AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15852/2024/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN 75 mg/75 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN 75 mg/75 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat) şi acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 7 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimat filmat galben, oval, uşor biconvex, aproximativ 14 mm lungime și 8 mm lățime marcat cu «I» pe o faţă şi plană pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este indicat pentru prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi care deja utilizează clopidogrel şi acid acetilsalicilic (AAS). Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este un medicament de tip combinaţie în doză fixă pentru continuarea tratamentului în caz de: • Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care include pacienţi la care s-a efectuat implantare de stent după intervenţie coronariană percutanată (ICP) Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) la pacienţii supuși unei ICP (inclusiv pacienții supuși implantării de stent) sau trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic/fibrinolitic • Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi vârstnici Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/75 mg. 1 Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN combinație în doză fixă este utilizat după iniţierea tratamentului cu clopidogrel şi AAS administrate în monoterapie și înlocuiește medicamentele individuale care conțin clopidogrel, respectiv AAS. • La pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este întreruptă, pacienţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar. La pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: • La pacienții tratați medical, tratamentul cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul administrării asocierii clopidogrel cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este întreruptă, pacienţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar. • Atunci când se intenționează efectuarea ICP, tratamentul cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor și continuat până la 12 luni (vezi pct. 5.1). Dacă este omisă o doză: • În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită. • Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN nu este recomandat la această grupă de vârstă. Insuficienţă renală Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Mod de administrare Pentru administrare pe cale orală Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Din cauza prezenţei ambelor componente ale medicamentului, Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este contraindicat în caz de: • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • • Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcer gastro-duodenal sau hemoragie intracraniană. Insuficienţă hepatică severă. 2 În plus, din cauza prezenţei AAS, utilizarea sa este, de asemenea, contraindicată în: • Hipersensibilitate la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii cu sindrom astmatiform, rinită şi polipi nazali. Pacienţi cu mastocitoză pre-existentă, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate provoca reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv şoc circulator, cu hiperemie facială, hipotensiune arterială, tahicardie şi vărsături). Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min). • • Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tulburări hemoragice şi hematologice Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste adecvate, ori de câte ori apar simptome clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Deoarece este un antiaggregant plachetar dublu, Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu alte AINS, incluzând inhibitori ai COX-2, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sau cu inductori puternici ai CYP2C19, trombolitice, sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Din cauza riscului crescut de hemoragie, tripla terapie antiplachetară (clopidogrel + AAS + dipiridamol) pentru prevenția secundară a accidentului vascular cerebral nu este recomandată la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic non-cardioembolic acut sau AIT (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru oricare semne de sângerare, incluzând hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerării (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou. Atunci când este luată în considerare chirurgia electivă, trebuie revizuită necesitatea tratamentului antiplachetar dual şi trebuie luată în considerare utilizarea unui singur medicament antiplachetar. Dacă pacienţii trebuie să întrerupă temporar terapia antiplachetară, tratamentul cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţia chirurgicală. Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare). De asemenea, pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului curant în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată). Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) Au fost raportate foarte rar cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, incluzând plasmafereză. Hemofilie dobândită După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată, confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă. 3 Accident ischemic tranzitoriu recent sau accident vascular cerebral La pacienţii cu accident ischemic tranzitoriu recent sau accident vascular cerebral care au risc înalt de evenimente ischemice recurente, s-a demonstrat că asocierea AAS cu clopidogrel creşte riscul de sângerare majoră. Prin urmare, în afara situaţiilor clinice în care asocierea s-a dovedit benefică, adăugarea acestui medicament la schema terapeutică trebuie efectuată cu precauţie. Citocromul P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2). Este de aşteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activității CYP2C19 să determine creșterea concentrațiilor metabolitului activ al clopidogrelului și poate amplifica riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5). Substraturi