AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15804/2025/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LevaTROP 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat conține levosimendan 2,5 mg. Fiecare flacon cu 5 ml soluție conține levosimendan 12,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: etanol Acest medicament conține etanol (alcool etilic) 789 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă Concentratul este o soluție clară de culoare galbenă sau portocalie, lipsită de particule vizibile pentru diluare înainte de administrare. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice LevaTROP este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al episoadelor de decompensare acută de insuficienţă cardiacă cronică severă (DAICC), în situaţiile în care tratamentul convenţional nu este suficient şi în cazurile în care susținerea cu medicamente inotrope este considerată adecvată (vezi pct 5.1). LevaTROP este indicat la adulți. 4.2 Doze și mod de administrare LevaTROP este indicat exclusiv utilizării în spital. Tratamentul ar trebui să fie administrat într-un cadru spitalicesc, în care sunt disponibile facilităţi adecvate de monitorizare şi personal cu experienţă în utilizarea medicamentelor inotrope. Doze Doza şi durata tratamentului trebuie individualizate în funcţie de starea clinică a pacientului şi de răspunsul terapeutic. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de încărcare de levosimendan 6-12 μg /kg, administrată în 10 minute, urmată de o perfuzie intravenoasă continuă cu doza de levosimendan 0,1 μg /kg şi minut (vezi pct. 5.1). La pacienţii tratați concomitent cu vasodilatatoare administrate intravenos sau cu medicamente inotrope sau cu ambele la începutul perfuziei, este recomandată doza mai mică de încărcare de 6 μg/kg. O doză de încărcare 1 mai mare va produce un răspuns hemodinamic mai puternic, dar poate fi asociată cu o creştere temporară a incidenţei reacţiilor adverse. Răspunsul pacientului trebuie evaluat în cursul administrării dozei de încărcare sau în decurs de 30 până la 60 minute de ajustare a dozei și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se consideră că răspunsul este excesiv (hipotensiune arterială, tahicardie), viteza de perfuzare poate fi scăzută la 0,05 μg/kg şi minut sau perfuzia poate fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Dacă doza iniţială este tolerată şi este necesar un efect hemodinamic suplimentar viteza de perfuzare poate fi crescută la 0,2 μg/kg şi minut. Durata recomandată a perfuziei la pacienţii cu acutizare severă a insuficienţei cardiace cronice este de 24 ore. Nu s-au observat semne de dezvoltare a toleranţei sau fenomene de rebound la întreruperea administrării perfuziei cu levosimendan. Efectele hemodinamice persistă timp de cel puţin 24 ore şi pot fi observate timp de până la 9 zile după întreruperea unei perfuzii cu durata de 24 ore (vezi pct. 4.4). Experienţa privind administrarea repetată de levosimendan este limitată. Experienţa privind administrarea concomitentă a medicamentelor vasodilatatoare, inclusiv medicamente inotrope (cu excepţia digoxinei) este limitată. În programul REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), o doză de încărcare mai mică (6 μg levosimendan/kg) a fost administrată concomitent cu medicamente vasodilatatoare cunoscute (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1). Monitorizarea tratamentului Conform practicilor terapeutice actuale, în timpul tratamentului trebuie monitorizate continuu ECG, tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi diureza. După întreruperea administrării se recomandă monitorizarea acestor parametri timp de cel puțin 3 zile sau până când pacientul este stabil din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, uşoare până la moderate, monitorizarea este recomandată timp de cel puţin 5 zile. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Insuficienţa renală LevaTROP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. LevaTROP nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţa hepatică LevaTROP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, cu toate că nu este necesară ajustarea dozei la LevaTROPaceşti pacienţi. LevaTROP nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Levosimendan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Mod de administrare LevaTROP trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6). Perfuzia este numai pentru uz intravenos și poate fi administrată pe cale periferică sau centrală. Următorul tabel prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru doza de încărcare, cât și pentru cea de întreținere LevaTROPîn cazul administrării unei soluții perfuzabile LevaTROP 0,05 mg/ml . 