AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15870/2025/01-02 Anexa 2 15871/2025/01-02 15872/2025/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lanreotidă Terapia 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Lanreotidă Terapia 90 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Lanreotidă Terapia 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conține o soluție suprasaturată de lanreotidă sub formă de acetat care corespunde la 0,246 mg lanreotidă bază/mg de soluție, asigurând injectarea unei doze reale de lanreotidă de 60 mg, 90 mg și respectiv de 120 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Formulare semisolidă de culoare alb până la galben pal cu pH de 5,5-6,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Lanreotidă Terapia este indicat în: • Tratamentul pe termen lung al acromegaliei la pacienţii la care concentrațiile plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi/sau ale factorului de creştere insulin-like 1 (IGF-1) nu se normalizează după intervenţii chirurgicale sau/şi radioterapie sau la pacienţii care altfel necesită tratament medical. Ținta tratamentului în acromegalie este reducerea valorilor GH și IGF-1 și, acolo unde este posibil, normalizarea acestor valori. Ameliorarea simptomelor asociate acromegaliei. Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (TNE-GEP) de gradul 1 și un subset al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică (vezi pct 5.1). Tratamentul simptomelor asociate cu tumorile neuroendocrine (tumori carcinoide). • • • 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Acromegalie Doza inițială recomandată este cuprinsă între 60 și 120 mg, administrată la interval de 28 zile. 1 Ulterior doza trebuie individualizată în funcție de răspunsul clinic al pacientului (evaluat prin reducerea simptomelor și/sau scăderea concentrațiilor serice de GH și/sau IGF-1). Dacă nu se obţine efectul dorit, doza poate fi crescută. Doza poate fi crescută dacă valorile GH depăşesc 2,5 ng/ml/. Pentru valori ale GH între 2,5 ng/ml şi 1 ng/ml, doza poate fi menţinută dacă valorile IGF-1 ajustate conform vârstei sunt normale. Dacă se obține controlul complet (pe baza concentrațiilor serice de GH sub 1 ng/ml, concentrații ale IGF-1 revenite la normal și/sau dispariția simptomelor), doza poate fi scăzută. Pacienților bine controlați cu un analog de somatostatină li se poate administra Lanreotidă Terapia 120 mg la interval de 42 sau 56 zile. De exemplu, pacienții, care sunt bine controlați cu Lanreotidă Terapia 60 mg injectat la fiecare 28 de zile, pot fi tratați cu Lanreotidă Terapia 120 mg la fiecare 56 de zile, iar pacienții, care sunt bine controlați cu Lanreotidă Terapia 90 mg injectat la fiecare 28 de zile, pot fi trataţi cu Lanreotidă Terapia 120 mg la fiecare 42 de zile. Monitorizarea simptomelor pe termen lung, a concentrațiilor serice de GH și IGF-1 trebuie efectuată de rutină la toți pacienții. Tratamentul simptomelor asociate cu tumorile neuroendocrine Doza inițială recomandată este cuprinsă între 60 și 120 mg, administrată la interval de 28 zile. Doza trebuie ajustată în funcție de gradul ameliorării simptomatice obținute. Doza maximă recomandată este de 120 mg Lanreotidă Terapia la interval de 28 de zile. Pacienții bine controlați cu un analog de somatostatină pot fi tratați cu Lanreotidă Terapia 120 mg la fiecare 42 sau 56 de zile. De exemplu, pacienții, care sunt bine controlați cu Lanreotidă Terapia 60 mg injectat la fiec are 28 de zile, pot fi tratați cu Lanreotidă Terapia 120 mg la fiecare 56 de zile, iar pacienții, care sunt bine controlați cu Lanreotidă Terapia 90 mg injectat la fiecare 28 de zile, pot fi tratați cu Lanreotidă Terapia 120 mg la fiecare 42 de zile. Ar trebui să existe o monitorizare atentă a simptomelor când tratamentul se trece la intervalul extins de dozare. Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (TNE-GEP) de gradul 1 și un subset al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică. Doza recomandată este de o injecție de Lanreotidă Terapia 120 mg la interval de 28 zile. Tratamentul cu Lanreotidă Terapia trebuie continuat atât timp cât este necesar pentru controlul tumorii. Insuficienţă renală şi/sau hepatică: La pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici: La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Lanreotidă Terapia la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Mod de administrare Lanreotidă Terapia este administrat prin injectare subcutanată profundă în cadranul supero-extern al fesei sau în partea supero-externă a coapsei. Pentru pacienții cărora li se administrează o doză stabilă de Lanreotidă Terapia și după o instruire adecvată, medicamentul poate fi administrat fie de către pacient, fie de către o persoană care a fost instruită. În cazul auto-injectării, injecția trebuie administrată în partea supero-externă a coapsei. 2 Decizia administrării de către pacient sau de către o persoană instruită trebuie luată de către medic. Indiferent de locul injectării, pielea nu trebuie pliată, iar acul trebuie introdus rapid pe toată lungimea sa, perpendicular pe suprafaţa pielii. Locul injectării trebuie schimbat alternativ între partea dreaptă și stângă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la somatostatină sau la peptide înrudite sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Litiaza biliară şi complicaţii ale litiazei biliare Lanreotida poate scădea motilitatea vezicii biliare și poate duce la formarea calculilor biliari. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea periodică a pacienților. Este indicată efectuarea unei ecografii a vezicii biliare înaintea începerii tratamentului şi, apoi, la fiecare 6 luni (vezi pct. 4.8). Au existat raportări după punerea pe piață privind litiaza biliară care determină complicații, inclusiv colecistită, colangită și pancreatită, care au necesitat colecistectomie la pacienții cărora li s-a administrat lanreotidă. Dacă sunt suspectate complicații de litiază biliară, se întrerupe administrarea lanreotidei și se efectuează tratamentul adecvat. Hiperglicemie şi hipoglicemie Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lanreotida, ca şi somatostatina şi analogii săi, inhibă secreţia de insulină şi glucagon. Ca urmare, pacienții cărora li s-a administrat lanreotidă pot dezvolta hipoglicemie sau hiperglicemie. Trebuie monitorizată glicemia atunci când se începe tratamentul cu lanreotidă sau atunci când se modifică doza de lanreotidă și orice tratament antidiabetic trebuie ajustat corespunzător. Hipotiroidie S-a observat o scădere ușoară a funcției tiroidiene în timpul tratamentului cu lanreotidă la pacienții cu acromegalie, deși hipotiroidismul clinic este rar. Trebuie efectuată testarea funcției tiroidiene atunci când acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Bradicardie La pacienții fără afecţiuni cardiace preexistente, lanreotida poate duce la o scădere a frecvenței cardiace, fără a se atinge obligatoriu pragul de bradicardie. La pacienții care prezintă tulburări cardiace înaintea tratamentului cu lanreotidă poate apărea bradicardie sinusală. Se recomandă precauţie la inițierea tratamentului cu lanreotidă la pacienții cu bradicardie (vezi pct. 4.5). Funcţia pancreatică Insuficiența exocrină pancreatică (IEP) a fost observată la unii pacienți care au primit tratament cu lanreotidă pentru tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice. Simptomele IEP pot include steatoree, scaune moi, balonare abdominală și scădere ponderală. Screening-ul și tratamentul adecvat pentru IEP conform ghidurilor clinice trebuie luate în considerare la pacienții simptomatici. Monitorizarea tumorii hipofizare La pacienții cu acromegalie, utilizarea lanreotidei nu exclude monitorizarea volumului tumorii hipofizare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele farmacologice gastrointestinale ale lanreotidei pot avea ca rezultat scăderea absorbţiei intestinale a medicamentelor administrate concomitent, inclusiv ciclosporina. 