  
RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, 
dublu-orb, care a comparat everolimus 10 mg/zi și placebo, ambele în asociere cu cele mai bune îngrijiri 
de susținere, a fost efectuat la pacienți cu carcinom renal metastatic cu celule renale a căror boală a 

 
22 
 
progresat la sau după un tratament cu VEGFR-TKI (inhibitor de tirozinkinază al receptorului factorului 
de creștere endotelială vasculară) (sunitinib, sorafenib sau coadministrare sunitinib și sorafenib). De 
asemenea, a fost permisă terapia anterioară cu bevacizumab și interferon-α. Pacienții au fost stratificați 
în funcție de scorul de prognostic al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupuri de 
risc favorabil vs. intermediar vs. slab) și de tratamentul anticanceros anterior (1 vs. 2 VEGFR-TKI-uri 
anterioare).  
 
Supraviețuirea fără progresie, documentată cu ajutorul RECIST (Criteriile de evaluare a răspunsului în 
tumorile  solide)  și  evaluată  prin  intermediul  unei  analize  centrale  independente  și  orbite,  a  fost 
principalul criteriu de evaluare. Printre criteriile secundare de evaluare s-au numărat siguranța, rata de 
răspuns tumoral obiectiv, supraviețuirea generală, simptomele legate de boală și calitatea vieții. După 
o progresie radiologică documentată, pacienții au putut fi revelați de către investigator: cei randomizați 
la  placebo  au  putut  primi  apoi  everolimus  10  mg/zi  în  regim  deschis.  Comitetul  Independent  de 
Monitorizare  a  Datelor  (Independent  Data  Monitoring  Committee)  a  recomandat  încetarea  acestui 
studiu la momentul celei de-a doua analize intermediare, deoarece criteriul principal de evaluare a fost 
atins.  
 
În total, 416 pacienți au fost randomizați 2:1 pentru a primi fie everolimus (n=277), fie placebo (n=139). 
Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană combinată [61 de ani; interval 27 – 85], 
78%  bărbați,  88%  caucazieni,  numărul  de  terapii anterioare  cu  VEGFR-TKI  [1 – 74%,  2 – 26%]). 
Durata mediană a tratamentului studiat în orb a fost de 141 de zile (interval 19 – 451 de zile) pentru 
pacienții care au primit everolimus și de 60 de zile (interval 21 – 295 de zile) pentru cei care au primit 
placebo.  
 
Everolimus a fost mai bun decât placebo pentru criteriul principal de evaluare a supraviețuirii fără 
progresie, cu o reducere semnificativă din punct de vedere statistic de 67% a riscului de progresie sau 
de deces (vezi Tabelul 7 și 
 
Figura 6). 
 
Tabelul 7RECORD-1 - Rezultate privind supraviețuirea fără progresie 
Populație n 
Everolimus 
n=277 
Placebo 
n=139 
Raport de risc (IÎ 
95%) 
Valoare 
p 
  Mediana supraviețuirii fără 
progresie (luni) (IÎ 95%) 
  
Analiza primară 
Toate (analiză centrală 
independentă orbită) 
416 
4,9 
(4,0 – 5,5) 
1,9 
(1,8 – 1,9) 
0,33 
(0,25 – 0,43) 
<0,0001
a
 
Analize de sprijin/sensibilitate 
Toate (analize locale de 
către investigator) 
416 
5,5 
(4,6 – 5,8) 
1,9 
(1,8 – 2,2) 
0,32 
(0,25 – 0,41) 
<0,0001
a
 
Scor prognostic MSKCC (analiză centrală independentă orbită) 
Risc favorabil 
120 
5,8 
(4,0 – 7,4) 
1,9 
(1,9 – 2,8) 
0,31 
(0,19 – 0,50) 
<0,0001 
Risc intermediar 235 4,5 
(3,8 – 5,5) 
1,8 
(1,8 – 1,9) 
0,32 
(0,22 – 0,44) 
<0,0001 
Risc slab 
61 
3,6 
(1,9 – 4,6) 
1,8 
(1,8 – 3,6) 
0,44 
(0,22 – 0,85) 
0,007 
a
 Test de rang logaritmic stratificat 
 

 
23 
 
 
 
Figura 6 RECORD-1 – Curbe Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (analiza 
radiologică centrală) 
 
Ratele PFS la șase luni au fost de 36% pentru terapia cu everolimus, comparativ cu 9% pentru placebo. 
  