2 Greutatea pacientului (kg) 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Doza de încărcare este administrată sub formă de perfuzie timp de 10 minute, cu viteza de perfuzare (ml/oră) de mai jos Doza de încărcare 6 micrograme/ kg 29 36 43 50 58 65 72 79 86 Doza de încărcare 12 micrograme/ kg 58 72 86 101 115 130 144 158 173 Viteza de perfuzare continuă (ml/oră) 0,05 micrograme /kg/minut 0,1 micrograme /kg/minut 0,2 micrograme /kg/minut 2 3 4 4 5 5 6 7 7 5 6 7 8 10 11 12 13 14 10 12 14 17 19 22 24 26 29 Următorul tabel prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru dozele de perfuzie de încărcare, cât și pentru cele de întreținere LevaTROPîn cazul administrării unei soluțiii perfuzabile LevaTROP 0,025 mg/ml. Greutatea pacientului (kg) 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Doza de încărcare este administrată sub formă de perfuzie timp de 10 minute, cu viteza de perfuzare (ml/oră) mai jos Doza de încărcare 6 micrograme/ kg 58 72 86 101 115 130 144 158 173 Doza de încărcare 12 micrograme/ kg 115 144 173 202 230 259 288 317 346 4.3 Contraindicații Viteza de perfuzare continuă (ml/oră) 0,05 micrograme/ kg/minut 0,1 micrograme/ kg/minut 0,2 micrograme/ kg/minut 5 6 7 8 10 11 12 13 14 10 12 14 17 19 22 24 26 29 19 24 29 34 38 43 48 53 58 − − − − − − Hipersensibilitate la levosimendan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipotensiune arterială severă şi tahicardie (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Obstrucții mecanice semnificative care afectează umplerea sau fluxul ventricular sau ambele. Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Insuficienţă hepatică severă. Antecedente de aritmie de tipul Torsada Vârfurilor. 3 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Efectul hemodinamic initial al LevaTROP poate fi o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, prin urmare, LevaTROP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tensiune arterială sistolică şi diastolică mică iniţial sau la acei pacienţi cu risc de episoade hipotensive. La aceşti pacienţi se recomandă scheme terapeutice mai conservatoare. Medicii trebuie să stabilească doza şi durata tratamentului în funcţie de afecțiune şi de răspunsul pacientului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1). Hipovolemia severă trebuie corectată anterior perfuziei cu LevaTROP. Dacă se observă modificări importante ale tensiunii arteriale sau frecvenţei cardiace, viteza de perfuzare trebuie redusă sau se întrerupe administrarea. Durata exactă a tuturor efectelor hemodinamice nu a fost determinată, cu toate acestea, efectele hemodinamice durează în general 7-10 zile. Acest lucru este determinat parțial de prezența metaboliților activi, care ating concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 48 de ore după oprirea perfuziei. Se recomandă monitorizarea neinvazivă, timp de cel puțin 4-5 zile după terminarea perfuziei. Se recomandă continuarea monitorizării până când scăderea tensiunii arteriale a atins maximul și tensiunea arterială începe să crească din nou și poate fi nevoie să fie mai lungă de 5 zile dacă există semne de scădere continuă a tensiunii arteriale, dar poate fi mai scurtă de 5 zile dacă pacientul este clinic stabil. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare. LevaTROP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Sunt disponibile date limitate privind excreţia metaboliţilor activi la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţa renală poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor, creştere care are ca rezultat un efect hemodinamic mai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2). LevaTROP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. . Afectarea funcţiei hepatice poate conduce la o expunere prelungită la metaboliţi activi, care poate avea ca rezultat un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2). Perfuzia cu LevaTROP poate determina o scădere a poatasemiei. Astfel, concentraţiile plasmatice scăzute de potasiu trebuie corectate înainte de administrarea LevaTROP şi potasemia trebuie monitorizată în timpul tratamentului. Similar altor medicamente indicate în insuficienţa cardiacă, administrarea levosimendan poate fi însoţită de scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu cardiopatie ischemică şi anemie concomitentă. Perfuzia cu LevaTROP trebuie utilizatăcu prudenţă la pacienţii cu tahicardie, fibrilaţie atrială cu alură ventriculară rapidă sau aritmii care pot pune viața în pericol. Experienţa cu privire la administrarea repetată a levosimendanului este limitată. Experienţa cu privire la administrarea concomitentă cu medicamente vasodilatatoare, inclusiv