3 Administrarea concomitentă a lanreotidei cu ciclosporină poate să scadă biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei, de aceea este necesară ajustarea dozelor ciclosporinei pentru a menţine concentraţiile terapeutice. Interacţiunile cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sunt puţin probabile deoarece lanreotida se leagă moderat de proteinele plasmatice. Date publicate limitate indică faptul că administrarea concomitentă de analogi de somatostatină şi bromocriptină poate creşte disponibilitatea bromocriptinei. Pot fi necesare ajustări ale dozei de insulină și antidiabetice atunci când Lanreotidă Terapia este administrată concomitent: Risc de hipoglicemie sau hiperglicemie: scăderea necesităţii tratamentului antidiabetic ca urmare a scăderii sau creșterii secrețiilor de glucagon endogen. Automonitorizarea glicemiei trebuie încurajată și doza tratamentului antidiabetic în timpul tratamentului cu lanreotidă trebuie adaptată după caz. Administrarea concomitentă de medicamente care induc bradicardie (de exemplu beta-blocante) poate avea un efect aditiv asupra scăderii ușoare a frecvenţei cardiace asociată cu lanreotida. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente administrate concomitent. Datele publicate limitate disponibile indică faptul că analogii de somatostatină pot scădea clearance-ul metabolic al compuşilor despre care se cunoaște faptul că sunt metabolizaţi de enzimele citocromului P450, probabil datorită supresiei hormonului de creştere. Deoarece nu poate fi exclus faptul că lanreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 și care au un indice terapeutic scăzut (de exemplu chinidină, terfenadină) trebuie administrate cu precauţie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există o cantitate limitată de date (mai puțin de 300 de rezultate ale sarcinii) privind utilizarea lanreotidei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, dar nu există dovezi de efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru oameni este necunoscut. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea lanreotidei în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Lanreotidă Terapia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Lanreotidă Terapia nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea La femelele de şobolan a fost observată reducerea fertilităţii datorită inhibării secreţiei GH la doze în exces, corespunzătoare dozelor terapeutice la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lanreotidă Terapia are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, au fost raportate ameţeli la administrarea Lanreotidă Terapia (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient este afectat, acesta nu trebuie să conducă vehicule sau să folosescă utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate de pacienţi cu acromegalie și TNE-GEP trataţi cu lanreotidă în studii clinice sunt prezentate în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, folosind următoarea clasificare: 4 Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 și < 1/10); Mai puțin frecvente ( 1/10 00 și < 1/100); Rare ( 1/10 000 și < 1/1000); Foarte rare (< 1/10 000); Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Cele mai frecvente reacţii adverse aşteptate în urma tratamentului cu lanreotidă sunt tulburările la nivelul tractului gastro-intestinal (cel mai frecvent raportate au fost diareea şi durerea abdominală, de obicei uşoare sau moderate şi tranzitorii), litiaza biliară (de obicei asimptomatică) şi reacţiile la locul injectării (dureri, noduli şi induraţii). Profilul reacţiilor adverse este similar altor indicaţii. Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și <1/10) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente (≥1/1 000 și <1/100) Experiența privind siguranța după punerea pe piață (Frecvenţă necunoscută) Reacții alergice (inclusiv angioedem, anafilaxie, hipersensibilitate) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastrointestinale Diaree, scaune moi*, durere abdominală Litiază biliară Tulburări hepatobiliare Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipoglicemie, scăderea apetitului alimentar**, hiperglicemie, diabet zaharat Insomnie* Amețeli, cefalee, letargie** Bradicardie sinusală* Greață, vărsături, constipaţie, flatulență, distensie abdominală, disconfort abdominal*, dispepsie, steatoree** Dilatație biliară* Bufeuri* Modificări de culoare a materiilor fecale* Insuficienţă pancreatică exocrină, pancreatită Colecistită, colangită Durere musculoscheletică**, mialgie** Alopecie, hipotricoză* 5 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Abces la locul injectării