ale CYP2C8 Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5). Reacţii încrucişate între tienopiridine Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate. Din cauza prezenţei AAS este necesară prudenţă • La pacienţii cu istoric de astm bronşic sau tulburări alergice, deoarece aceştia prezintă risc crescut de reacţii de hipersensibilitate. • La pacienţii cu gută, deoarece dozele mici de AAS cresc concentraţia plasmatică de uraţi. • La copii cu vârsta sub 18 ani este posibilă asocierea între AAS şi sindromul Reye. Sindromul Reye este o boală foarte rară, care poate fi letală. • La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G6PD), acest medicament trebuie administrat sub supraveghere medicală strictă, din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8). • Alcoolul etilic poate creşte riscul de leziuni gastro-intestinale atunci când este consumat în timpul administrării AAS. Pacienţii trebuie informaţi despre riscurile de leziuni gastro-intestinale şi sângerare în timpul administrării clopidogrelului plus AAS concomitent cu alcool etilic, în special în cazul în care consumul de alcool etilic este cronic sau în cantităţi mari (vezi pct. 4.5). Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) La pacienții care utilizează AINS, cum este AAS, s-a raportat reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste evenimente au fost letale sau au pus viața în pericol. 4 În general, DRESS, deși nu exclusiv, se prezintă cu febră, erupție cutanată tranzitorie, limfadenopatie și/sau tumefierea feței. Alte manifestări clinice pot include hepatită, nefrită, anomalii hematologice, miocardită sau miozită. Uneori, simptomele DRESS pot fi asemănătoare unei infecții virale acute. Eozinofilia este adesea prezentă. Deoarece această tulburare poate avea variate manifestări, pot fi implicate alte sisteme de organe care nu sunt menționate aici. Este important de reținut că manifestările precoce de hipersensibilitate, cum sunt febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupția cutanată tranzitorie nu este evidentă. Dacă sunt prezente astfel de semne sau simptome, AAS trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie evaluat imediat (vezi pct. 4.8). Gastro-intestinal (GI) Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie administrat cu prudenţă la pacienţi cu istoric de ulcer gastro- intestinal, hemoragie gastro-duodenală sau simptome minore la nivelul tractului GI superior, deoarece este posibil ca acestea să fie determinate de o ulceraţie gastrică, care poate duce la hemoragie gastrică. Pot să apară reacţii adverse GI, incluzând dureri gastrice, pirozis, greaţă, vărsături şi hemoragie GI. Simptome minore la nivelul tractului GI superior, cum este dispepsia, sunt frecvente şi pot să apară în orice moment în cursul terapiei. Medicul trebuie să rămână în alertă în ceea ce priveşte semnele unei ulceraţii sau sângerări GI, chiar în absenţa unor simptome GI anterioare. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele unor reacţii adverse GI şi măsurile care trebuie luate dacă acestea apar. (Vezi pct. 4.8.). La pacienţii trataţi concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic şi acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor severe, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.5). Excipienţi Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine, de asemenea, ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca disconfort la nivelul stomacului şi diaree. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente asociate cu risc de sângerare Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerării (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare datorită efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Heparină Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare indusă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune 5 farmacodinamică între Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Trombolitice Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau fibrino-nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitentede AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Siguranţa administrării concomitente a Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN cu alte medicamente trombolitice nu a fost stabilită cu exactitate şi trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). AINS Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă cu AINS, incluzând inhibitori ai COX-2 (vezi pct. 4.4). Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Cu toate acestea, limitele acestor date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi niciun efect clinic relevant nu este considerat a fi probabil în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi pct. 5.1). Metamizol Metamizolul poate diminua efectul AAS asupra agregării plachetare atunci când se administrează concomitent. Prin urmare, această asociere trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care iau AAS în doză mică pentru cardioprotecţie. ISRS Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă. Interacţiuni ale clopidogrelului cu alte medicamente Inductori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica, în special, riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 6 Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul. Inhibitori de pompă de protoni (IPP) Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul. Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date heterogene privind implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimentecardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influenţează activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potențate: Pacienții infectați cu HIV, tratați cu o terapie antiretrovirală (ART) potențată, au risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare. La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o scădere semnificatică a inhibiției agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu ART potențate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu ART potențate. Alte medicamente Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice (FC) dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele - atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, pot fi administrate în siguranţă concomitent cu clopidogrel. Medicamente care sunt substraturi ale 7 CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Rosuvastatină: S-a demonstrat că clopidogrelul crește expunerea la rosuvastatină la pacienți de 1,4 ori (ASC) fără efect asupra Cmax, după administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel. Interacţiuni ale AAS cu alte medicamente Au fost raportate interacţiuni ale AAS cu următoarele medicamente: Uricozurice (benzbromaronă, probenecid, sulfinpirazonă) Este necesară prudenţă, deoarece AAS poate inhiba efectul medicamentelor uricozurice, prin eliminare competitivă cu acidul uric. Metotrexat Din cauza prezenţei AAS, metotrexatul administrat în doze mai mari de 20 mg/săptămână trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN, deoarece acesta poate inhiba clearance- ul renal al metotrexatului, ceea ce poate determina toxicitate la nivelul măduvei osoase. Tenofovir Administrarea concomitentă a fumaratului de tenofovir disoproxil cu AINS poate creşte riscul de insuficienţă renală. Acid valproic Administrarea concomitentă de salicilaţi şi acid valproic poate duce la scăderea legării acidului valproic de proteine şi inhibarea metabolizării acidului valproic, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic total şi liber. Vaccin împotriva varicelei Se recomandă ca pacienţilor cărora li se administrează vaccin împotriva varicelei să nu li se administreze salicilaţi pentru un interval de şase săptămâni de la vaccinare. După utilizarea de salicilaţi în timpul infecţiilor cu virusul varicelei, au apărut cazuri de sindrom Reye (vezi pct. 4.4). Acetazolamidă Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a salicilaţilor cu acetazolamida, deoarece există un risc crescut de acidoză metabolică. Nicorandil La pacienţii trataţi concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic şi acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor severe, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Alte interacţiuni ale AAS De asemenea, au fost raportate interacţiuni ale următoarelor medicamente cu AAS administrate în doze mari (anti-inflamatorii): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), fenitoină, betablocante, diuretice şi medicamente antidiabetice orale. Alcool etilic Alcoolul etilic poate creşte riscul de leziuni gastro-intestinale atunci când este consumat în timpul administrării AAS. Pacienţii trebuie informaţi despre riscurile de leziuni gastro-intestinale şi sângerare în timpul administrării clopidogrelului plus AAS concomitent cu alcool etilic, în special în cazul în 8 care consumul de alcool etilic este cronic sau în cantităţi mari (vezi pct. 4.4). Alte interacţiuni ale clopidogrelului şi ale AAS Mai mult de 30000 de pacienţi au fost incluşi în studiile clinice efectuate cu clopidogrel plus AAS administrat în doze de întreţinere mai mici sau egale cu 325 mg şi care au utilizat numeroase tratamente asociate incluzând diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, medicamente hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, medicamente antidiabetice (incluzând insulina), medicamente antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice prezentate mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice. Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unuin medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date despre expunerea la Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN în timpul sarcinii. Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN nu trebuie utilizat în primele două trimestre de sarcină, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu clopidogrel/AAS. Din cauza prezenţei AAS, Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este contraindicat în cel de al treilea trimestru de sarcină. Clopidogrel: Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). AAS: Doze mici (până la 100 mg pe zi): Studiile clinice indică faptul că administrarea unor doze de până la 100 mg pe zi, pentru utilizare limitată în obstetrică, care necesită monitorizare de specialitate, pare a fi sigură. Doze de 100-500 mg pe zi: Experienţa clinică privind utilizarea dozelor mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe zi este limitată. Prin urmare, pentru acest interval de doze se aplică, de asemenea, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari. Doze de 500 mg pe zi şi mai mari: Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio- fetală. Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardio-vasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere 9 (vezi pct. 5.3). Până la săptămâna 24 de amenoree (luna a-5-a de sarcină), acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. În cazul în care acidul acetilsalicilic este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână gravidă sau până la săptămâna 24 de amenoree (luna a- 5-a de sarcină), doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. De la începutul celei de a şasea luni de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune: • fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); - disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligo-hidroamnios; • mama şi noul născut, la sfârşitul sarcinii, la: - prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la doze foarte mici; - inhibarea contracţiilor uterine, determinând întârzierea sau prelungirea travaliului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului în laptele matern. Este cunoscut faptul că AAS este excretat în cantităţi limitate în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN. Fertilitatea Pentru Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN nu există date cu privire la fertilitate. În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea. Nu se cunoaşte dacă doza de AAS conţinută în Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN afectează fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clopidogrelul și acidul acetilsalicilic nu aau influenţă sau au influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii clinice, incluzând peste 30000 de pacienţi trataţi cu clopidogrel plus AAS şi peste 9000 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în 4 mari studii, studiul CAPRIE (un studiu care compară clopidogrelul administrat în monoterapie cu AAS) şi studiile CURE, CLARITY şi COMMIT (studii care compară clopidogrelul plus AAS cu AAS administrat în monoterapie) sunt prezentate în continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost similar cu efectul AAS 325 mg pe zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse. Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, caz în care s-a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament. În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi cu clopidogrel sau cu AAS, incidenţa totală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS. În studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după intervenţia chirurgicală de by-pass aorto-coronarianla pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei chirurgicale de by-pass 10 ortocoronarian, frecvenţa evenimentelor hemoragice a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru grupul la care s-a administrat AAS în monoterapie. În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul tratat cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor majore a fost similar între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină. În studiul COMMIT, frecvenţa totală a sângerărilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri. În studiul TARDIS, pacienții cu accident vascular cerebral ischemic recent care au fost tratați cu terapie antiplachetară intensivă cu trei medicamente (AAS + clopidogrel + dipiridamol) au prezentat hemoragie mai intensă și de severitate mai mare în comparație cu clopidogrel în monoterapie sau în combinație cu AAS și dipiridamol (OR ajustat comun (cOR) 2,54, 95% IÎ 2,05-3,16, p<0,0001). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Reacţiile adverse care au apărut la clopidogrel administrat în monoterapie, la AAS administrat în monoterapie sau la clopidogrel administrat în asociere cu AAS, fie în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie Neutropenie, inclusiv neutropenie severă Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) (vezi pct. 4.4), insuficienţa măduvei hematopoietice*, anemie aplastică, pancitopenie, bicitopenie*, agranulocitoză, trombocitopenie severă, hemofilie A dobândită, granulocitopenie, anemie, anemie hemolitică la pacienţii cu deficit de glucozo-6- fosfatdehidrogenază (G6PD)* (vezi pct. 4.4) Sidrom Kunis (angina alergică vasospastică, infarct miocardic allergic) în contextual unei reacții de hipersensibilitate la clopidogrel** 11 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Şoc anafilactic*, boala serului, reacţii anafilactoide, hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine (cum sunt ticlopidina, prasugrelul) (vezi pct. 4.4)**, sindrom autoimun insulinic, care poate determina hipoglicemie severă, în special la pacienţii cu subtipul HLA DRA4 (mai frecvent la populaţia japoneză)**, agravarea simptomelor alergice de alergie alimentară* Hipoglicemie*, gută* (vezi pct. 4.4) Halucinaţii, confuzie Tulburări ale gustului, ageuzie (pierderea simțului gustativ) Hemoragie intracraniană (au fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeală Hemoragie oftalmică (conjunctivală, intraoculară, retiniană) Hematom Vertij Pierdere a auzului* sau tinitus* Hemoragie gravă, hemoragie a plăgii operatorii, vasculită (include purpură Henoch-Schönlein*), hipotensiune arterială 12 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonară), bronhospasm, pneumonită interstiţială, edem pulmonar necardiogen în cazul utilizării cronice şi în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de acidul acetilsalicilic*, pneumonie eozinofilică Hemoragie gastrointestinală şi retroperitoneală cu evoluţie letală, pancreatită. Tulburări ale tractului gastro-intestinal superior (esofagită, ulceraţii esofagiene, perforaţii, gastrită erozivă, duodenită erozivă, ulcer/perforaţie gastro-duodenale)*; tulburări ale tractului gastrointestinal inferior (ulcere de intestin subţire [jejun şi ileon] şi de intestin gros [colon şi rect], colită şi perforaţie intestinală)*; simptome gastro-intestinale superioare* cum este gastralgia (vezi pct. 4.4); aceste reacţii GI legate de utilizarea AAS se pot sau nu asocia cu hemoragie, pot apărea pentru orice doză de acid acetilsalicilic şi la pacienţi cu sau fără simptome de avertizare sau antecedente personale de evenimente GI grave*. Colită (include colită ulcerativă sau limfocitară), stomatită, pancreatită acută în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de acidul acetilsalicilic* Tulburări gastro- intestinale Hemoragie gastro- intestinală, diaree, dureri abdominale, dispepsie Ulcer gastric şi duodenal, gastrită, vărsături, greaţă, constipaţie, flatulenţă Hemoragie retroperitoneală 13 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută, leziuni hepatice, în principal hepatocelulare*, hepatită, creşterea valorilor enzimelor hepatice*, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, hepatită cronică* Dermatită buloasă (necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupţie cutanată la medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4)*, erupţii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczemă, lichen plan, erupţie fixă* Hemoragii musculo- scheletice (hemartroză), artrită, artralgie, mialgie Insuficienţă renală*, insuficienţă renală acută (în special la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă, decompensare cardiacă, sindrom nefritic sau tratament concomitent cu diuretice)*, glomerulonefrită, creşterea creatininemiei Echimoze Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată , prurit, hemoragie cutanată (purpură) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Tulburări