Răspunsuri  tumorale  obiective  confirmate  au  fost  observate  la  5  pacienți  (2%)  care  au  primit 
everolimus, în timp ce niciunul nu a fost observat la pacienții care au primit placebo. Prin urmare, 
avantajul supraviețuirii  fără  progresie  reflectă în  primul  rând  populația  cu  stabilizare a  bolii (care 
corespunde la 67% din grupul de tratament cu everolimus).  
 
Nu s-a observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic legată de tratament în ceea ce 
privește  supraviețuirea  generală  (raport  de  risc  0,87;  interval  de  încredere:  0,65 – 1,17;  p=0,177). 
Trecerea la everolimus în regim deschis după progresia bolii pentru pacienții cărora li s-a administrat 
placebo a perturbat detectarea oricărei diferențe legate de tratament în ceea ce privește supraviețuirea 
generală.  
 
Alte studii 
Stomatita, a fost cea mai frecventă reacție adversă observată la pacienți tratați cu Syrleno (vezi pct. 4.4 
și 4.8). Într-un studiu în urma punerii pe piață cu un singur braț la femei aflate în postmenopauză cu 
cancer mamar avansat (N=92), s-a administrat tratament topic cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml soluție 
orală fără alcool sub formă de apă de gură (de 4 ori pe zi în primele 8 săptămâni de tratament) pacientelor 
în momentul inițierii tratamentului cu everolimus (10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce 
incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 
de pacienți evaluabili), fiind mai mică decât cea raportată istoric. Incidența stomatitei de gradul 1 a fost 
de 18,8% (n=16/85) nefiind raportate cazuri de stomatită de gradul 3 sau 4. Profilul general de siguranță 
în acest studiu a fost în concordanță cu cel stabilit pentru everolimus în mediile oncologice și în cazul 
complexului sclerozei tuberoase (CST), cu excepția unei frecvențe ușor crescute  a  candidozei  orale, 
care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți. 

 
24 
 
 
Copii și adolescenți  
Agenția  Europeană  pentru  Medicamente  a  renunțat  la  obligația  de  a  prezenta  rezultatele  studiilor 
efectuate cu medicamentul de referință care conține everolimus în toate subseturile populației pediatrice 
în  cazul  tumorilor  neuroendocrine  de  origine  pancreatică, al tumorilor neuroendocrine toracice și al 
carcinomului cu celule renale (vezi pct. 4,2 pentru informații privind utilizarea pediatrică). 
 
5.2 Proprietăți farmacocinetice 
Absorbție  
La pacienții cu tumori solide avansate, concentrațiile maxime de everolimus (C
max
) sunt atinse la  un 
timp median de 1 oră după administrarea zilnică a 5 și 10 mg de everolimus à jeun sau cu o gustare 
ușoară fără grăsimi. C
max
 este proporțională cu doza între 5 și 10 mg. Everolimus este un substrat și un 
inhibitor moderat al gpP. 
 
Efecte ale alimentelor  
La subiecții sănătoși, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg 
(măsurată prin ASC) cu 22% și concentrația plasmatică maximă C
max
 cu 54%. Mesele sărace în grăsimi 
au redus ASC cu 32% și C
max
 cu  42%.  Cu  toate  acestea,  alimentele  nu  au  avut  niciun  efect  aparent 
asupra profilului concentrației în timp în faza post-absorbție.  
 
Distribuție  
Raportul sânge/plasmă al everolimusului, care este dependent de concentrație în intervalul de 5 până la 
5.000 ng/ml, este între 17% și 73%. Aproximativ 20% din concentrația de everolimus din sângele total 
rămâne în plasmă la pacienții cu cancer cărora li se administrează everolimus 10 mg/zi.Legarea de 
proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu insuficiență 
hepatică moderată. La pacienții cu tumori solide avansate, V
d
 a  fost  de  191 l  pentru  compartimentul 
central aparent și de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.  
 