Astenie, fatigabilitate, reacții la locul injectării (durere, masă, indurație, nodul, prurit) ALAT crescută*, ASAT anormală*, ALAT anormală*, bilirubinemie crescută*, hiperglicemie*, hemoglobină glicozilată crescută*, scădere ponderală, scădere a enzimelor pancreatice** ASAT crescută*, fosfatază alcalină serică crescută*, bilirubinemie anormală*, sodiemie scăzută* * pe baza unui grup de studii efectuat la pacienți cu acromegalie ** pe baza unui grup de studii efectuat la pacienți cu TNE-GEP Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj este indicat tratamentul simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Hormoni pituitari şi hipotalamici şi analogi; Somatostatină şi analogi, codul ATC: H01CB03. Mecanism de acţiune Lanreotida este un analog octapeptidic al somatostatinei naturale. Ca și somatostatina, lanreotida este un inhibitor al unor variate funcții endocrine, neuroendocrine, exocrine și paracrine. Lanreotida are o mare afinitate pentru receptorii umani ai somatostatinei (SSTR) 2 şi 5 şi o afinitate redusă pentru SSTR uman 1,3 şi 4. Activitatea asupra SSTR umani 2, şi 5 reprezintă principalul mecanism considerat a fi responsabil pentru inhibarea GH. Lanreotida este mai activă decât somastatina naturală și are o durată mai lungă de acțiune. Lanreotida, ca şi somatostatina, prezintă o acţiune generală exocrină anti-secretorie. Ea inhibă secreţia bazală de motilină, peptidă gastrică inhibitorie şi polipeptidă pancreatică, dar nu are un efect semnificativ asupra secreţiei à jeun de secretină sau gastrină. În plus, scade concentrațiile plasmatice de cromogranină A și nivelurile urinare de 5-HIAA (acidul 5-hidroxiindolacetic) la pacienții cu TNE-GEP și cu concentrații crescute ale acestor markeri tumorali. Lanreotida inhibă puternic creşterea fluxului sanguin în artera mezenterică superioară şi în vena portă ca urmare a aportului de alimente. Lanreotida scade semnificativ 6 secreţia jejunală de apă, sodiu, potasiu şi clorură, stimulată de prostaglandina E1. Lanreotida scade concentraţia prolactinei la pacienţii cu acromegalie trataţi timp îndelungat. La pacienții cu acromegalie, lanreotida poate determina o reducere a volumului țesutului tumoral. Într-un studiu deschis necontrolat, a fost administrată lanreotida 120 mg la fiecare 28 de zile timp de 48 de săptămâni la 90 de pacienți cu acromegalie netratați anterior, diagnosticați cu macroadenom hipofizar . În timp ce rata de răspuns nu a atins semnificație statistică, a fost observată o reducere a volumului tumorii de ≥ 20% la 56/89 (63%, 95%IÎ: 52% - 73%) dintre pacienți în săptămâna 48. În săptămâna 48, procentul mediu de reducere a volumului tumorii a fost de 26,8%. La săptămâna 48, concentrațiile GH au fost sub 2,5 μg/l la 77,8% dintre pacienți iar 50% au avut niveluri IGF-1 normalizate. Niveluri normalizate de IGF-1 asociate cu concentrații ale GH sub 2,5 μg/l au fost observate la 43,5% dintre pacienți. Majoritatea pacienților au raportat o ameliorare clară a simptomelor de acromegalie, cum sunt cefalee (38,7%), oboseală (56,5%), transpirație în exces (66,1%), artralgie (59,7%) și edemul țesuturilor moi (66,1%). Atât reducerea precoce, cât și susținută a volumului tumorii, precum și a nivelurilor de GH și IGF-1 au fost observate începând cu săptămâna 12 și menținute timp de 48 de săptămâni. Un studiu de fază III de 96 săptămâni, cu durată fixă, randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, în cadrul căruia s-a administrat lanreotidă, a fost desfășurat la pacienți cu tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice pentru a evalua efectul antiproliferativ al lanreotidei. Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a primi fie lanreotidă 120 mg la interval de 28 zile (n=101) fie placebo (n=103). Randomizarea a fost stratificată prin terapie precedentă la intrare și prin prezența/absența progresiei la momentul inițial, evaluate prin RECIST 1.0 (Evaluarea Criteriilor de Răspuns în Tumorile solide), în timpul unei faze de screening cu durata de 3 până la 6 luni. Pacienții prezentau boală inoperabilă metastatică și/sau local avansată cu tumori histologic confirmate, moderat sau bine diferențiate, localizate în pancreas (44,6% din pacienți), în zona intestinală mezenterică (35,8%), în hemicolonul stâng și rect (6,9%) sau în zone cu localizare primară necunoscută (12,7%). 