medicamente inotrope (cu excepţia digoxinei) este limitată. Trebuie evaluat raportul beneficiu/ risc pentru fiecare pacient. LevaTROP trebuie utilizat cu prudenţă şi în condiţii de monitorizare atentă a ECG la pacienţii cu ischemie coronariană în evoluţie, interval QTc prelungit indiferent de etiologie sau în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.9). (Interval QTc = interval QT corectat) Utilizarea levosimendanului în şocul cardiagen nu a fost studiată. Nu există informaţii disponibile în acest moment cu privire la administrarea levosimendanului în următoarele afecţiuni: cardiomiopatie restrictivă, cardiomiopatie hipertrofică, insuficienţă mitrală severă, ruptură de miocard, tamponadă cardiacă, infarct de ventricul drept. 4 Levosimendan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece există experienţă limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.2). Este disponibilă o experienţă limitată cu privire la administrarea levosimendan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă care sunt în aşteptarea unui transplant cardiac. Acest medicament conține 3,9 g alcool (3945,06 mg) (etanol) în fiecare flacon de 5 ml, echivalent cu 789 mg/ml. Cantitatea dintr-un flacon de 5 ml din acest medicament este echivalentă cu 98,6 ml de bere sau 39,4 ml de vin. Este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism. Trebuie luat în considerare la femeile gravide sau care alăptează, la copii și la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi pacienții cu afecțiuni hepatice sau epilepsie. Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 24 ore, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Conform practicilor medicale actuale, LevaTROP trebuie administrat cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente vasoactive cu administrare intravenoasă, din cauza riscului potenţial crescut de apariţie a hipotensiunii (vezi pct. 4.4). În cadrul unei analize populaţionale, nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice la pacienţii trataţi concomitent cu digoxină şi perfuzie cu levosimendan. LevaTROP se poate administra concomitent la pacienţii trataţi cu blocante beta-adrenergice, fără pierderea eficacităţii. La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de isosorbid mononitrat şi levosimendan a avut ca rezultat o potenţare semnificativă a răspunsului hipotensiv ortostatic. Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro și, prin urmare, nu poate fi exclus faptul că LevaTROP poate crește expunerea la medicamentele administrate concomitent care sunt metabolizate în principal de CYP2C8. Prin urmare, trebuie evitată, pe cât posibil, administrarea concomitentă de LevaTROP cu substraturi sensibile ale CYP2C8, cum sunt loperamida, pioglitazona, repaglinida și enzalutamida. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea levosimendanului la gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Levosimendan nu trebuie utilizat la femeile gravide și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Informațiile provenite din utilizarea după punerea pe piață la femeile care alăptează indică faptul că metaboliții activi ai levosimendanului OR-1896 și OR-1855 trec în laptele matern și au fost detectați în lapte cel puțin 14 zile după începerea administrarii levosimendanului prin perfuzie cu durata de 24 de oreLevaTROP. Femeile cărora le este administrat LevaTROP nu trebuie să alăpteze, pentru a evita posibilele efecte cardiovasculare la sugar. Fertilitate Studiile efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcției dereproducere (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 5 4.8 Reacții adverse În cadrul studiilor clinice placebo-controlate pentru indicația DAICC (programul REVIVE), 53% dintre pacienţi au avut reacţii adverse, cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie ventriculară, hipotensiune arterială şi cefalee. Într-un studiu cliniccontrolat cu dobutamină pentru indicația DAICC (SURVIVE), 18% dintre pacienţi au avut reacţii adverse, cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie ventriculară, fibrilație atrială, hipotensiune arterială, extrasistole ventriculare, tahicardie şi cefalee. În tabelul de mai jos sunt descrise reacţiile adverse observate la peste 1% dintre pacienţi în timpul studiilor clinice REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 şi 3001024. Dacă incidenţa a oricărei reacţii adverse în timpul unui anumit studiu a fost mai mare decât cea observată pe parcursul celorlalte studii, în tabel este raportată incidenţa mai mare. Evenimentele adverse considerate cel puţin posibil legate de administrarea levosimendanului sunt prezentate şi clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10). Rezumatul reacțiilor adverse Studiul clinic SURVIVE, Programul REVIVE și Studiile clinice LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 combinate Frecvenţa Reacţia adversă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Reacţii adverse în perioada de după punerea pe piață: În perioada de după punerea pe piață, fibrilaţia ventriculară a fost foarte rar raportată la pacienţii cărora li s-a administrat levosimendan. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 6 Hipokaliemie Insomnie Cefalee Vertij Tahicardie ventriculară Fibrilaţie atrială Tahicardie Extrasistole ventriculare Insuficienţă cardiacă Ischemie miocardică Extrasistole Hipotensiune arterială Greaţă Constipaţie Diaree Vărsături Scădere a valorii hemoglobinei Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul cu LevaTROP poate determina hipotensiune arterială şi tahicardie. În studiile clinice efectuate cu levosimendan, hipotensiunea arterială a fost tratată cu succes cu vasoconstrictoare (de exemplu, dopamină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi noradrenalină la pacienţii supuşi recent unei intervenţii chirurgicale cardiace). Scăderile semnificative ale presiunii de umplere ventriculară pot limita răspunsul la LevaTROP şi pot fi tratate prin administrarea parenterală de lichide. Dozele mari (≥ 0,4 μg/kg şi minut) şi perfuziile mai lungi de 24 ore pot creşte frecvenţa cardiacă şi sunt, uneori, asociate cu prelungirea intervalului QTc. În eventualitatea unui supradozaj cu LevaTROP sunt necesare monitorizarea ECG continuă, determinări repetate ale electroliţilor serici şi monitorizarea hemodinamică invazivă. Supradozajul cu LevaTROP determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ, ceea ce poate provoca un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă asupra frecvenţei cardiace, necesitând o prelungire corespunzătoare a perioadei de monitorizare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: terapia cordului; alte stimulante cardiace, codul ATC: C01CX08 Efecte farmacodinamice Levosimendan creşte sensibilitatea la calciu a proteinelor contractile prin legarea de troponina Ccardiac[, într-o manieră calciu – dependentă. Levosimendan creşte forţa de contracţie, dar nu afectează relaxarea ventriculară. În plus, levosimendan deschide canalele de potasiu dependente de ATP la nivelul musculaturii netede vasculare, inducând astfel vasodilataţie arterială sistemică (vase de rezistenţă) şi coronariană, precum şi vasodilatație a sistemului venos (vase de capacitanţă). In vitro, levosimendan este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei III. Relevanţa acestui fapt la concentraţiile plasmatice terapeutice nu este clară. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, acţiunile inotrop-pozitive şi vasodilatatoare ale levosimendanul determină creşterea forţei contractile şi reducerea atât a pre- cât şi a post-sarcinii, fără a influenţa defavorabil funcţia diastolică. La pacienţii la care s-a efectuat PTCA (angioplastie coronariană transluminală percutanată) sau tromboliză, levosimendan activează miocardul siderat. Studiile privind hemodinamica efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă sau instabilă au arătat un efect dependent de doză al levosimendanul administrat intravenos, la doze de încărcare (între 3 μg/kg până la 24 μg/kg) şi ca perfuzie continuă (0,05 la 0,2 μg/kg şi minut). Comparativ cu placebo, levosimendanul a crescut debitul cardiac, volumul sistolic, fracţia de ejecţie şi frecvenţa cardiacă şi a redus tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, presiunea la nivelul vaselor capilare pulmonare, presiunea din atriul drept şi rezistenţa vasculară periferică. Administrarea perfuzabilă a levosimendanul creşte fluxul sanguin coronarian la pacienţii în stadiul de recuperare după o intervenţie chirurgicală coronariană şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Aceste efecte favorabile sunt realizate fără o creştere semnificativă a consumului miocardic de oxigen. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea perfuzabilă a levosimendanul scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale endotelinei-1. La vitezele de perfuzare recomandate, concentraţiile plasmatice de catecolamine nu cresc. Studii clinice în insuficiența cardiacă acută Levosimendan a fost evaluat în studii clinice în care au fost înrolaţi peste 2800 pacienţi cu insuficienţă cardiacă. Eficacitatea şi siguranţa administrării levosimendan în tratamentul DAICC au fost evaluate în următoarele studii clinice randomizate, dublu-orb, multinaționale: 7 Programul REVIVE REVIVE I Într-un studiu pivot, dublu orb, placebo controlat, în care au fost înrolaţi 100 pacienţi cu DAICC tratați