AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11593/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Orungal 100 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: zahăr 192 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase tari, nr. 0 având corpul de culoare roz transparent şi capacul albastru-opac, conţinând microgranule filmate de culoare crem. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice 1. Candidoză vulvovaginală 2. Pityriasis versicolor 3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum. 4. Candidoză orofaringiană 5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri 6. Tratamentul histoplasmozei 7. Orungal este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s-a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicităţii medicamentului.  Tratamentul aspergilozei şi candidozei  Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul sistemului nervos central. 1  Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă la baza infecţiei fungice Orungal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când tratamentul standard este considerat neadecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Orungal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după cum urmează: Indicaţie ginecologică Indicaţie Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi Doză Indicaţii dermatologice/mucoase/oftalmologice Indicaţie Dermatomicoză Doză 100 mg o dată pe zi Regiuni foarte cheratinizate precum cea plantară în tinea pedis şi cea palmară în tinea manus Pityriasis versicolor Tinea corporis, tinea cruris 100 mg o dată pe zi 200 mg o dată pe zi 100 mg o dată pe zi sau 200 mg Candidoză orofaringiană 100 mg o dată pe zi Durata tratamentului 1 zi Durata tratamentului 15 zile 30 zile 7 zile 15 zile sau 7 zile 15 zile La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu transplant de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Orungal capsule. De aceea, poate fi necesară dublarea dozei. Onicomicoză (unghiile de la picioare cu sau fără afectarea unghiilor de la mâini) 200 mg o dată pe zi 3 luni Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofaringiene este atins după 1 - 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 - 9 luni de la încetarea tratamentului pentru infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele membranare este mai lentă decât din plasmă. Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi micologic la terapie: 2 Indicaţie Aspergiloză Doză1 200 mg o dată pe zi Candidoză 100 - 200 mg o dată pe zi Observaţii Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul bolilor invazive sau diseminate Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul bolilor invazive sau diseminate Criptococoză non-meningeală Meningită criptococică Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi 200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4. 200 mg o dată pe zi - 200 mg de două ori pe zi 200 mg o dată pe zi Întreţinere în SIDA Profilaxia în neutropeniei 1 Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic. A se vedea nota de mai jos privind afectarea absorbţiei A se vedea nota de mai jos privind afectarea absorbţiei 200 mg o dată pe zi Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al itraconazolului în sânge şi la lipsa de eficacitate. În asemena cazuri este indicată monitorizarea nivelului sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi. Administrare la copii şi adolescenţi Deoarece datele despre utilizarea Orungal la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii şi adolescenţi este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4). Administrare la vârstnici Deoarece datele despre utilizarea Orungal la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie de pacienți este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4). În general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei hepatice, renale şi cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni concomitente (vezi pct. 4.4). Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi luată în considerare o ajustarea a dozei (vezi pct. 4.4). Utilizare la pacienţi cu insuficienţa hepatică Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie hepatică. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2) 4.3 Contraindicaţii  Orungal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.  Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 cu Orungal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente, determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu, 3 concentraţiile plasmatice ale unora dintre medicamentele menționate pot prelungi intervalul QT şi produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie potenţial fatală. Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.  Orungal capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă dovezi ale disfuncţiei ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).  Orungal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi pct. 4.6 ). Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Orungal. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte cardiace În cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s-a observat o scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asociere cu formulările orale. S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi Orungal a fost asociat cu cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de itraconazol. Orungal nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile. Această evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de ex. doza zilnică totală) şi factorii de risc individuali pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea Orungal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome. Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu. Aşadar, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă. Potenţial de interacţiune medicamentoasă Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale eficacităţii itraconazol şi/sau ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol. Hipersensibilitate încrucişată Sunt disponibile date limitate referitoare la hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă în prescrierea Orungal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli. 4 Neuropatie În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării Orungal capsule, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Hipoacuzie S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu itraconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate persista la unii pacienţi. Rezistenţă încrucişată În cazul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea sensibilitatea acestora trebuie testată înainte de iniţierea terapiei cu Orungal. Interşanjabilitate Nu se recomandă interşanjabilitatea între Orungal capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea la medicament este mai mare în cazul soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză administrată. Efecte hepatice În timpul utilizării Orungal, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienţi care aveau afecţiuni hepatice pre-existente, care fuseseră trataţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Orungal. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine medicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice. Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicamentul este administrat la această categorie de pacienţi. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepatică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului cu itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire de eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză hepatică. La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea tratamentului cu Orungal, cu excepţia situaţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat depăşeşte riscul. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente. Aciditate gastrică redusă Absorbţia itraconazolului din Orungal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă. La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrică), se 5 recomandă administrarea Orungal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii şi adolescenţi sunt limitate. Orungal capsule nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile posibile. Vârstnici Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă utilizarea Orungal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere selecţia dozei pentru un pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent. Insuficienţă renală Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală. Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei. Pacienţi cu imunitate scăzută În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de ex. pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organe), biodisponibilitatea orală a Orungal capsule poate fi redusă. Pacienţi cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Orungal capsule la pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat. Pacienţi cu SIDA În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (meningeală sau non-meningeală) şi care prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de întreţinere. Pacienţi cu fibroză chistică În cazul pacientilor cu fibroză chistica, variabilitatea concentrațiilor terapeutice de itraconazol a fost observată administrând doza de itraconazol soluție orală la starea de echilibru farmacocinetic, folosind 2,5 mg/kg de două ori. Concentrații stabile de> 250 ng ml la starea de echilibru farmacocinetic au fost obținute la aproximativ 50% dintre pacienţii cu vârsta mai mare de 16 de ani, dar la nici unul dintre pacienții cu vârsta sub 16 de ani. Dacă un pacient nu răspunde la tratamentul cu Orungal capsule, trebuie luată în considerare trecerea la un tratament alternativ. Orungal conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod 6 similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică. Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor. Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H2 şi inhibitorii pompei de protoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule. Se recomandă ca aceste medicamente să fie utilizate cu precauție în cazul administrării concomitente cu itraconazol capsule:    Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică. Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să se administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Orungal capsule. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei de itraconazol, după necesităţi. Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ: Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina. Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoină. Medicamente antivirale: efanvirez, nevirapină. De aceea, nu se recomandă administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după necesităţi. Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ: Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina. Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir, indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol). Se recomandă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului. 7 Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului medicamentului, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicament şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inhibitori ia CYP3A4, declinul concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol. Medicamentele cu care interacţionează se clasifică după cum urmează: - Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol. - Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale ale reacțiilor adverse. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a reacțiilor adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice. - Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite sau cu reacțiile adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice. Exemple de medicamente a căror concentraţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol, prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu itraconazol: Clasa de medicamente Alfa blocante Analgezice Contraindicate levacetilmetadol (levometadil), metadonă Antiaritmice Antibacteriene disopiramidă, dofetilidă, dronedaronă, chinidină Telitromicină, la pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică severă 8 Nerecomandate Utilizate cu precauţie tamsulosin fentanil alfentanil, buprenorfină administrată i.v. şi sublingual, oxicodonă sufentanil digoxină rifabutinăa telitromicină Contraindicate ticagrelor Nerecomandate Utilizate cu precauţie apixaban rivaroxaban cumarină, cilostazol, dabigatran carbamazepinăa Clasa de medicamente Medicamente anticoagulante şi antitrombocitare Anticonvulsivante Antidiabetice Antihelmintice şi antiprotozoare Antihistaminice Medicamente antimigrenoase Antineoplazice halofantrină astemizol, mizolastin, terfenadină Alcaloizi de ergotamină, precum dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină, metilergometrină (metilergonovină) irinotecan axitinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib nilotinib, sunitinib trabectedin Antipsihotice, anxiolitice şi hipnotice lurasidonă, midazolam administrat oral, pimozidă, sertindol, triazolam Medicamente antivirale simeprevir Beta blocante Blocante ale canalelor de calciu Medicamente bepridil, felodipină, lercanidipină, nisoldipină ivabradină, repaglinidă, saxagliptină praziquantel bilastin ebastină eletriptan bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, lapatinib, ponatanib, trimetrexat, alcaloizi de vincamină alprazolam, aripiprazol, brotizolam, buspironă, haloperidol, midazolam administrat i.v., perospironă, quetiapină, ramelteon, risperidonă maraviroc, indinavirb, ritonavirb, saquinavir nadolol alte dihidropiridine, verapamil aliskiren bosentan, riociguat 9 Clasa de medicamente cardiovasculare, Diverse Contraindicate ranolazină Nerecomandate Utilizate cu precauţie sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare Diuretice Medicamente gastrointestinale Imunosupresoare eplerenonă cisapridă, domperidonă everolimus Antihiperlipemiante Medicamente pentru tractul respirator SSRI, antidepresive triciclice şi înrudite Medicamente urologice salmeterol darifenacin, vardenafil lovastatină, simvastatină fesoterodină, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, sau la cei cu insuficienţă hepatică moderată până la severă solifenacină, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă, sau la cei cu insuficienţă hepatică moderată până la severă aprepitant, budesonidă, ciclesonidă, ciclosporină, dexametazonă, fluticazonă, metilprednisolon, rapamicină (de asemenea cunoscută ca sirolimus), tacrolimus, temsirolimus atorvastatină reboxetină fesoterodină. imidafenacin, oxibutin, sildenafil administrat în disfuncția erectilă, solifenacin, tadalafil, tolterodină Altele colchicină, la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică colchicină conivaptan, tolvaptan alitretinoin (formă de prezentare orală), cinacalcet, mozavaptan aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol b Vezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile plasmatice ale meloxicam. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a reacțiilor adverse. Se recomandă adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când acesta se administrează concomitent cu itraconazol. 10 Copii şi adolescenţi Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Orungal capsule nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât în cazurile cu risc vital, când beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului (Vezi pct. 4.3 ). Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (Vezi pct.5.3). Există date limitate cu privire la utilizarea Orungal în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale tractului genito-urinar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu Orungal. Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal în primul trimestru de sarcină – mai ales la pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginală – nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la agenţi teratogeni cunoscuţi. Femeile aflate în perioada fertilă Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal capsule trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea tratamentului cu Orungal. Alăptarea O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Prin urmare, beneficiile aşteptate în urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate faţă de riscul poteţial al alăptării. În caz de incertitudine, pacienta nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Informații relevante ale itraconazol privind datele de fertilitate la animale sunt disponibile la pct. 5.3. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule şi/sau în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de Orungal. În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s-a administrat itraconazol pentru tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică. 11 Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100); Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare ( <1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Raportarea reacţiilor adverse la medicament după punerea pe piaţă sunt prezentate pe categorii de frecvenţă și provin din studiile clinice sau studiile epidemiologice cu Orungal capsule. Spre deosebire de studiile clinice, în cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa acestor raportări este clasificată ca fiind necunoscută. Frecvente Clasificare pe aparate și sisteme Infecții și infestări Mai puțin frecvente sinuzită, rinită, infecții ale tractului respirator superior hipersensibilitate* Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice și vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare cefalee durere abdominală, greață vărsături, diaree, constipație, dispepsie, flatulență anomalii ale funcției hepatice 12 Rare Cu frecvență necunoscută leucopenie hipoestezie, parestezii, disgeuzie diplopie, vedere încețoșată tinitus dispnee pancreatită boala serului, edem angioneurotic, reacții anafilactice Hipertrigliceridemie hipoacuzie tranzitorie sau permanentă* insuficiență cardiacă congestivă* hiperbilirubinemie