1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15704/2024/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VIVAIRE 200 micrograme/6 micrograme/doză, soluţie de inhalat presurizată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză măsurată (eliberată din inhalator) conţine: dipropionat de beclometazonă 200 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) de dipropionat de beclometazonă 177,7 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Excipient cu efect cunoscut: Acest medicament conţine alcool (etanol) 8,9 mg per doză (eliberată din inhalator). Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat presurizată. Soluţie incoloră până la uşor gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice VIVAIRE este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când utilizarea unui medicament combinat (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta 2 -adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată la: - pacienţi a căror patologie nu este suficient controlată prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta 2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat „la nevoie” sau - pacienţi a căror patologie este controlată adecvat prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta 2 -adrenergic cu durată lungă de acţiune. VIVAIRE este indicat la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze VIVAIRE nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul substanțelor active din VIVAIRE este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea bolii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente care conțin o combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta 2 - agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare separate. 2 Dipropionatul de beclometazonă din VIVAIRE este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formele farmaceutice cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţie de particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din VIVAIRE echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă dintr-o formă farmaceutică non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrată prin VIVAIRE trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată printr-o formă farmaceutică non-extrafină cu dipropionat de beclometazonă. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la administrarea unei forme farmaceutice non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină la VIVAIRE; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două puff-uri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 puff-uri. VIVAIRE 200/6 micrograme trebuie utilizat numai ca tratament de întreţinere. Pentru tratamentul de ameliorare a simptomelor și întreţinere este disponibilă o concentraţie mai mică (VIVAIRE 100/6 micrograme). Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de un medic, astfel încât doza de VIVAIRE să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie în monoterapie. VIVAIRE 200/6 micrograme nu trebuie utilizat în cazul reducerii treptei terapeutice, dar este disponibilă o concentraţie mai mică de beclometazonă dipropionat în acelaşi dispozitiv (VIVAIRE 100/6 micrograme). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze VIVAIRE zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: VIVAIRE 200/6 micrograme nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Grupe speciale de pacienți: Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Insuficienţă hepatică şi renală Nu există date privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare VIVAIRE este pentru administrare pe cale inhalatorie. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie să fie instruit cum să folosească corect inhalatorul de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta. 3 Dispozitivul inhalator VIVAIRE este prevăzut cu un indicator de doze în partea din faţă, care arată câte doze au mai rămas. Pentru flacoanele presurizate cu 120 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe recipient se eliberează un puf de medicament şi indicatorul de doze scade o unitate, însă fereastra indicatorului de doze afișează numărul de pufuri rămase în inhalator exprimate în unități care scad din douăzeci în douăzeci (de exemplu, 120, 100, 80 etc.). Indicatorul de doză emite, de asemenea, un clic la fiecare acționare, care oferă feedback acustic care arată funcționarea corectă a indicatorului. Când rămân 20 de acționări, afișajul arată numărul 20 pe un fundal jumătate roșu și jumătate alb, indicând faptul că recipientul este mai aproape de sfârșitul duratei sale de utilizare. Când au fost descarcate 120 de acționări, afișajul arată numărul 0 pe un fundal roșu. Indicatorul de doză se va opri la „0” și nu va mai scoate sunetul de clic după ce va citi „0”. Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de indicatorul de doză. Testarea inhalatorului Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată, pacientul trebuie să elibereze trei pufuri în aer, iar dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, indicatorul de doze trebuie să indice 120. Dacă inhalatorul a fost expus la temperaturi foarte scăzute, pacienţii trebuie să îl încălzească în mâini cateva minute înainte de a-l folosi. Aceştia nu trebuie să încerce niciodată să îl încălzească prin mijloace artificiale. În timpul inhalării, de câte ori este posibil, pacientul trebuie să stea aşezat sau în picioare. Utilizarea inhalatorului: 1 Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă aceasta este curată, fără praf şi murdărie sau alte particule străine. 2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă. 3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală. 4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf. 5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să respire în inhalator. Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5. IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii de la 2 la 5 foarte repede. După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice indicatorul de doze. Pacienţii trebuie sfătuiţi să obțină un inhalator nou atunci când indicatorul de doze indică numărul 20 pe un fundal jumătate roşu, jumătate alb, care avertizează pacientul că recipientul se apropie de sfârşitul duratei sale de viaţă. Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când indicatorul de doze indică 0 pe un fundal roşu, deoarece numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă şi să înceapă să utilizeze un nou inhalator. 4 Dacă după inhalare apare ceață, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie repetată de la pasul 2. În cazul pacienţilor care folosesc mâinile cu dificultate, este mai uşor să ţină inhalatorul cu ambele mâini. Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate în partea de sus a recipientului inhalator iar ambele degete mari la baza inhalatorului. Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct. 4.4). Recipientul conţine un lichid presurizat. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu expună recipientul la temperaturi peste 50°C şi să nu îl perforeze. Curăţarea Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru curăţarea obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o compresă uscată. Aceştia nu trebuie să scoată flaconul din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru a curăţa piesa bucală. Pacienţii care care au dificultăţi în a sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant, farmacist sau asistenta medicală cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o eliberare optimă la nivel pulmonar a medicamentului cu administrare inhalatorie. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare VIVAIRE trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmii, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă severă, hipertensiune arterială severă şi anevrism. De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă prelungire a intervalului QTc sau la care se suspicionează prelungire a intervalului QTc, congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QTc. De asemenea, este necesară precauţie atunci când VIVAIRE se administrează la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată. Tratamentul cu beta 2 -agonişti poate determina hipokaliemie cu posibilitate de evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate „la nevoie” mai multe bronhodilatatoare. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului. 5 Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, VIVAIRE nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace. Similar celorlalte medicamente inhalatorii care conţin corticosteroizi, VIVAIRE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Se recomandă ca tratamentul cu VIVAIRE să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare „la nevoie” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspicionează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu VIVAIRE în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută. În timpul tratamentului cu VIVAIRE pot să apară reacţii adverse grave relaționate cu astmul bronşic şi exacerbările acestuia. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu VIVAIRE. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal, cu accentuare a wheezing-ului şi creşterea frecvenţei respiratorii. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Administrarea de VIVAIRE trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi, dacă este necesar, se instituie un tratament alternativ. VIVAIRE nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune. Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze VIVAIRE zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de VIVAIRE. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de VIVAIRE (este disponibilă o doză mai mică de VIVAIRE 100/6 micrograme) (vezi și pct 4.2). Efecte sistemice pot să apară cu orice corticosteroid, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresie suprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie scăzută până la doza minimă care permite controlul eficace al astmului bronşic. 6 Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2) au demonstrat că utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol prin intermediul dispozitivului tip spacer AeroChamber Plus, comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce cantitatea de dipropionat de beclometazonă nemodificat care ajunge de la nivel pulmonar în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Vivaire cu ajutorul dispozitivului tip spacer, amintit. Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresie suprarenală şi insuficienţă suprarenală acută. Pacienţii cu vârsta sub 16 ani care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenală acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea sistemică suplimentară a unui corticosteroid în timpul perioadelor de stres sau în caz de intervenţii chirurgicale programate. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu VIVAIRE, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pentru situaţii de urgenţă, sau care au utilizat tratament prelungit cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate, pentru care se anticipează un grad de stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenale poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană. VIVAIRE conține alcool 9 mg (etanol) în fiecare acționare (73,8 mg). Cantitatea din doza de 73,8 mg din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 221 mg (0,28 ml) de bere sau 74 mg (0,09 ml) de vin. Această cantitate mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte notabile. Tulburări de vedere Tulburările de vedere pot fi raportate atât în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la medicul oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CRSC), care au fost raportate după administrarea sistemică și topică de corticosteroizi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor. Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea CYP3A decât alți corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; cu toate acestea, posibilitatea de efecte sistemice în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) nu pot fi excluse și, prin urmare, se recomandă o monitorizare adecvată în cazul utilizării unor astfel de medicamente. 7 Interacţiuni farmacodinamice Blocanţii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, VIVAIRE nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante adrenergice (care includ picături oftalmice) dacă nu există motive care impun acest lucru. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adrenergice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte medicamente beta- adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta 2 - simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive. Pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip hidrocarburi halogenate prezintă un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta 2 -agoniştilor (vezi pct. 4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. VIVAIRE conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFC-134a la gravide sau la femeile care alăptează. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFC-134a asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embriofetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic. Nu există date clinice relevante privind utilizarea VIVAIRE la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3). Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta 2 -simpatomimetice, în ultimul trimestru de sarcină este necesară precauţie. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul naşterii, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură). VIVAIRE trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul posibil depăşeşte posibilele riscuri. Alăptarea Nu există date clinice semnificative privind utilizarea VIVAIRE în timpul alăptării la om. Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele uman, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor. 8 Administrarea VIVAIRE la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii/opririi tratamentului cu VIVAIRE, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolan, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Este puţin probabil ca VIVAIRE să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Deoarece VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Reacţiile adverse asociate cu dipropionatul de beclometazonă şi formoterolul administrate sub formă de combinaţie fixă şi ca medicamente administrate individual sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și la pacienții cu BPOC. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţia adversă Frecvenţa Infecţii şi infestări Faringită, candidoză orală Frecvente Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii bucale, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie* Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Granulocitopenie Mai puţin frecvente Trombocitopenie Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Dermatită alergică Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, care includ eritem, edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi edem faringian Foarte rare Tulburări endocrine Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puţin frecvente Tulburări psihice Nelinişte Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente Tremor, ameţeală Mai puţin frecvente Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare 9 Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Otosalpingită Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Palpitaţii, prelungire a intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială* Mai puţin frecvente Extrasistole ventriculare, angină pectorală Rare Tulburări vasculare Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Disfonie Frecvente Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, crize de astm bronşic, eritem faringian Mai puţin frecvente Bronhospasm paradoxal Rare Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Foarte rare Tulburări gastrointestinale Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie Mai puţin frecvente Angioedem Rare Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare, mialgie Mai puţin frecvente Încetinire a procesului de creştere la copii şi adolescenţi Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefrită Rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte rare Investigaţii diagnostice Creştere a valorii proteinei C reactive, creştere a numărului de trombocite, creştere a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă, creştere a insulinemiei, creştere a concentraţiei corpilor cetonici în sânge, scădere a valorii cortizolului în sânge* Mai puţin frecvente Creştere a tensiunii arteriale Mai puţin frecvente Scădere a tensiunii arteriale Rare Scădere a densităţii osoase Foarte rare *Un caz de pneumonie non - grav a fost raportat la un pacient tratat cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC. Alte reacții adverse observate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme în studiile clinice efectuate la pacienți cu BPOC au fost reducerea cortizolemiei și fibrilație atrială. Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, poate să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4). Printre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană. 10 Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice, continuându-se tratamentul cu VIVAIRE. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi pct 4.4). Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Doze cumulate dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme administrate inhalator de până la 12 pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave. Dozele excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta 2 -adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungire a intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie. În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adrenergice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta- adrenergice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia funcţiei suprarenaliene. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice, inhalatorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente cu excepţia anticolinergicelor. Codul ATC: R03AK08. 11 Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar celorlate combinaţii de corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi beta 2 -agonişti, efectele aditive se pot observa în reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbării astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse, comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. Formoterol Formoterolul este un agonist beta 2 -adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede a bronhiilor la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică. Eficacitatea clinică şi siguranţa pentru dipropionat de beclometazonă/formoterol În studiile clinice la adulţi, adăugarea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia plămânilor şi a redus numărul exacerbărilor. Într-un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, efectul dipropionat de beclometazonă/formoterol 100 micrograme/6 micrograme HFC asupra funcţiei plămânilor a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie. Eficacitatea tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFC, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost evaluată într-un studiu clinic de înregistrare cu durata de 12 săptămâni, care a comparat efectul asupra funcției pulmonare comparativ cu monoterapia cu dipropionat de beclometazonă la pacienții cu astm bronșic și control inadecvat cu tratamentul anterior (doză crescută de CSI sau doză medie din tratamentul combinat CSI + BADLA). Studiul a demonstrat superioritatea tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFC comparativ cu BDP HFC în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial a valorilor medii ale PEF matinal pre-doză (diferență medie ajustată 18,53 litri). Într-un studiu clinic de înregistrare cu durata de 24 de săptămâni, profilul de siguranță a dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFC, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost comparabil cu cel al combinației în doză fixă aprobate (fluticazonă/salmeterol 500/50, 1 puf de două ori pe zi). Nu a fost observat niciun efect clinic relevant cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme HFC asupra axei HPA după 6 luni de tratament. Studiul a arătat că nici dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme, nici combinația în doză fixă aprobată nu sunt superioare față de monoterapia cu dipropionat de beclometazonă extrafină (2000 micrograme/zi) asupra modificării VEMS matinal pre-doză și a procentului de zile fără simptome de astm. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de combinaţie în doză fixă de dipropionat de beclometazonă/formoterol (4 pufuri a 100 micrograme /6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFC (4 pufuri a 6 micrograme), ASC a principalului metabolit activ al 12 dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17- monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi, respectiv 19%, mai mici în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC non-extrafină de dipropionat beclometazonă; în contrast, viteza de absorbţie a fost mai rapidă (0,5 faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC non-extrafină de dipropionat de beclometazonă. În cazul formoterolului, concentraţia plasmatică maximă după administrarea combinaţiei fixe a fost similară cu cea observată după administrarea individuală, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea combinaţiei fixe, comparativ cu combinația provizorie. Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol. Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoși, cu blocaj prin cărbune activat, a demonstrat că biodisponibilitatea pulmonară a beclometazonă-17-monopropionat din dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme este direct proporțională cu doza, față de formulația 100 micrograme/6 micrograme, numai pentru ASC (raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formulațiile 200 micrograme/6 micrograme și 100 micrograme/6 micrograme egal cu 91,63 (interval de încredere 90%: 83,79; 100,20)). Pentru formoterol fumarat, raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formulațiile 200 micrograme/6 micrograme și 100 micrograme/6 micrograme a fost egal cu 86,15 (interval de încredere 90%: 75,94; 97,74). Într-un alt studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoși, fără blocaj cu cărbune activat, expunerea sistemică la beclometazonă-17-monopropionat din dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme s-a dovedit a fi direct proporțională cu doza față de formulația 100 micrograme/6 micrograme (raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formulațiile 200 micrograme/6 micrograme și 100 micrograme/6 micrograme egal cu 89,2 (interval de încredere 90%: 79,8; 99,7)). Expunerea sistemică totală la formoterol fumarat a rămas nemodificată; (raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formulațiile 200 micrograme/6 micrograme și 100 micrograme/6 micrograme egal cu 102,2 (interval de încredere 90%: 90,4; 115,5)). Utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme cu dispozitivul de tip spacer AeroChamber Plus a determinat creșterea transportului la nivel pulmonar a metabolitului activ al dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă-17- monopropionat și formoterol la voluntari sănătoși cu 25% și, respectiv, 32%, în timp ce expunerea sistemică totală a fost ușor redusă pentru beclometazonă-17-monopropionat (cu 17%) și formoterol (cu 17%) și a crescut pentru dipropionatul de beclometazonă în formă nemodificată (cu 54%). Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un pro-medicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică, comparativ cu promedicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbţie, distribuţie şi metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; dar, înainte de absorbţie, are loc o transformare masivă în metabolitul său activ beclometazonă-17-monopropionat, prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din plămâni (36%) şi din absorbţia gastro-intestinală a dozei înghiţite. Cu toate acestea, biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă administrat pe cale orală este neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate. 13 Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic mare (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l). Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută. Eliminare Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. Grupe speciale de pacienţi Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Formoterol Absorbţie şi distribuţie După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată (IDM) poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de substanţă activă nemodificată se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii plasmatice obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 micrograme de fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat în proporţie mare, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere creşte liniar pentru dozele cuprinse între 12 - 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă 14 aproximativ 40% şi, respectiv 60% din substanţa activă nemodificată eliminată prin urină. Proporţionalitatea relativă a celor doi enantiomeri a rămas constantă în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrarea orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de substanţă activă nemodificată la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. În total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/Insuficienţă renală Parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu toate acestea, deoarece formoterolul este eliminat în principal pe cale hepatică, este aşteptată o expunere sistemică crescută la pacienţii cu ciroză hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau individual, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câine. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei. Studiile privind efectele asupra reproducerii la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu reducerea fertilităţii la femele şi toxicitate embriofetală. Se cunoaşte că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi încetinirea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să fie induse de dipropionatul de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat o creştere a duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta 2 - simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu dipropionat de beclometazonă/formoterol. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. Datele preclinice referitoare la propulsorul HFC-134a, fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Etanol Apă pentru preparate injectabile 15 Acid maleic Norfluran (HFC-134a) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 21 de luni. Termen de valabilitate înainte de deschidere: 18 luni Termen de valabilitate după prima deschidere: 3 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Ambalaj unic cu 120 de doze: Înainte de livrarea către pacient: Inhalatorul trebuie păstrat la frigider (la 2-8°C), în poziție verticală, timp de maxim 18 luni. După eliberarea din farmacie: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C; a se păstra timp de maximum 3 luni. Recipientul conține un lichid sub presiune. Nu expuneți la temperaturi mai mari de 50°C. Nu perforați recipientul. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului VIVAIRE este conținut într-un recipient din aluminiu tratat prin polimerizare cu fluorocarbon (FCP), închis cu valvă dozatoare. Recipientul este introdus într-un dispozitiv de administrare din plastic de culoare albă, prevăzut cu capac pentru protecția prafului de culoare verde. Dispozitivul de administrare este prevăzut cu un indicator de doze integrat, care numără cu precizie fiecare acționare și afișează fiecare a 20-a acționare. Mărimi de ambalaj: 1 recipient presurizat care eliberează 120 de doze, echivalent cu 9,3 g soluţie de inhalat. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Pentru farmacii: Marcați pe ambalaj data eliberării către pacient. Asigurați-vă că există o perioadă de cel puțin 3 luni între data eliberării și data de expirare marcată pe ambalaj. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15704/2024/01 16 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: noiembrie 2024. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025