AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9650/2017/01-02-03-0-4-05-06-07-08 Anexa 2 NR. 9651/2017/01-02-03-0-4-05-06-07-08 NR.15727/2024/01-02-03-04-05-06-07-08 NR. 9652/2017/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Levetiracetam Terapia 250 mg comprimate filmate Levetiracetam Terapia 500 mg comprimate filmate Levetiracetam Terapia 750 mg comprimate filmate Levetiracetam Terapia 1000 mg comprimate filmate 2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg. Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg. Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 750 mg. Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat 250 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 15 x 7 mm, de culoare albastră, marcate cu „RB” şi „18” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. 500 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 18,5 x 9 mm, de culoare galbenă, marcate cu „RB” şi „19” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. 750 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 20,5 x 10 mm, de culoare roz, marcate cu „RB” şi „20” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. 1000 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 19,1 x 10,2 mm, de culoare albă, marcate cu „LT” şi „4” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Levetiracetam Terapia este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie nou diagnosticată. Levetiracetam Terapia este indicat ca terapie adăugată • în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună. 1 • • în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Crize convulsive parțiale Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este aceeași, precum este indicat mai jos. Toate indicațiile Adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două săptămâni. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni. Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor în funcție de greutate. Întreruperea tratamentului Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (peste 65 ani) La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală” de mai jos). Insuficienţă renală Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală. Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl), după următoarea formulă: 2 [140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg) Clcr (ml/min) = ----------------------------------------------------(x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina plasmatică (mg/dl) Apoi Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează: Clcr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------x 1,73 SC subiect (m2) Clcr (ml/min) Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală: Grup Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m2) Doză şi frecvenţă Funcţie renală normală > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi Insuficienţă renală uşoară Insuficienţă renală moderată Insuficienţă renală severă Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă (1) 50-79 30-49 < 30 - 500 până la 1000 mg de două ori pe zi 250 până la 750 mg de două ori pe zi 250 până la 500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500 mg. La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale, deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală. Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat prin determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz): Clcr (ml/min/1.73 m2) = ------------------------------------------- creatinină plasmatică (mg/dl) înălţime (cm) x ks ks = 0,45 pentru sugari născuţi la termen cu vârsta până la 1 an; ks= 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks= 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală Grup Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m2) Doze şi frecvenţă (1) Sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg 3 Funcţie renală normală > 80 Insuficienţă renală uşoară 50-79 Insuficienţă renală moderată 30-49 Insuficienţă renală severă < 30 -- Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă 7 până la 21 mg/kg (0,07 până la 0,21 ml/kg) de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg (0,07 până la 0,14 ml/kg) de două ori pe zi 3,5 până la 10,5 mg/kg (0,035 până la 0,105 ml/kg) de două ori pe zi 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg) de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg (0,07 până la 0,14 ml/kg) o dată pe zi (2) (4) 10 până la 30 mg/kg (0,10 până la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la 0,15 ml/kg) de două ori pe zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg) de două ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3) (5) (1) Trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate. (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m2. Copii şi adolescenţi Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, greutate şi doză. Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la această grupă de vârstă. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, la pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală. Monoterapie Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. 4 Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste. Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi pentru toate indicațiile. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile. Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari. Mod de administrare Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi pot fi administrate cu sau fără alimente. După administrarea orală este posibil să se simtă gustul amar al levetiracetamului. Doza zilnică este administrată în două prize egale. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă renală Administrarea de levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea dozei (vezi pct. 4.2). Afecţiune renală acută Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni. Hemoleucogramă În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8). Suicid La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de 5 suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Comportamente anormale și agresive Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată. Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2. Agravarea crizelor convulsive epileptice La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de agravare a epilepsiei. De exemplu, s-a raportat lipsa eficacității sau agravarea crizelor convulsive epileptice la pacienți cu epilepsie asociată cu mutații ale subunității alfa 8 a canalului de sodiu voltaj-dependent (SCN8A). Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc, la pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative. Copii şi adolescenţi Forma farmaceutică de comprimat filmat nu este adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente antiepileptice Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului. În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg pe zi, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la 17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele 6 antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. Probenecid Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută. Metotrexat S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente. Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului. Laxative Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului. Alimente şi alcool etilic Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potenţial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor de întrerupere, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate. Sarcina Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800 femei gravide, dintre care mai mult de 1500 fiind expuse în primul trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapie cu Levetiracetam Terapia. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică. Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace. Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din 7 concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam trebuie să i se asigure supraveghere clinică adecvată. Alăptarea Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. În consecinţă, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării. Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, iar riscul potenţial la om nu este cunoscut. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa de după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). Clasificarea MedDRA ASO Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Categoria de frecvenţă Foarte frecvente Rinofaring ită Frecvente Mai puţin frecvente Rare Infecţii Foarte rare Trombocitopenie, leucopenie Pancitopenie, neutropenie, agranulocitoză Reacţie adversă la medicament, asociată cu eozinofilie şi simptome 8 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţ ă, cefalee Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale sistemice (DRESS) Hipersensibilita te (include angioedem şi anafilaxie) Anorexie Scădere ponderală, creştere ponderală Hiponatremie Suicid reuşit, tulburări de personalitate, tulburări ale gândirii, delir Tulburare obsesiv- compulsivă ** Coreoatetoză, diskinezie, hiperkinezie, tulburări de mers, encefalopatie, agravarea crizelor, sindrom neuroleptic malign* Interval QT prelungit pe electrocardiogr amă Pancreatită Depresie, ostilitate/ agresivitate , anxietate, insomnie, nervozitate /iritabilitate Convulsii, tulburări de echilibru, ameţeli, letargie, tremor Tentativă de suicid, ideaţie suicidară, tulburări psihotice, comportament anormal, halucinaţii, furie, stare confuzională, atac de panică, labilitate emoţională/modifi carea dispoziţiei, agitaţie Amnezie, afectarea memoriei, tulburări de coordonare/ataxie, parestezii, tulburări de atenţie Diplopie, vedere înceţoşată Vertij Tuse Dureri abdominale , diaree, dispepsie, vărsături, greaţă 9 Insuficienţă hepatică, hepatită Afecţiune renală acută Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf Rabdomioliză şi valoare serică crescută a creatinfosfokin azei * Rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice Erupţii cutanate tranzitorii Alopecie, eczemă, prurit Slăbiciune musculară, mialgie Astenie/fati gabilitate Leziuni Tulburări hepatobiliare Tulburări renale şi ale căilor urinare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate * Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi. ** Au fost observate cazuri foarte rare de apariție a tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC) la pacienți cu antecedente subiacente de TOC sau tulburări psihiatrice în timpul supravegherii după punerea pe piață. Descrierea anumitor reacţii adverse Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat concomitent cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene. Cazurile de encefalopatie au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului. Copii şi adolescenţi Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii 10 controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă. În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post- autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie. Profilul reacţiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă. Un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că utilizarea de levetiracetam nu a fost diferită faţă de administrarea de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, în medie, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar. 11 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14. Substanţa activă, levetiracetam, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1- pirolidin-acetamidă), neînrudit chimic cu alte substanţe active antiepileptice existente. Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale. În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină, indusă de zinc şi β- carboline. În plus, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului. Efecte farmacodinamice În studiile efectuate la animalele de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns paroxistic la lumină), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al levetiracetamului. Eficacitate şi siguranţă clinică Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună: La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la 12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice. Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre 12 pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an. La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi, pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale, comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an. 35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni. Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grupuri paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), care a inclus 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC nu s-au înregistrat convulsii pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupuri de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi respectiv 58,5% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC). În cadrul unui studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69). Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o durată de 16 săptămâni, efectuat la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă. În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an. 13 Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsie a copilului cu episoade de absenţă, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la copii, dozele fiind administrate în două prize zilnice. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrarea de doze repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie. Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată pe baza dozei de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a levetiracetamului. Atât la adulţi cât şi la copii, s-a observat o corelaţie semnificativă între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale). Adulţi şi adolescenţi Absorbţie Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente. Distribuţie Nu există date privind distribuţia tisulară la om. Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său principal nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism. Metabolizare Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic. 14 Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză. Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său principal. In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic. În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrarea de doze repetate. Clearance-ul mediu al levetiracetamului este de 0,96 ml/min şi kg. Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore. Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei. Vârstnici La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. În consecinţă, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă. Procentul de eliminare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore. Insuficienţă hepatică La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct 4.2). Copii şi adolescenţi Copii (4 - 12 ani) După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a fost cu aproximativ 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie. 15 După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a Cmax şi a ASC. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent a fost de 1,1 ml/min şi kg. Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani) După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg). Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut proporţional cu creşterea greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost mai pronunţat la copiii mai mici şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani. În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice. Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculi şi femele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg/ zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1. Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetuşi. Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetuşi (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând doze de levetiracetam de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până 16 la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare. 6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Amidon de porumb Povidonă (K-30) Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă (tip B) Talc (E553b) Stearat de magneziu Film de acoperire 250 mg: Opadry 03G50614 albastru care conţine: Hipromeloză 6cP Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Talc (E553b) Macrogol 4000 Indigotină lac de aluminiu (E 132) 500 mg: Opadry 03G52217 galben care conţine: Hipromeloză 6cP Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Talc (E553b) Macrogol 4000 Oxid galben de fer (E 172) Indigotină lac de aluminiu (E 132) 750 mg: Opadry 03G540013 roz care conţine: Hipromeloză 6cP Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Talc (E553b) Macrogol 4000 Oxid roșu de fer (E 172) Indigotină lac de aluminiu (E 132) 1000 mg: Opadry OY S 58910 alb care conţine: Hipromeloză 5cP Dioxid de titan (E 171) 17 Macrogol 400 Talc (E553b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din OPA-Al-PVC/Al Cutii cu: 250 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate 500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate 750 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate 1000 mg: 30, 50, 60, 100, 200 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca România 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9650/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 9651/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 15727/2024/01-02-03-04-05-06-07-08 9652/2017/01-02-03-04-05 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Mai 2012 Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2024 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2024 18