toxicitate hepatică (inclusive hepatită acută fulminantă cu potenţial letal*) Frecvente Clasificare pe aparate și sisteme Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Rare Mai puțin frecvente urticarie, erupție cutanată tranzitorie, prurit Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică, sd. Stevens- Johnson, pustuloză exantematoasă acută generalizată, eritem multiform, dermatită exfoliativă, vasculită leucocitoclastică, alopecie, fotosensibilitate Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice * vezi pct. 4.4. polakiurie tulburări menstruale disfuncție erectile Edem creatinfosfokinază serică crescută creatinfosfokinază sangvină crescută Lista următoare de reacții adverse asociată cu itraconazol a fost raportată în studiile clinice cu itraconazol administrat sub formă de soluție orală și itraconazol administrat i.v. Tulburări hematologice și limfatice: granulocitopenie, trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: reacție anafilactoidă. Tulburări metabolice și de nutriție: hiperglicemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagnezemie. Tulburări psihiatrice: status confuzional. Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferică, amețeli, somnolență. Tulburări cardiace: insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, tahicardie. Tulburări vasculare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: edem pulmonar, disfonie, tuse. Tulburări gastrointestinale: tulburări gastro-intestinale. Tulburări hepatobiliare: insuficiență hepatică, hepatită, icter. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, hiperhidroză. Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: mialgie, artralgie. Tulburări renale și ale căilor urinare: insuficiență renală, incontinență urinară. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: edem generalizat, edem facial, durere cardiacă, pirexie, dureri, fatigabilitate, frisoane. Investigații diagnsotice: Alanin aminotransferaza crescută, asparat aminotransferază crescută, fosfataza alcalină sanguină crescută, lactat dehidrogenază sanguină crescută, azotemie crescută, gama- glutamiltransferază crescută, enzime hepatice crescute, examen de urină patologic. 13 Copii și adolescenți Siguranța Orungal capsule a fost evaluată la 165 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani care au participat la 14 studii clinice (4 dublu-orb, studii controlate cu placebo; 9 studii clinice deschise și un studiu cu o etapă de tratament deschis, urmată de o etapă de tratament dublu-orb). Acestor pacienți li s-a administrat cel puțin o doză de Orungal capsule pentru tratamentul infecțiilor fungice sau pentru tratamentul candidozelor orale sau al infecțiilor fungice sistemice și au furnizat datele de siguranță. Pe baza datelor de siguranță agregate din aceste studii clinice, reacțiile adverse raportate frecvent au fost cefalee (3,0%), vărsături (3,0%), diaree (2,4%), durere abdominală (2,4%), disfuncție hepatică (1,2%), hipotensiune arterială (1,2%), greață (1,2%) și urticarie (1,2%). În general, natura reacțiilor adverse la copii și adolescenți este similară cu cea a reacțiilor observate la adulți, însă incidența este mai mare la copii și adolescenți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat mai jos. România Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 4.9 Supradozaj În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8). Tratament În caz de supradozaj, pacienţii trebuie trataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat. Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă. Nu există antidot specific. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02. Mecanism de acțiune Itraconazolul inhibă 14α-demetilaza fungică, ceea ce are ca rezultat depleția ergosterolului și întreruperea sintezei membranare fungice. Itraconazolul, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate. 14 Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul afectează sinteza ergosterolului în celulele fungice. Ergosterolul este un component vital al membranei celulare fungice. Inhibarea sintezei acestuia duce în final la efectul antifungic. Pentru itraconazol, valoarea critică a fost stabilită doar pentru Candida spp. din infecţiile micotice superficiale (CLSI M27-A2). În conformitate cu CLSI valoarea critică este descrisă astfel: sensibile <0.125; sensibile, dependente de doză 0.25-0.5 şi rezistente >1 microgram/ml. Valorile critice interpretabile nu au fost stabilite pentru fungi filamentoşi. Valoarea critică pentru metodologia EUCAST a fost stabilită pentru Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans and A. terreus este descrisă astfel: sensibile ≤ 1mg/l, rezistente >2 mg/l. Valoarea critică EUCAST a intraconazol nu a fost stabilită pentru Candida spp. Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul, în concentraţii uzuale ≤1 microgram/ml, inhibă dezvoltarea unui spectru larg de fungi patogeni pentru om. Aceştia includ: Candida spp., (inclusiv C. Albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis şi Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., including H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii and Trichosporon spp.. In vitro intraconazolul are acţiune atât asupra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp cât şi asupra altor tipuri de fungi şi levuri.C. Candida krusei, Candida glabrata şi Candida tropicalis sunt în general speciile de Candida cel mai puţin sensibile, cu unele cazuri izolate care au demonstrat o rezistenţă inegalabilă la itraconazol in vitro. Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. şi Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis spp. Se pare că rezistenţa la derivaţii azolici se dezvoltă lent şi este deseori rezultatul a numeroase mutaţii genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt: supraexprimarea genei ERG11 care codifică enzima ţintă 14α-demetilază, mutaţii de vârf ale ERG11 care au ca rezultat scăderea afinităţii pentru ţintă şi/sau supraexprimarea transportorului având ca rezultat un eflux crescut. În cazul Candida spp., s-a observat o rezistenţă încrucişată între membrii clasei de derivaţi azolici deşi rezistenţa la unul dintre membrii clasei nu conferă în mod necesar rezistenţă la alţi azoli. Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus cu rezistenţă la itraconazol. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici farmacocinetice generale Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumulează plasmatic după administrarea unor doze multiple. În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse într-un interval de 15 zile, cu valori ale Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml şi 2,0 µg/ml după administrarea orală a 100 mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi. În general, timpul de înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 - 28 ore după administrarea unei singure doze şi creşte la 34 – 42 ore după administrarea unor doze repetate. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil în decurs de 7 - 14 zile, în funcţie de doză şi durata tratamentului. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic total al itraconazol după administrarea intravenoasă este 278 ml/min. Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor doze mai mari, datorită metabolismului hepatic saturabil. 15 Absorbţie În urma administrării orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale. Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală. Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supresor asupra secreţiei gastrice acide (de exemplu antagonişti ai receptorilor H2-, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie determinată de anumite afecţiuni (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Absorbţia itraconazolului în condiţii de repaus alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când Orungal capsule este administrat cu o băutură acidă (precum cola nedietetică). Când Orungal capsule a fost administrat în doză unică de 200 mg în condiţii de repaus alimentar cu cola nedietetică după tratamentul cu ranitidină, un antagonist al receptorului H2-, absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu aceea observată în situaţia administrării Orungal în monoterapie. (vezi pct. 4.5) Expunerea itraconazol este mai mică în cazul administrării capsulelor comparativ cu soluţia orală, în doze egale (vezi pct. 4.4.) DistribuţieItraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind componentul principal de legătură (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebită pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul aparent de distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nivelul ţesuturilor: concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s-au demonstrat a fi de două sau de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile cerebrale şi cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma măsurătorilor la câinii beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de până la patru ori mai mare. Concentraţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scăzute decât la nivelul plasmei, însă eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost demonstrată. Metabolizare Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi. Studiile in vitro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea itraconazolului. Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o activitate antifungică comparabilă cu a itraconazolului; oncentraţiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului. Eliminare Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină, într- o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0,03% din doză, în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3-18% din doză. La doze mari clearance-ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic. Liniaritate/non-liniaritate Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă în urma administrării dozelor multiple. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de 15 zile, cu valori ale Cmax şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unei doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al itraconazolului este de aproximativ 40 de ore. 16 Grupe speciale de pacienți Insuficienţă hepatică: În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză, s-a administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg) . Între cele două grupuri nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ASC . La pacienţii cu ciroză s-a observat o reducere semnificativă statistic a valorii medii a Cmax (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire (37 ± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4) Insuficienţă renală: Datele referitoare la utilizarea itaconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă renală sunt insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această populaţie de pacienţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat toxicitate genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii. În cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S-a demonstrat că itracoazolul, administrat în doze mari, provoacă o creştere doză - dependentă a toxicităţii materne, a embriotoxicităţii şi teratogenicităţii la şobolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol s-a observat o scădere globală a densităţii minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a activităţii osoase la nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate osoasă crescută. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Microgranule de zahăr şi amidon Hipromeloză 2910 5 mPa.s Macrogol 20000 Capul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Indigotină (E 132) Gelatină Corpul capsulei: Eritrozină (E 127) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 17 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din Al/PVC-PE-PVDC a 4 capsule Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-PE-PVDC a câte 5 capsule Cutie cu 7 blistere din Al/PVC-PE-PVDC a câte 4 capsule 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11593/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2019 18