cu levosimendan în perfuzie timp de 24 ore, a fost observat un răspuns benefic, așa cum a fost evaluat în funcţie de criteriul principal de evaluare compus, comparativ cu administrarea de placebo şi terapia standard. REVIVE II Un studiu pivot, dublu orb, placebo controlat, în care au fost înrolaţi 600 pacienţi cărora li s-a administrat în decurs de 10 minute doza de încărcare de 6-12 μg/kg, urmată de titrarea dozei de levosimendan de la 0,05 la 0,2 μg/kg şi minut, conform unui protocol, timp de 24 ore, care a demonstrat o îmbunătăţire a stadiului clinic la pacienţii cu DAICC, care prezentau încă dispnee după administrarea tratamentului cu un diuretic administrat intravenos. Programul clinic REVIVE a fost conceput pentru a compara eficacitatea levosimendanul împreună cu terapia standard de îngrijire cu cea a placebo împreună cu terapia standard de îngrijire în tratamentul DAICC. Criteriile de includere au fost pacienţi cu DAICC spitalizaţi, cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă mai mică sau egală cu 35% în timpul a 12 luni anterior şi dispnee în repaus. Au fost permise toate tratamentele iniţiale, cu excepţia tratamentului intravenos cu milrinonă. Criteriile de excludere au inclus obstrucţia severă a căii de ejecţie ventriculară, şocul cardiogen, tensiunea arterială sistolică ≤ 90 mmHg sau o frecvenţă cardiacă ≥ 120 bătăi pe minut (persistent, pentru cel puţin cinci minute), sau necesitatea ventilaţiei mecanice. Rezultatele cu privire la criteriul principal de evaluare au demonstrat un procent mai mare de pacienţi caracterizaţi ca fiind cu o stare mai bună, față de un procent mai mic de pacienţi caracterizaţi ca având o stare mai proastă (valoarea p = 0,015), așa cum a fost evaluat în funcţie de criteriul principal de evaluare compus, reflectând beneficiile susţinute din punct de vedere al statusului clinic, la trei intervale: şase ore, 24 ore şi cinci zile. Peptidele natriuretice de tip B au fost reduse semnificativ, comparativ cu placebo împreună cu terapia standard de îngrijire la 24 ore şi timp de cinci zile (valoare p = 0,001). La momentul de evaluare de la 90 zile, grupul de tratament cu levosimendan a avut o creştere uşoară, chiar dacă nesemnificativă statistic, a ratei mortalităţii, comparativ cu grupul de control (15% faţă de 12%). Analiza retrospectivă a identificat o creştere a riscului de mortalitate la pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mmHg sau tensiune arterială diastolică < 60 mmHg la momentul iniţial. SURVIVE Un studiu dublu orb, cu grupuri paralel, multicentric, în care s-a administrat levosimendan, comparativ cu dobutamina, a evaluat mortalitatea din ziua 180 la 1327 pacienţi cu DAICC care au necesitat tratament adiţional după un răspuns necorespunzător la diureticele administrate intravenos sau la terapia cu vasodilatatoare. Populaţia de pacienţi a fost în general asemănătoare cu cea din studiul REVIVE II. Totuşi, au fost incluşi şi pacienţii fără insuficienţă cardiacă în antecedente (de exemplu infarct miocardic acut), precum şi pacienţii care necesitau ventilaţie mecanică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au intrat în studiu din cauza dispneei de repaus. Rezultatele studiului SURVIVE nu au demonstrat diferenţe semnificative statistic între levosimendan şi dobutamină privind mortalitatea în ziua 180 {Hazard Ratio=0,91 (IÎ 95% [0,74, 1,13], valoare p 0,401)}. Totuşi, este un avantaj numeric pentru levosimendan privind mortalitatea la momentul de evaluare de la Ziua 5 (4% levosimenadan, faţă de 6% dobutamină). Acest avantaj a persistat pe perioada a 31 zile (12% levosimendan, faţă de 14% dobutamină) şi a fost mai proeminent la acei pacienţi tratați cu beta blocante la momentul inițial. În ambele grupuri de tratament, pacienţii cu tensiune arterială mică la momentul iniţial au avut o rată a mortalităţii mai mare decât cei cu tensiune arterială mai mare la momentul iniţial. 8 LIDO S-a arătat că levosimendan determină creşteri ale debitului cardiac, dependente de doză şi ale volumului ejectat, precum şi scăderea dependentă de doză a presiunii capilare pulmonare, tensiunii arteriale medii şi rezistenţei periferice totale. Într-un studiu multicentric, dublu-orb, 203 pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă cu debit cardiac scăzut (fracţie de ejecţie ≤ 0,35, indice cardiac < 2,5 l/min/m2, presiune capilară pulmonară (PCP) > 15 mmHg) şi care necesitau suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan (doză de încărcare 24 μg/kg, timp de peste 10 minute, urmată de perfuzie continuă cu doza de 0,1-0,2 μg/kg şi minut) sau cu dobutamină (5-10 μg/kg şi minut), timp de 24 ore. Insuficienţa cardiacă a fost de etiologie ischemică la 47% dintre pacienţi, 45% prezentau cardiomiopatie dilatativă idiopatică. 