Biotransformare  
Everolimus este un substrat al CYP3A4 și gpP. În urma administrării pe cale orală, everolimus este 
principalul component care circulă în sângele uman. Au fost detectați șase metaboliți principali ai 
everolimusului în sângele uman, inclusiv trei metaboliți monohidroxilați, doi produși de hidroliză ai 
reacțiilor de deschidere a inelelor și un conjugat fosfatidilcolinic al everolimusului. Acești metaboliți 
identificați și la speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate și au prezentat o activitate de 
aproximativ  100  de  ori  mai  mică  decât  everolimusul  propriu-zis.  Prin  urmare,  se  consideră  că 
everolimus contribuie la cea mai mare parte a activității farmacologice globale.  
 
Eliminare  
Clearance-ul oral mediu (CL/F) al everolimusului după o doză zilnică de 10 mg la pacienții cu tumori 
solide avansate a fost de 24,5 l/h. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al everolimusului este 
de aproximativ 30 de ore.  
 
Nu au fost efectuate studii specifice de excreție la pacienții cu cancer; în schimb, sunt disponibile date 
din studiile efectuate la pacienții cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus 
radiomarcat împreună cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din fecale, în timp ce 
5% a fost excretată în urină. Substanța mamă nu a fost detectată în urină sau în fecale.  
 
Farmacocinetică în stare de echilibru  
După administrarea de everolimus la pacienții cu tumori solide avansate, ASC
0-τ
 la starea de echilibru 
a fost proporțională cu doza în intervalul de 5 până la 10 mg de doză zilnică. Starea de echilibru a fost 
atinsă în două săptămâni. C
max 
este proporțională cu doza între 5 și 10 mg. t
max 
este între 1 – 2 ore după 
administrare.  A  existat  o corelație  semnificativă  între  ASC
0-τ
 și  concentrația pre-doză la starea  de 
echilibru.  
 

 
25 
 
Populații speciale  
Insuficiență hepatică  
Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica everolimusului au fost evaluate în două studii cu o singură 
doză orală de Everolimus comprimate la 8 și 34 de subiecți cu funcție hepatică afectată în raport cu 
subiecții cu funcție hepatică normală.  
 
În primul studiu, ASC medie a everolimusului la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child-
Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea constatată la 8 subiecți cu funcție hepatică normală.  
 
În cel de-al doilea studiu efectuat pe 34 de subiecți cu diferite afectări ale funcției hepatice în comparație 
cu subiecții normali, s-a înregistrat o creștere de 1,6 ori, de 3,3 ori, respectiv de 3,6 ori a expunerii (i.e. 
ASC 
0-inf
) pentru subiecții cu afectare hepatică ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și, 
respectiv, severă (Child-Pugh C).  
Simulările  farmacocinetice  multidoză  susțin  recomandările  de  dozare  la  subiecții  cu  insuficiență 
hepatică pe baza statusului Child-Pugh. 
 
Pe baza rezultatelor celor două studii, se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică 
(vezi pct. 4,2 și 4,4).  
 
Insuficiență renală  
Într-o analiză farmacocinetică populațională a 170 de pacienți cu tumori solide avansate, nu a fost 
detectată nicio influență semnificativă a clearance-ului  creatininei  (25 – 178  ml/min)  asupra  CL/F  a 
everolimusului.  Insuficiența  renală  post-transplant  (intervalul  de  clearance  al  creatininei  11 – 107 
ml/min) nu a afectat farmacocinetica everolimusului la pacienții transplantați.  
 
Pacienți vârstnici  
Într-o evaluare farmacocinetică populațională la pacienții cu cancer, nu a fost detectată o influență 
semnificativă a vârstei (27 – 85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimusului.  
 
Etnie  
Clearance-ul oral (CL/F) este similar la pacienții oncologici japonezi și caucazieni cu funcții hepatice 
similare. Pe baza analizei farmacocineticii populației, CL/F este în medie cu 20% mai mare la pacienții 
transplantați de culoare. 
 