renale şi ale căilor urinare Ginecomastie Hematurie 14 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, Cu frecvenţă necunoscută* Sângerare la locul injectării Febră, edem* Prelungirea timpului de sângerare, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite * Informaţii raportate în datele publicate pentru AAS cu frecvenţă „necunoscută”. ** Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Clopidogrel Supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu s-a descoperit un antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate contracara efectele clopidogrelului. AAS Următoarele simptome sunt asociate intoxicaţiei moderate: ameţeli, cefalee, tinitus, confuzie şi simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi dureri gastrice). În intoxicaţia severă, apar tulburări grave ale echilibrului acido-bazic. Hiperventilaţia iniţială duce la alcaloză respiratorie. Consecutiv, apare acidoză respiratorie, ca rezultat al efectului inhibitor asupra centrului respirator. De asemenea, apare o acidoză metabolică, ca urmare a prezenţei salicilaţilor. Deoarece copiii, sugarii şi copiii mici sunt diagnosticaţi adesea numai într-un stadiu avansat al intoxicaţiei, de regulă, ei vor fi deja în stadiul de acidoză. 15 De asemenea, pot să apară următoarele simptome: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare, nelinişte, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea sistemului nervos poate duce la comă, colaps cardio-vascular şi stop respirator. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25-30 g. Concentraţia plasmatică de salicilat mai mare de 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerează intoxicaţia. Supradozajul cu combinaţia în doză fixă de AAS/clopidogrel se poate asocia cu creşterea apariţiei hemoragiei şi a complicaţiilor consecutive hemoragiei, din cauza activităţii farmacologice a clopidogrelului şi AAS. În cazul supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic, poate apărea edem pulmonar necardiogen (vezi pct. 4.8). Dacă a fost ingerată o doză toxică, atunci este necesară internarea în spital. În cazul intoxicaţiei moderate, se poate încerca provocarea vărsăturilor; dacă această tentativă nu reuşeşte, este indicat lavajul gastric. Ulterior, sunt administrate cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Este indicată alcalinizarea urinei (250 mmol bicarbonat de sodiu timp de 3 ore), concomitent cu monitorizarea pH-ului urinar. Hemodializa este tratamentul de elecţie în intoxicaţia severă. Alte semne de intoxicaţie trebuie tratate simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC30 Mecanism de acţiune Clopidogrelul este un pro-medicament, al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a rezulta metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin- difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legăriiireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat. Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării plachetare. Efecte farmacodinamice Administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare a crescut apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului. Acidul acetilsalicilic inhibă agregarea plachetară prin inhibarea ireversibilă a prostaglandin ciclooxigenazei şi, astfel, inhibă generarea de tromboxan A2, un inductor al agregării plachetare şi al vasoconstricţiei. Acest efect se manifestă pe toată durata de viaţă a trombocitului. 16 Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Într-un studiu, când o doză unică de ibuprofen 400 mg, a fost utilizată în decurs de 8 ore înainte de sau în decurs de 30 de minute după administrarea dozei de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), a apărut un efect scăzut al AAS cu privire la formarea de tromboxan sau la agregarea plachetară. Cu toate acestea, limitele acestor date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi nu este considerat a fi probabil niciun efect clinic relevant cu privire la utilizarea ocazională a ibuprofenului. Eficacitate şi siguranţă clinică Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului plus AAS au fost evaluate în trei studii dublu-orb, care au inclus peste 61900 de pacienţi: studiile CURE, CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul plus AAS cu AAS în monoterapie, ambele tratamente fiind administrate în asociere cu alte tratamente standard. Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) plus AAS (75–325 mg o dată pe zi) sau AAS în monoterapie (N=6303) (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel plus AAS şi AAS în monoterapie nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină. Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%; p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS [reducerea riscului relative de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass aorto-coronarian (coronary artery bypass graft (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4). Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%). Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces din cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 363 (5,8%) în grupul tratat cu AAS]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angina pectorală instabilă. 17 Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele evaluării principale. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) la care s-a efectuat implantarea de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2%, în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului. La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY, o analiză prospectivă de subgrup al studiului CLARITY (CLARITY ICP) şi COMMIT. Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) plus AAS sau AAS în monoterapie (n=1739), (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare a ocluziei arterei implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Grupele de pacienţi au inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi fibrino-nespecifice 31,1%), 89,5% cu o heparină, 78,7% cu beta blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA şi 63% cu statine. Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 21,7% din cei din grupul tratat cu AAS în monoterapie au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24 - 47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusive cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat. Analiza de subgrup CLARITY ICP a inclus 1863 de pacienți cu STEMI care au fost supuși ICP. Pacienților cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (n=933) au prezentat o reducere semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular cerebral în urma ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (n=930) (3,6% cu pretratament cu clopidogrel față de 6,2% cu placebo, OR: 0,54; IÎ 95%: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienților cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel au prezentat o reducere semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular cerebral pe parcursul a 30 de zile după ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (7,5% cu pretratament cu clopidogrel față de 12,0% cu placebo, OR: 0,59; IÎ 95%: 0,43-0,81; p=0,001). Cu toate acestea, acest criteriu final combinat de evaluare, atunci când a fost evaluat la populația totală a studiului CLARITY, nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic ca și criteriu final secundar de evaluare. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ratele de hemoragie majoră sau minoră între ambele tratamente (2,0% cu pre-tratament cu clopidogrel față de 1,9% cu placebo, p>0,99). Descoperirile acestei analize sprijină utilizarea timpurie a dozei de încărcare de clopidogrel în STEMI și strategia de pre-tratament de rutină cu clopidogrel la pacienții supuși unei ICP. Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 18 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) plus AAS (162 mg pe zi) sau AAS în monoterapie (162 mg pe zi) (n=22891), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unui eveniment de reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Grupele de pacienţi au inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi trataţi cu fibrinolitice. Clopidogrelul plus AAS a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice; acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore. Tratamentul pe termen lung (12 luni) cu clopidogrel la pacienți cu STEMI după ICP Studiul CREDO (clopidogrel utilizat pentru reducerea evenimentelor adverse în timpul monitorizării) Acest studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo a fost desfășurat în Statele Unite și Canada pentru a evalua beneficiul tratamentului cu clopidogrel pe termen lung (12 luni) după ICP. Au fost randomizați 2116 pacienți pentru a li se administra o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (n=1053) sau placebo (n=1063) cu 3 până la 24 de ore înainte de ICP. Toți pacienții au utilizat, de asemenea, 325 mg de acid acetilsalicilic. Ulterior, li s-a administrat tuturor pacienților clopidogrel 75 mg/zi până în ziua 28 în ambele grupuri. Din ziua 29 și pe parcursul a 12 luni, pacienților din grupul cu clopidogrel li s-au administrat clopidogrel 75 mg/zi, iar celor din grupul de control li s-au administrat placebo. Ambelor grupuri li s-au administrat AAS pe tot parcursul studiului (81 până la 325 mg/zi). La 1 an, s-a observat o reducere semnificativă a riscului de deces combinat, IM sau accident vascular cerebral în cazul administrării de clopidogrel (reducere relativă de 26,9%, IÎ 95%: 3,9%-44,4%; p=0,02; reducere absolută de 3%) comparativ cu placebo. Nu s-a observat nicio creștere semnificativă a ratei de hemoragie majoră (8,8% cu clopidogrel față de 6,7% cu placebo, p=0,07) sau hemoragie minoră (5,3% cu clopidogrel față de 5,6% cu placebo, p=0,84) la 1 an. Principala constatare a acestui studiu este aceea că prin continuarea administrării de clopidogrel și AAS timp de cel puțin 1 an duce la o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic a evenimentelor trombotice majore. Studiul EXCELLENT (Eficacitatea Xience/Promus versus Cypher pentru a reduce pierderea tardive după stentare) Acest studiu prospectiv, în regim deschis, randomizat a fost desfășurat în Coreea pentru a evalua dacă terapia duală antiplachetară (TDA) de 6 luni nu este inferioară TDA de 12 luni după implantarea stenturilor cu eluție medicamentoasă. Studiul a inclus 1443 de pacienți cărora li s-a implantat stent, care au fost randomizați pentru a li se administra TDA timp de 6 luni (AAS 100–200 mg/zi lusclopidogrel 75 mg/zi și ulterior AAS monoterapie până la 12 luni) sau TDA timp de 12 luni (AAS 100–200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în incidența insuficienței vasului țintă (compusă din deces de cauză cardiacă, IM sau revascularizarea vasului țintă), care a fost criteriul final primar de evaluare între grupurile cu TDA de 6 luni și 12 luni (RR: 1,14; IÎ 95%: 0,70 1,86; p=0,60). De asemenea, studiul nu a arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește criteriul final de siguranță (compus din deces, IM, accident vascular cerebral, tromboză de stent sau hemoragie majoră TIMI) între grupurile cu TDA de 6 luni și 12 luni (RR: 1,15; IÎ 95%: 0,64- 2,06; p=0,64). Constatarea majoră a acestui studiu a fost că TDA la 6 luni a fost non-inferioară TDA la 12 luni în ceea ce privește riscul de eșec al vasului țintă. Reducerea în intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 în sindromul coronarian acut (SCA) 19 Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel în asociere cu acid acetilsalicilic după faza acută din SCA a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) – TOPIC şi TROPICAL-ACS – cu date despre evoluţia clinică. Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor şi prasugrel, în studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scădere semnificativă în recurenţa evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acută şi subacută, infarctul miocardic (IM) şi revascularizarea de urgenţă). Cu toate că beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observată o scădere mai mare în reapariţia ischemiei după SCA în timpul primelor zile după iniţierea tratamentului. În mod contrar, analize post-hoc au demonstrat creşteri semnificative statistic ale riscului de sângerare în cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au apărut predominant în timpul fazei cu tratament de întreţinere, după prima lună de la SCA. TOPIC şi TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, menţinând eficacitatea. TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/Momentul inhibiţiei plachetare după un sindrom coronarian acut) Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienţi cu SCA care au necesitat intervenţie coronariană percutană (ICP). Pacienţii trataţi cu acid acetilsalicilic şi un blocant mai puternic al P2Y12, fără un eveniment advers după o lună de tratament, au fost atribuiţi fie schimbării tratamentului cu acid acetilsalicilic în doză fixă plus clopidogrel (terapie antiagregantă plachetară dublă (TAPD) redusă în intensitate), fie continuării schemei de tratament (TAPD nemodificată). În total, au fost analizaţi 645 din 646 pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angina pectorală instabilă (TAPD redusă în intensitate (n=322); TAPD nemodificată (n=323)). Evaluarea după un an a fost efectuată la 316 pacienţi (98,1%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 318 pacienţi (98,5%) din grupul cu TADP nemodificată. Perioada mediană de urmărire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile. Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare în cele 2 grupuri. Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenţă şi sângerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic Research Consortium) la 1 an după SCA, a fost înregistrat la 43 pacienţi (13,4%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 85 pacienţi (26,3%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Această diferenţă semnificativă statistic a fost determinată, în principal, de mai puţine evenimente hemoragice, fără a fi raportată o diferenţă în ceea ce priveşte criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), în timp ce sângerările de grad ≥2 pe scala BARC au apărut mai puţin frecvent în grupul cu TADP redusă în intensitate (4,0%), faţă de 14,9% în grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Evenimentele hemoragice definite ca având orice grad BARC au apărut la 30 pacienţi (9,3%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 76 pacienţi (23,5%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes/Testarea răspunsului la inhibiţia plachetară în cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute) Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienţi cu SCA biomarker pozitiv, după o intervenţie coronariană percutană reuşită. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1306), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), înlocuit ulterior, pentru reducerea intensităţii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1304) în asociere cu acid acetilsalicilic (<100 mg/zi). În ziua a 14-a, s-a efectuat testarea funcţiei plachetare. La pacienţii trataţi numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni. Pacienţilor cărora li s-a redus în intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivităţii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Dacă HPR a fost ≥46 unităţi, pacienţilor li s-a crescut înapoi 20 intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; dacă HPR a fost <46 unităţi, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, braţul cu tratament ghidat redus în intensitate a avut pacienţi trataţi fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toţi pacienţii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic şi au fost urmăriţi timp de un an. A fost întrunit criteriul final principal de evaluare (incidenţa cumulată a decesului de cauză cardiovasculară, IM, accidentului vascular cerebral şi o sângerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstrează non-inferioritatea. Nouăzeci şi cinci de pacienţi (7%) din grupul cu tratament ghidat redus în intensitate şi 118 pacienţi (9%) din grupul de control (p de non- inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus în intensitate nu a determinat o creştere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 3,2% în grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici creşteri ale sângerărilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidenţa cumulată pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul cu tratament ghidat redus în intensitate, faţă de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0,14). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul aterosclerozei coronariene (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Clopidogrel: Absorbţie Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost atinsă la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%. Distribuţie In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii. Metabolizare Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat prin intermediul a două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duce la hidroliza în derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară. Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare. Eliminare 21 La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu izotopul radioactiv al 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate. Farmacogenetică CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării extensive, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 corespund metabolizării nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate enzimatică lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului. Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă, intermediară şi lentă), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de 75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi inhibiția medie a agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. După regimul de doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate enzimaticălentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. În cadrul studiilor care au vizat un efect clinic nu a fost stabilit un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi. În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensive. Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evoluției clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate. 22 În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate enzimatică intermediară, fie de metabolizator cu activitate enzimatică lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului. Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe privind efectul la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă. Grupe speciale de pacienţi Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi. Insuficienţă renală După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost similară celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii. Insuficienţă hepatică După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri. Rasă Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică, pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor considerate efect clinic. Acidul acetilsalicilic (AAS): Absorbţie După absorbţie, AAS din compoziţia Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este hidrolizat la acid salicilic, atingând concentraţia plasmatică maximă de acid salicilic în decurs de 1 oră de la administrare, astfel încât concentraţiile plasmatice de AAS sunt, practic, nedetectabile la 1,5–3 ore după administrare. Distribuţie AAS se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este mic (10 l). Metabolitul său, acidul salicilic, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar legarea sa este dependentă de concentraţie (neliniară). La concentraţii mici (<100 micrograme/ml), aproximativ 90% din acidul salicilic este legat de albumină. Acidul salicilic se distribuie larg în toate ţesuturile şi lichidele organismului, inclusiv în sistemul nervos central, lapte şi ţesuturi fetale. 23 Metabolizare şi eliminare AAS din compoziţia Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN este rapid hidrolizat în plasmă la acid salicilic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 0,3 până la 0,4 ore, pentru doze de AAS cuprinse între 75 şi 100 mg. Acidul salicilic este conjugat, în principal, în ficat pentru a forma acid saliciluric, un glucuronid fenolic, un acil- glucuronid şi alţi metaboliţi minori. Acidul salicilic din compoziţia Clopidogrel/Acid Acetilsalicilic MSN are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ore. Metabolizarea salicilatului este saturabilă şi clearance-ul total scade la concentraţii plasmatice mari din cauza capacităţii limitate a ficatului de a forma atât acid saliciluric, cât şi glucuronid fenolic. După utilizarea de doze toxice (10–20 g), timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi crescut până la mai mult de 20 de ore. La doze mari de AAS, eliminarea acidului salicilic urmează o cinetică de ordinul zero (adică rata eliminării este constantă în relaţie cu concentraţia plasmatică), cu un timp de înjumătăţire plasmatică aparent de 6 ore sau mai mult. Eliminarea renală a substanţei active nemodificată depinde de pH-ul urinar. Dacă pH-ul urinar creşte peste 6,5, clearance-ul renal al salicilatului liber creşte de la <5% la >80%. După doze terapeutice, aproximativ 10% se găseşte în urină ca acid salicilic, 75% ca acid saliciluric, 10% ca glucuronid fenolic şi 5% ca acil- glucuronide ale acidului salicilic. Interacţiunile farmacocinetice semnificative clinic sunt puţin probabile, din cauza caracteristicilor farmacocinetice şi metabolice ale ambelor componente. 5.3 Date preclinice de siguranţă Clopidogrel În cadrul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s-a administrat doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani cărora li s-a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături). Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi). Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate. Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse. Acid acetilsalicilic Studiile cu doză unică au arătat că toxicitatea AAS după administrarea pe cale orală este mică. Studiile cu administrare de doze repetate au arătat că dozele de până la 200 mg/kg şi zi sunt bine tolerate la şobolan; câinii par să fie mai sensibili, probabil datorită sensibilităţii mai mari a rasei canine la efectele ulcerogene ale AINS. Nu au fost găsite motive de îngrijorare privind genotoxicitatea şi clastogenicitate în cazul AAS. Deşi nu au fost efectuate studii oficiale de carcinogenitate cu AAS, s-a dovedit că acesta nu este un promotor tumoral. 24 Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat că AAS este teratogen la câteva specii de animale de laborator. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine duce la pierdere crescută pre- şi post-nidare şi letalitate embrio-fetală. În plus, creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost raportată la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Manitol (E421) Celuloză microcristalină Macrogol 6000 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă Amidon de porumb Ulei de ricin hidrogenat Oxid roşu de fer (E172) Acid stearic Film Hipromeloză (E464) Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E171) Triacetină (E1518) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere OPA/Al/desicant PE-Al/PE în cutii din carton, conţinând 14, 28, 30 şi 84 comprimate filmate. Blistere OPA/Al/desicant PE-Al/PE cu doze unitare, în cutii din carton, conţinând 30x1, 50x1, 90x1 şi 100x1 comprimat filmat. Este posibil să nu fie comercializate toate dimensiunile de ambalaj. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 25 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MSN Labs Europe Limited, KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000, Malta. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15852/2025/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizari: februarie 2025. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2025 26