AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15862/2025/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Beclometazonă /Formoterol Stada 200/6 micrograme pe doză, soluţie de inhalat presurizată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză contorizată (eliberată din inhalator) conţine: dipropionat de beclometazonă 200 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) conţinând dipropionat de beclometazonă 177,7 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,1 micrograme. Excipient cu efect cunoscut: Acest medicament conţine alcool (etanol anhidru) 9 mg per doză (eliberată din inhalator). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie de inhalat presurizată. Flaconul conține o soluţie incoloră până la uşor gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Beclometazonă/Formoterol Stada este indicat la adulți. Astm bronşic Beclometazonă/Formoterol Stada este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când utilizarea unei combinaţii (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată la: - pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi cu agonişti beta2-adrenergici cu durată scurtă de acţiune cu administrare inhalatorie utilizați “la nevoie” sau - pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cu administrare inhalatorie, cât şi a agoniştilor beta2-adrenergici cu administrare inhalatorie cu durată lungă de acţiune. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Beclometazonă/Formoterol Stada nu este indicat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozele substanţelor active din compoziția Beclometazonă/Formoterol Stada se stabilesc pentru fiecare persoană în parte şi trebuie ajustate în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente care conțin o combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare separate. 1 Dipropionatul de beclometazonă din compoziția Beclometazonă/Formoterol Stada este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţie de particule non-extrafine (100 micrograme dipropionat de beclometazonă extrafină din compoziția Beclometazonă/Formoterol Stada echivalează cu 250 micrograme dipropionat de beclometazonă dintr-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea Beclometazonă/Formoterol Stada trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă. Acest lucru trebuie luat în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la administrarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă la Beclometazonă/Formoterol Stada; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Recomandări de doză pentru adulții cu vârsta de peste 18 ani: Două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. Beclometazonă/Formoterol Stada 200/6 trebuie utilizat numai ca terapie de întreținere. Este disponibilă o concentrație mai mică (Beclometazonă/Formoterol Stada 100/6) pentru terapie de întreținere și de ameliorare a simptomelor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă permanent la dispoziție bronhodilatatorul cu durată scurtă de acțiune în inhalator separat, pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de un medic, astfel încât doza de Beclometazonă/Formoterol Stada să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor pe lungă durată este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de utilizare a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie în monoterapie. Beclometazonă/Formoterol Stada 200/6 nu trebuie utilizat pentru tratamentul care implică reducerea teptată a dozelor, dar o concentrație mai mică a componentei dipropionat de beclometazonă din același inhalator este disponibilă pentru acest tip de tratament (Beclometazonă/Formoterol Stada 100/6 micrograme). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Beclometazonă/Formoterol Stada zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea Beclometazonă/Formoterol Stada la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani: Beclometazonă/Formoterol Stada 200/6 nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Beclometazonă/Formoterol Stada este pentru utilizare inhalatorie. Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cum să folosească corect inhalatorul. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat cu doze contorizate este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul cu informații pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile de utilizare prezentate în prospect. 2 Inhalatorul Beclometazonă/Formoterol Stada este prevăzut cu un contor de doze pentru recipientele cu 120 de acționări și cu un indicator de doză pentru recipientele cu 180 de acționări, ambele pe spatele dispozitivului de acționare, care arată câte doze au mai rămas. În cazul recipientului cu 120 de doze, de fiecare dată când pacientul apasă recipientul, se eliberează un puf de medicament și contorul numără descrescător cu o unitate. În cazul recipientului cu 180 de doze, de fiecare dată când pacientul apasă recipientul, indicatorul se rotește într-o măsură mică, iar numărul de pufuri rămase este afișat la intervale de 20 (180, 160, 140, 120…). Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la declanșarea numărătorii descrescătoare. Testarea inhalatorului Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată sau dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, contorul/indicatorul ar trebui să indice 120 sau 180. Ori de câte ori este posibil, pacienții trebuie să stea în picioare sau așezați într-o poziție verticală în timpul inhalării. Utilizarea inhalatorului Dacă inhalatorul a fost expus la frig sever, pacienții trebuie să-l încălzească cu mâinile timp de câteva minute înainte de a-l utiliza. Nu trebuie să-l încălzească niciodată prin mijloace artificiale. 1. Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă piesa bucală este curată, fără praf şi murdărie sau orice alte obiecte străine. 2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă. 3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală. 4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf. 5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator. Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5. IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii de la 2 până la 5 foarte repede. După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul protector și să verifice contorul sau indicatorul de doze. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia un inhalator nou atunci când contorul sau indicatorul de doze indică numărul 20. Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când contorul/indicatorul de doze indică 0, deoarece numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă, și ar trebui să înceapă să folosească un inhalator nou. În cazul în care s-a eliberat în aer o parte din soluţia presurizată prin partea superioară a inhalatorului sau prin colţurile gurii, administrarea trebuie reluată de la etapa 2. În cazul pacienţilor cu dificultăţi de folosire a mâinii, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele mâini. Astfel, partea superioară a inhalatorului va fi ţinută cu ambele arătătoare şi partea inferioară cu degetele mari. Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct. 4.4). Flaconul presurizat conține un lichid sub presiune. Pacienții trebuie sfătuiți să nu îl expună la temperaturi mai mari de 50°C și să nu perforeze recipientul. 3 Curăţarea Pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul cu informații pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o lavetă uscată. Aceştia nu trebuie să scoată flaconul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru curăţarea piesei bucale. Pacienţii care au dificultăţi în a sincroniza acționarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de distanțare AeroChamber Plus. Aceştia trebuie sfătuiți de medicul lor, de farmacist sau de asistenta medicală cu privire la utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și a dispozitivului de distanțare, iar tehnica acestora trebuie verificată, pentru a se asigura eliberarea optimă a medicamentului inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de distanțare, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Beclometazonă/Formoterol Stada trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmii, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă severă, hipertensiune arterială severă şi anevrism. De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă sau la care se suspectează prelungire a intervalului QTc, fie congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QTc. De asemenea, este necesară precauţie atunci când Beclometazonă/Formoterol Stada se administrează la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată. Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a tratamentului cu beta2-agonişti. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare “de salvare”. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului. Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, trebuie să se asigure faptul că nu se administrează Beclometazonă/Formoterol Stada cu cel puțin 12 ore înainte de începerea anesteziei, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace. Ca și în cazul tuturor medicamentelor care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie, Beclometazonă/Formoterol Stada trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Se recomandă ca tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Stada să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală. Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor la nevoie indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronșic poate pune viaţa pacientului în pericol, iar pacientul trebuie supus unei evaluări medicale 4 urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, fie pe cale inhalatorie sau orală, sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspectează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Stada în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută. În timpul tratamentului cu Beclometazonă/Formoterol Stada pot să apară reacţii adverse grave relaționate cu astmul bronşic şi exacerbările acestuia. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Beclometazonă/Formoterol Stada. Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal, cu accentuarea imediată a wheezingului şi accelerarea respirației. Acestea trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Administrarea Beclometazonă/Formoterol Stada trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat şi, dacă este necesar, se instituie un tratament alternativ. Beclometazonă/Formoterol Stada nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune. Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze Beclometazonă/Formoterol Stada zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Beclometazonă/Formoterol Stada. Este importantă reevaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace de Beclometazonă/Formoterol Stada (este disponibilă o concentrație mai mică Beclometazonă/Formoterol Stada 100/6, vezi pct. 4.2). Efecte sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară la administrarea inhalatorie, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, manifestări de tip Cushing, supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al astmului bronșic. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2) au demonstrat că utilizarea Beclometazonă/Formoterol Stada prin intermediul dispozitivului de distanțare AeroChamber Plus®, comparativ cu utilizarea unui dispozitiv de acționare standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce cantitatea de dipropionat de beclometazonă sub formă nemodificată care ajunge de la nivel pulmonar în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Beclometazonă/Formoterol Stada cu ajutorul dispozitivului de distanțare menționat. Tratamentul prelungit al pacienților cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresia glandelor suprarenale şi insuficienţă suprarenaliană acută. Copiii cu vârsta sub 16 ani, care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa o criză suprarenală acută includ traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize 5 convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate. Trebuie avută grijă atunci când pacienții sunt transferați la tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Stada, în special dacă există orice motiv de a presupune că funcția suprarenală este afectată în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienții care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă sau care au urmat tratament îndelungat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate, pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita solicitarea opiniei unui specialist înaintea procedurilor programate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei prescrise, pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană. Beclometazonă/Formoterol Stada conține 9 mg alcool (etanol) per fiecare acționare, ceea ce este echivalent cu 0,25 mg/kg per doza rezultată din două acționări. Cantitatea de alcool din două acționări din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 1 ml de vin sau bere. Această cantitate mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte notabile. Tulburări de vedere Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după administrarea sistemică și topică de corticosteroizi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor. Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A decât alți corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; totuși, nu poate fi exclusă posibilitatea unor efecte sistemice atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) și, prin urmare, se recomandă precauție și o monitorizare adecvată atunci cand se utilizează astfel de agenți. Interacţiuni farmacodinamice Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Prin urmare, Beclometazonă/Formoterol Stada nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice (inclusiv picăturile oftalmice), cu excepția cazului în care există există motive imperioase. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adregenice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte medicamente beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterol. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2- simpatomimetice. 6 Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare, cum sunt furazolidon şi procarbazină, poate precipita reacţiile hipertensive. Există un risc crescut de aritmii la pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip hidrocarburi halogenate. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta2-agoniştilor (vezi pct. 4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. Beclometazonă/Formoterol Stada conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului Norfluran (HFA-134a) în timpul sarcinii sau alăptării la om. Cu toate acestea, studiile privind efectul Norfluranului (HFA-134a) asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic. Sarcina Nu există date clinice relevante privind utilizarea Beclometazonă/Formoterol Stada la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct. 5.3). Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomimetice, trebuie acordată o atenție deosebită înainte de naștere. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul travaliului, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură) stabilită. Beclometazonă/Formoterol Stada trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. Alăptarea Nu există date clinice relevante privind utilizarea Beclometazonă/Formoterol Stada în timpul alăptării la om. Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele uman, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor. Administrarea Beclometazonă/Formoterol Stada la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale. Ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie, trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Stada. Fertilitatea Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Beclometazonă/Formoterol Stada nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Deoarece Beclometazonă/Formoterol Stada conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de 7 formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărei componente pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării în asociere a celor două componente. Reacțiile adverse asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie fixă (Beclometazonă/Formoterol Stada) şi ca medicamente administrate individual sunt prezentate mai jos, în clasificarea pe aparate, sisteme și organe. Frecvenţele reacțiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (≤1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și cu BPCO. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Reacţia adversă Frecvenţa Faringită, candidoză orală Frecvente Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii bucale, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie* Granulocitopenie Trombocitopenie de Dermatită alergică Reacţii hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi edem faringian Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Hipokaliemie, Hiperglicemie Nelinişte Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Cefalee Tremor, ameţeli Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Otosalpingită Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Palpitaţii, prelungire a intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială* Extrasistole ventriculare, angină pectorală 8 Mai puţin frecvente Rare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice facială Hiperemie, hiperemie tranzitorie Disfonie Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, crize de astm bronşic, eritem faringian Bronhospasm paradoxal Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie Angioedem Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Spasme musculare, mialgie Mai puţin frecvente Încetinire a procesului de creştere la copii şi adolescenţi Nefrită Foarte rare Rare Edem periferic Foarte rare Mai puţin frecvente creştere Creştere a valorii proteinei C reactive, creştere a numărului de a trombocite, concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă, creştere a insulinemiei, creştere a concentraţiei corpilor cetonici în sânge, scădere a valorii cortizolului în sânge* Creştere a tensiunii arteriale Scădere a tensiunii arteriale Scădere a densităţii osoase Mai puţin frecvente Rare Foarte rare * Un caz de pneumonie non - grav a fost raportat la un pacient tratat cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 100/6 într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC. Alte reacții adverse observate la dipropionat de beclometazonă/formoterol 100/6 în studiile clinice efectuate la pacienți cu BPOC au fost reducerea valorii cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Similar altor terapii administrate inhalator, este posibil să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4). Dintre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc. Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt: infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană. Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară, clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice, continuându-se tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Stada. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu, dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru 9 perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi pct. 4.4). Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Doze cumulate de Beclometazonă/Formoterol Stada 100/6 administrate inhalator de până la 12 acționări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave. Dozele excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta2-adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungire a intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie. În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia temporară a funcţiei glandelor suprarenale. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK08. Mecanism de acțiune şi efecte farmacodinamice Beclometazonă/Formoterol Stada conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar altor combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi beta2-agonişti, se pot observa efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă 10 Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune antiinflamatorie de tip glucocorticoid la nivel pulmonar, determinând ameliorarea simptomelor şi reducerea exacerbărilor astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. Formoterol Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede a bronhiilor la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică. Eficacitatea clinică şi siguranta a dipropionat de beclometazonă/formoterol În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia pulmonară şi a redus numărul exacerbărilor. Într-un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, efectul combinatiei fixe 100/6 HFA asupra funcţiei pulmonare a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie. Eficacitatea combinației fixe beclometazonă/formoterol 200/6 HFA, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost evaluată într-un studiu pivot de 12 săptămâni, comparând efectul asupra funcției pulmonare față de tratamentul cu dipropionat de beclometazonă în monoterapie la pacienții astmatici necontrolați în mod adecvat cu tratamentul anterior (ICS în doză mare sau combinații cu doză medie-ICS+LABA). Studiul a demonstrat superioritatea combinației fixe beclometazonă/formoterol 200/6 HFA, comparativ cu BDP HFA în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială a FEV mediu de dimineață înainte de administrarea dozei (diferența medie ajustată 18,53 l). Într-un studiu pivot de 24 de săptămâni, profilul de siguranță al combinației fixe beclometazonă/formoterol 200/6 HFA, 2 pufuri de două ori pe zi, a fost comparabil cu cel al unei combinații în doză fixă aprobată (fluticazonă/salmeterol 500/50, 1 puf de două ori pe zi). Nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic pentru dipropionat de beclometazonă/formoterol 200/6 HFA asupra axei HPA după 6 luni de tratament. Studiul a demonstrat ca atât dipropionat de beclometazonă/formoterol 200/6 µg cât și combinația în doză fixă aprobată nu au fost superioare față de formularea non-extrafină cu dipropionat de beclometazonă utilizată în monoterapie (200 µg/zi) în ceea ce privește modificarea VEMS matinal pre-doză și a procentului de zile fără simptome de astm. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă dipropionat de beclometazonă/formoterol a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de dipropionat de beclometazonă/formoterol combinaţie fixă (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFA (4 pufuri a 6 micrograme), aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a principalului metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17-monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi, respectiv 19%, mai mici în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea non-extrafină de dipropionat beclometazonă CFC; spre deosebire de aceasta, rata absorbției a fost mai rapidă (0,5 ore faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe, faţă de monoterapia cu formularea non- extrafină de dipropionat beclometazonă CFC. În cazul formoterolului, concentrația plasmatică maximă a fost similară după administrarea combinaţiei fixe sau a utilizării separate, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu utilizarea separată. Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de 11 beclometazonă şi formoterol. Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoși, cu blocaj prin cărbune activat, a demonstrat că biodisponibilitatea pulmonară a beclometazonei-17-monopropionat din formularea cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme este direct proporțională cu doza numai pentru ASC, față de cea din formularea cu 100 micrograme/6 micrograme {raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formula cu 200 micrograme/6 micrograme și cea cu 100 micrograme/6 micrograme egal cu 91,63 (interval de încredere 90%: 83,79; 100,20)}. Pentru formoterol fumarat, raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și formularea cu 100 micrograme/6 micrograme a fost egal cu 86,15 (interval de încredere 90%: 75,94; 97,74). Într-un alt studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoși, fără blocaj cu cărbune activat, expunerea sistemică la beclometazonă-17-monopropionat din formularea cu dipropionat de beclometazonă/formoterol 200 micrograme/6 micrograme s-a dovedit a fi direct proporțională cu doza față de formularea cu 100 micrograme/6 micrograme {raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și formularea cu 100 micrograme/6 micrograme egal cu 89,2 (interval de încredere 90%: 79,8; 99,7)}. Expunerea sistemică totală la formoterol fumarat a rămas nemodificată; {raportul mediu între valorile biodisponibilității sistemice pentru formularea cu 200 micrograme/6 micrograme și formularea cu 100 micrograme/6 micrograme egal cu 102,2 (interval de încredere 90%: 90,4; 115,5)}. Utilizarea combinației fixe 200/6 cu dispozitivul de distanțare Aerochamber Plus® a determinat creșterea transportului la nivel pulmonar a metabolitului activ al dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă-17-monopropionat și a formoterolului la voluntari sănătoși cu 25% și, respectiv, 32%, în timp ce expunerea sistemică totală a fost ușor redusă pentru beclometazonă-17-monopropionat (cu 17%) și formoterol (cu 17%) și a crescut pentru dipropionatul de beclometazonă în formă nemodificată (cu 54%). Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un pro-medicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică, comparativ cu pro-medicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbţie, distribuţie şi metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; înainte de absorbţie, are loc metabolizarea extensivă cu formarea metabolitului său activ beclometazonă-17-monopropionat, prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din absorbţia pulmonară (36%) şi gastro-intestinală a dozei înghiţite. Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă înghițit este, totuși, neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic mare (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l). Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută. Eliminare Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. 12 Grupe speciale de pacienţi Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Formoterol Absorbţie şi distribuţie După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată (MDI) poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament nemodificat se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii plasmatice obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 μg fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat extensiv, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere uscată a crescut liniar în intervalul de doze cuprins între 12 şi 96 μg. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv, total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 μg de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină. Procentul relativ al celor doi enantiomeri a rămas constant în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrarea orală (40 până la 80 μg), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. Un total de 67% din doza de formoterol administrată oral este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/renală: parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu toate acestea, deoarece formoterolul este eliminat în principal pe cale hepatică, este aşteptată o expunere sistemică crescută la pacienţii cu ciroză hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau separat, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a 13 dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câine. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei. Studiile privind efectele asupra funcției de reproducere la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu scăderea fertilităţii la femele şi toxicitate embriofetală. Este cunoscut că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoschizis şi întârzierea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să fie determinate de dipropionatul de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat creşterea duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2-simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu dipropionat de beclometazonă/formoterol. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagen. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. Datele preclinice referitoare la propulsorul Norfluran (HFA-134), fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Norfluran (HFA-134a) Etanol, anhidru Acid clorhidric, concentrat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 21 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Recipient cu 120 de doze sau 180 de doze: Înainte de eliberarea către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) maxim 18 luni. După eliberare: A nu se păstra la temperaturi de peste 25°C pentru maximum 3 luni. Ambalaj dublu și triplu a câte 120 sau 180 de doze: Înainte de prima utilizare: A se păstra la frigider (2-8°C). După prima utilizare: A nu se păstra la temperaturi de peste 25°C pentru maximum 3 luni. Avertisment: Flaconul presurizat conține un lichid sub presiune. Nu expuneți la temperaturi mai mari de 50°C. Nu perforați recipientul. 14 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Soluția de inhalat este conținută într-un recipient de aluminiu presurizat, etanș, cu o valvă dozatoare și introdus într-un dispozitiv de administrare din plastic alb din polipropilenă, care încorporează un contor de doze (recipient cu 120 de doze) sau un indicator de doză (recipient cu 180 de doze) și o piesă bucală și este prevăzut cu un capac de protecție din plastic verde din polipropilenă. Fiecare ambalaj conține: 1 flacon presurizat (care asigură 120 de doze contorizate) sau 2 flacoane presurizate (care asigură 120 de doze contorizate fiecare) sau 3 flacoane presurizate (care asigură 120 de doze contorizate fiecare) sau 1 flacon presurizat (care asigură 180 de doze contorizate) 3 flacoane presurizate (care asigură 180 de doze contorizate fiecare). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Ambalaj care conține un flacon cu 120 sau 180 de doze Pentru farmacii: Treceți data eliberării către pacient pe eticheta adezivă de pe ambalaj și lipiți eticheta pe inhalator. Asigurați-vă că între data eliberării şi data expirării tipărită pe ambalaj este o perioadă de minim 3 luni. Ambalajele duble sau triple care conțin două sau trei flacoane cu 120 sau 180 de doze De fiecare dată când pacientul începe să utilizeze un inhalator, se trece data primei utilizări pe una dintre etichetele adezive de pe ambalaj și se lipește această etichetă pe inhalatorul utilizat. Inhalatorul nu trebuie utilizat după 3 luni de la prima administrare și nu trebuie utilizat niciodată după data de expirare înscrisă pe ambalaj după „EXP”. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA M&D SRL Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, Etaj 1, sector 5 București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15862/2025/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2025 15