76% dintre pacienţi prezentau dispnee de repaus. Criteriile majore de excludere au fost tensiunea arterială sistolică sub 90 mmHg şi frecvenţa cardiacă de peste 120 bătăi/min. Criteriul principal de evaluare a fost o creştere a debitului cardiac cu ≥ 30% şi o scădere simultană a PCP cu ≥ 25%, la 24 ore. Acest criteriu a fost atins la 28% dintre pacienţii trataţi cu levosimendan, comparativ cu 15% dintre cei tratați cu dobutamină (p = 0,025). 68% dintre pacienţii simptomatici au manifestat o îmbunătăţire a scorurilor dispneei după tratamentul cu levosimendan, comparativ cu 59% după tratamentul cu dobutamină. Îmbunătăţirea scorurilor privind fatigabilitatea a fost de 63% în grupul de tratament cu levosimendan şi de 47% în grupul de tratament cu dobutamină. Mortalitatea, indiferent de cauză, în cea de-a 31-a zi, a fost de 7,8% la pacienţii trataţi cu levosimendan şi de 17% la cei trataţi cu dobutamină. RUSSLAN Într-un studiu suplimentar, multicentric, dublu-orb, realizat, în primul rând, pentru evaluarea siguranţei, 504 pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată după un infarct miocardic acut, care au fost consideraţi ca necesitând suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan sau li s-a administrat placebo, timp de 6 ore. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce privește apariţia hipotensiunii arteriale şi a ischemiei între cele două grupuri de tratament. Într-o analiză retrospectivă a studiilor LIDO şi RUSSLAN, nu s-a observat nicio reacţie adversă asupra supravieţuirii timp de până la 6 luni. Studii clinice în chirurgia cardiacă Două dintre cele mai mari studii controlate cu placebo sunt prezentate mai jos. LEVO CTS Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la 882 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale cardiace, administrarea de levosimendan (0,2 μg/kg/min timp de 60 min, urmată de 0,1 μg/kg/min timp de 23 de ore) a început la inducerea anesteziei la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng preoperator mai mică sau egală cu 35%. Studiul nu a atins criteriile de evaluare compuse. Criteriul principal de evaluare cu patru componente (deces până în ziua 30, terapia de substituție renală până în ziua 30, infarct miocardic perioperator până în ziua 5 sau utilizarea unui dispozitiv mecanic de asistență cardiacă până în ziua 5) a fost atins la 24,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 24,5% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (Raportul cotelor ajustat 1,00; IÎ 99% 0,66 până la 1,54). Criteriul principal de evaluare cu două componente (deces până în ziua 30 sau utilizarea unui dispozitiv mecanic de asistență cardiacă până în ziua 5) a fost atins la 13,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 11,4% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (raportul de șanse ajustat, 1,18; IÎ 96%, 0,76 până la 1,82). La 90 de zile, decesul a avut loc la 4,7% dintre pacienții din grupul cu levosimendan și 7,1% dintre cei din grupul placebo (Raportul cotelor ajustat neajustat 0,64; IÎ 95% 0,37 până la 1,13). Hipotensiunea arterială a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 33% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. Fibrilația atrială a fost observată la 38% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 33% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. LICORN Un studiu clinic inițiat de investigator, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu orb, care a inclus 336 de pacienți adulți cu FEVS ≤ 40%, programați să fie supuși unei grefe de bypass coronarian (cu 9 sau fără chirurgie valvulară). Perfuzia cu levosimendan 0,1 μg/kg/min, fără o doză de încărcare, a fost administrată timp de 24 de ore după inducerea anesteziei. Criteriul principal de evaluare a fost compus din necesitatea perfuziei cu catecolamine care a persistat peste 48 de ore, nevoia de dispozitive de asistență mecanică circulatorie în perioada postoperatorie sau nevoia de terapie de substituție renală. Criteriul principal de evaluare a fost atins la 52% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 61% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (diferența de risc absolut -7%; IÎ 95% -17% până la 3%). Reducerea estimată a riscului cu 10% a fost legată în principal de necesitatea unei perfuzii de catecolamine la 48 ore. Mortalitatea la 180 de zile a fost de 8% în grupul de tratament cu levosimendan și de 10% în grupul cu administrare de placebo. Hipotensiunea arterială a fost observată la 57% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 48% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. Fibrilația atrială a fost