5.3 Date preclinice de siguranță 
Profilul preclinic de siguranță al everolimusului a fost evaluat la șoareci, șobolani, porci pitici, 
maimuțe și iepuri. Principalele organe-țintă au fost sistemele reproducătoare masculine și feminine în 
cadrul mai multor specii (degenerare tubulară testiculară, conținut redus de spermatozoizi în 
epididimide și atrofie uterină); plămânii (creșterea numărului de macrofage alveolare) la șobolani și 
șoareci; pancreasul (degranularea și vacuolizarea celulelor exocrine la maimuțe, respectiv la porcii 
pitici și degenerarea celulelor insulare la maimuțe) și ochii (opacitate lenticulară a liniei de sutură 
anterioare) numai la șobolani. Modificări renale minore au fost observate la șobolani (exacerbarea 
lipofuscinei legate de vârstă în epiteliul tubular, creșteri ale hidronefrozei) și la șoareci (exacerbarea 
leziunilor de fond). Nu au existat indicii de toxicitate renală la maimuțe sau porci pitici. 
Everolimus a părut să exacerbeze în mod spontan bolile de fond (miocardita cronică la șobolani, 
infecția cu virusul coxsackie a plasmei și a inimii la maimuțe, infestarea coccidiană a tractului 
gastrointestinal la porcii pitici, leziuni cutanate la șoareci și maimuțe). Aceste constatări au fost, în 
general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau mai 
mare, cu excepția constatărilor la șobolani, care au avut loc sub nivelul de expunere terapeutică din 
cauza unei distribuții tisulare ridicate. 
Într-un studiu privind fertilitatea masculină la șobolani, morfologia testiculară a fost afectată la 0,5 
mg/kg și peste, iar motilitatea spermatozoizilor, numărul de spermatozoizi și nivelurile plasmatice de 

 
26 
 
testosteron au fost diminuate la 5 mg/kg, ceea ce a determinat o reducere a fertilității masculine. Au 
existat dovezi de reversibilitate. 
În studiile de reproducere pe animale, fertilitatea femelelor nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele 
orale de everolimus la șobolani femele la ≥0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC
0
-
24h
 la pacienții care 
au primit doza zilnică de 10 mg) au determinat creșteri ale pierderilor preimplantare. 
Everolimus a traversat placenta și a fost toxic pentru făt. La șobolani, everolimus a provocat 
embrio/fetotoxicitate la expunerea sistemică sub nivelul terapeutic. Acest lucru s-a manifestat prin 
mortalitate și reducerea greutății fetale. Incidența variațiilor și malformațiilor scheletice (de exemplu, 
fisura sternală) a crescut la 0,3 și 0,9 mg/kg. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidențiată printr-o 
creștere a resorbțiilor târzii. 
Studiile de genotoxicitate care acoperă parametrii relevanți de genotoxicitate nu au evidențiat nicio 
dovadă de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea de everolimus timp de până la 2 ani nu a 
indicat niciun potențial oncogen la șoareci și șobolani până la cele mai mari doze, care corespund unor 
valori de 3,9 ori, respectiv de 0,2 ori expunerea clinică estimată. 
 
 
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 
6.1 Lista excipienților 
Butilhidroxitoluen (E321) 
Hipromeloză 2910 (E464) 
Lactoză 
Lactoză monohidrat 
Crospovidonă tip A (E1202) 
Stearat de magneziu (E470b) 
 
6.2 Incompatibilități 
Nu este cazul. 
 
6.3 Perioada de valabilitate 
3 ani 
 
6.4 Precauții speciale pentru păstrare 
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 
 
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. 
 
6.5 Natura și conținutul ambalajului 
Syrleno <2,5 mg> <comprimate> 
Blistere din aluminiu (OPA-Al-PVC/Al) ambalate în cutii de 30 sau 90 de comprimate. 
Blistere din aluminiu perforate cu doză unitară (OPA-Al-PVC/Al) ambalate în cutii de 30x1 
comprimate.  
 
Syrleno <5 mg> și <10 mg> <comprimate> 
Blistere din aluminiu (OPA-Al-PVC/Al) ambalate în cutii de 10, 30 sau 90 de comprimate. 
Blistere din aluminiu perforate cu doză unitară (OPA-Al-PVC/Al) ambalate în cutii de 30x1 
comprimate. 
 

 
27 
 
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 
 
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și a altor tipuri de manipulare 
Orice medicament neutilizat sau reziduu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 
 
 
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 
Alkaloid-INT d.o.o. 
Slandrova Ulica 4 Crnuce Ljubljana, Osrednjeslovenska 1231 
Slovenia 
 
 
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 
15679/2024/01-03 
15680/2024/01-04 
15681/2024/01-04 
 
 
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI 
Data primei autorizări: Octombrie 2024 
 
 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 
Octombrie 2024