observată la 50% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 40% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Distribuţie După administrarea i.v., medicamentul de bază atinge niveluri sanguine adecvate în aproximativ 1 oră. Starea de echilibru este atinsă în decurs de 5 ore de la perfuzia cu doză constantă. Volumul aparent de distribuţie al levosimendanul (Vd) este de aproximativ 0,2 l/kg. Levosimendan se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97-98%, în principal de albumină. La pacienţi, valorile medii de legare de proteinele plasmatice pentru metaboliții OR-1855 şi OR-1896 sunt 39% şi, respectiv, 42%. Metabolizare Levosimendan este metabolizat complet şi cantităţile neglijabile rămase nemodificate din substanţa medicamentoasă sunt excretate prin urină şi materiile fecale. Iniţial, levosimendan este metabolizat prin conjugare la cisteinilglicină ciclică sau N-acetilată şi la conjugaţii cisteinei. Aproximativ 5% din doza de levosimendan este metabolizat în intestin prin reducere la aminofenilpiridazinonă (OR-1855), care, după reabsorbţie, este metabolizată de către N-acetiltransferază în metabolitul activ OR-1896. Nivelul de acetilare este determinat genetic. În cazul acetilatorilor rapizi, concentraţiile de metabolit OR-1896 sunt uşor mai mari, decât în cazul acetilatorilor lenţi. Totuşi, acest lucru nu are implicaţii în efectul clinic hemodinamic al dozelor recomandate. În circulația sistemică, singurii metaboliți semnificativi detectabili în urma administrării de levosimendan sunt OR-1855 și OR-1896. In vivo, acești metaboliți ajung la echilibru ca urmare a căilor metabolice de acetilare și de deacetilare, care sunt guvernate de N-acetiltransferaza-2, o enzimă polimorfă. La acetilatorii lenți, predomină metabolitul OR-1855, în timp ce la acetilatorii rapizi predomină metabolitul OR-1896. Suma expunerilor pentru cei doi metaboliți este similară în rândul acetilatorilor lenți și rapizi și nu există nicio diferență în ceea ce privește efectele hemodinamice între cele două grupuri. Efectele hemodinamice prelungite (care durează până la 7-9 zile după întreruperea unei perfuzii de levosimendan de 24 de ore) sunt atribuite acestor metaboliți. Studiile in vitro au demonstrat că levosimendan, OR-1855 şi OR-1896 nu inhibă CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 la concentraţii atinse la dozele recomandate. În plus, levosimendan nu inhibă CYP1A1 şi nici OR-1855 sau OR-1896 nu inhibă CYP2C8 sau CYP2C9. Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro (vezi pct. 4.5). La om, rezultatele studiilor de interacţiune medicamentoasă cu warfarina, felodipina şi itraconazolul au confirmat că levosimendan nu inhibă CYP3A4 sau CYP2C9 şi metabolizarea levosimendanului nu este influenţată de inhibitorii de CYP3A. Eliminare Clearance-ul este de aproximativ 3,0 ml/min/kg iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră. 54% din doză este excretată în urină şi 44% în materiile fecale aproape complet sub formă de conjugați inactivi. Mai mult de 95% din doză este excretată în decurs de o săptămână. Cantităţi neglijabile (< 0,05% din doză) sunt excretate în urină sub formă de levosimendan nemodificat. Metaboliţii circulanţi OR-1855 şi 10 OR-1896 sunt formaţi şi eliminaţi lent. Concentraţia plasmatică maximă a metaboliților activi ai levosimendan, OR-1855 și OR-1896 este atinsă la aproximativ 2 zile după terminarea perfuziei de levosimendan. Timpii de înjumătăţire plasmatică ai metaboliţilor sunt de aproximativ 75-80 ore. Metaboliţii activi ai levosimendanului, OR-1855 şi OR-1896, trec prin conjugare sau filtrare renală şi sunt excretaţi în principal în urină. Liniaritate/Non-liniaritate Farmacocinetica levosimendan este liniară în intervalul de doze terapeutice 0,05-0,2 micrograme/kg/min. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți Levosimendan nu trebuie administrat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Datele limitate indică faptul că farmacocinetica levosimendanul după administrarea unei doze unice la copii (vârsta cuprinsă între 3 luni și 6 ani) este similară cu cea la adulți. Farmacocinetica metabolitului activ nu a fost investigată la copii. Insuficiență renală Farmacocinetica levosimendanul a fost studiată la subiecți cu diferite grade de insuficiență renală, care nu prezentau insuficiență cardiacă. Expunerea la levosimendan a fost similară la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă, în timp ce expunerea la levosimendan poate fi ușor mai mică la subiecții cu insuficiență renală severă. Comparativ cu subiecții sănătoși, fracțiunea nelegată a levosimendanul a părut să fie ușor crescută, iar ASC a metaboliților (OR-1855 și OR-1896) a fost cu până la 170% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă și la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă. Se așteaptă ca efectele insuficienței renale ușoare și moderate asupra farmacocineticii OR-1855 și OR-1896 să fie mai mici decât cele ale insuficienței renale severe. Levosimendan nu este dializabil. În timp ce OR-1855 și OR-1896 sunt dializabili, clearance-ul prin dializă este scăzut (aproximativ 8-23 ml/min) și efectul net al unei ședințe de dializă de 4 ore asupra expunerii globale la acești metaboliți este mic. Insuficienţă hepatică Nu s-a evidenţiat nicio diferenţă a farmacocineticii sau în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice a levosimendanul la subiecţii cu ciroză uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica levosimendanul, a OR-1855 şi OR-1896 sunt asemănătoare la subiecţii sănătoşi și la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), cu excepţia timpului de înjumătăţire plasmatică al OR-1855 şi OR-1896, care este uşor mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată. Analiza populaţională a evidenţiat că farmacocinetica levosimendan nu este influenţată de vârstă, origine etnică sau sex. Totuşi, aceeaşi analiză a demonstrat faptul că volumul de distribuţie şi clearance-ul total sunt dependente de greutatea pacientului. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile convenţionale asupra toxicităţii generale şi genotoxicităţii nu au evidenţiat niciun risc potențial pentru om în cazul utilizării pe termen scurt. În cadrul studiilor efectuate la animale, levosimendan nu a prezentat efect teratogen, dar a produs o scădere generală a gradului de osificare la fetuşii de şobolan şi iepure, cu o dezvoltare anormală a osului supraoccipital la iepure. În cazul administrării înainte şi în primele luni de gestație la femele de şobolan, levosimendan a scăzut fertilitatea (a scăzut numărul corpilor luteali şi implantărilor) şi a determinat anomalii 11 de dezvoltare (a scăzut numărul de pui la o sarcină şi a crescut numărul resorbţiilor precoce şi a pierderilor post-implantare). Efectele au fost observate la concentraţii similare expunerii clinice. În cazul studiilor la animale, levosimendan a fost excretat în laptele matern. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Povidonă K 12 Acid citric Etanol anhidru 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți, cu excepția celor menționate în pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane cu închidere din cauciuc clorobutil: 2 ani Perioada de valabilitate în uz după diluare Stabilitatea chimică și fizică în cursul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore, la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 și 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validatePerioada de păstrare și de utilizare după diluare nu trebuie să depășească 24 de ore. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. Culoarea concentratului poate deveni portocalie în timpul păstrării, dar nu există nicio pierdere de potență, iar medicamentul poate fi utilizat până la data de expirare indicată, dacă au fost respectate instrucțiunile de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Ambalaj primar: Flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 10 ml prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic (tip I) acoperit cu strat fluoropolimeric şi capsă din rășină polipropilenică. Mărimea ambalajului: Cutie din carton cu 1 flacon x 5 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare LevaTROP 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă este indicat pentru o utilizare LevaTROP 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie diluat la o concentrație mai mare de 0,05 mg/ml, conform instrucțiunilor de mai jos, altfel pot apărea opalescență și precipitare. 12 Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, inspectați vizual soluția diluată pentru detectarea particulelor și modificărilor de culoare înainte de administrare. Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,025 mg/ml, se amestecă 5 ml de LevaTROP 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5% Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,05 mg/ml, se amestecă 10 ml de LevaTROP 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Următoarele medicamente pot fi administrate simultan cu LevaTROPprin linii intravenoase conectate: − − − Furosemid 10 mg/ml Digoxină 0,25 mg/ml Trinitrat de glicerină 0,1 mg/ml. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 Leopoldstadt 1020, Vienna Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15804/2025/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: ianuarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2025 13