69% dintre pacienții cu TNE-GEP au avut tumori de gradul 1 (G1), definit printr-un indice de proliferare Ki67 ≤ 2% (50,5% dintre pacienții incluși) sau un indice mitotic < 2 mitoze/10 HPF (18,5% din populația generală de pacienți) iar 30% dintre pacienții cu TNE-GEP au avut tumori în intervalul inferior al gradului 2 (G2) (definite printr-un indice Ki67 > 2% - ≤ 10%). Gradul nu a fost cunoscut la 1% dintre pacienți. Studiul a exclus pacienții cu TNE-GEP G2 cu un indice de proliferare celulară mai mare (indice Ki67 > 10% - ≤ 20%) și pe cei care prezentau carcinoame neuroendocrine GEP G3 (indice Ki67 > 20%). În total, 52,5% dintre pacienți au avut o încărcare tumorală hepatică ≤ 10%, 14,5% au avut o încărcare tumorală hepatică > 10 și ≤ 25% și 33% au avut o încărcare tumorală hepatică > 25%. Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), măsurată ca timp de progresie a bolii cu RECIST 1.0 sau deces în termen de 96 săptămâni de la prima administrare a tratamentului. Analiza SPF a utilizat o evaluare a progresiei bolii independentă, radiologică, revizuită la nivel central. Tabelul 1: Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului de fază III Supravieţuirea mediană în absenţa progresiei bolii (săptămâni) Rata riscului (IÎ95%) Reducerea riscului de valoare p 7 Lanreotidă (n=101) > 96 săptămâni Placebo (n=103) progresie sau deces 72,00 săptămâni (IÎ 95% 48.57, 96.00) 0,470 (0,304, 0,729) 53% 0,0002 Figura 1: Curbele de supraviețuire fără progresia bolii Kaplan-Meier Efectul benefic al lanreotidei în reducerea riscului de progresie sau de deces a fost compatibil, indiferent de localizarea tumorii primare, cu încărcarea tumorală hepatică, chimioterapia efectuată anterior sau valoarea inițială a indicelui Ki67, gradul tumorii sau alte caracteristici prestabilite, așa cum se arată în figura 2. Un beneficiu clinic relevant al tratamentului cu lanreotidă a fost observat la pacienții cu tumori pancreatice, mezenterice sau de alte origini/de origine necunoscută, așa cum este reflectat în populația de studiu totală. Numărul limitat de pacienți cu tumori ale hemicolonului stâng sau ale rectului (14/204) a contribuit la dificultățile observate în interpretarea rezultatelor la acest subgrup. Datele disponibile nu sugerează nici un beneficiu al administrării de lanreotidă la acești pacienți. Figura 2 – Rezultatele Analizei Cox a Covariabilelor cu riscuri proporționale ale SFP 8 În cadrul studiului de extensie, conversia de la placebo la lanreotidă în regim deschis a apărut la 45,6% (47/103) dintre pacienți. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință conținând lanreotidă la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în acromegalie și gigantism pituitar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Agenția Europeană pentru Medicamente a introdus tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (cu excepția neuroblastomului, a neuroganglioblastomului si a feocromocitomului) pe lista de derogări de clasă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametrii farmacocinetici intrinseci ai lanreotidei după administrare intravenoasă la voluntarii sănătoşi au evidenţiat o distribuţie extravasculară limitată, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru de 16,1 l. Clearance-ul total a fost de 23,7 l/oră, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1,14 ore şi timpul mediu de persistenţă în organism a fost de 0,68 ore. În studiile care evaluează excreţia, mai puţin de 5% din lanreotidă a fost excretată în urină şi mai puţin de 0,5% a fost eliminată nemodificată în materii fecale, ceea ce indică şi excreţie biliară. După administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la voluntari sănătoși, concentrațiile de lanreotidă cresc pentru a atinge concentrațiile serice maxime medii de 4,25, 8,39 și, respectiv, de 6,79 ng/ml. Aceste valori ale Cmax sunt obţinute în prima zi după administrare la 8, 12 și 7 ore (valoare mediană). După atingerea concentrațiilor serice maxime de lanreotidă, concentrațiile scad lent, urmând o cinetică de prim ordin, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 23,3, 27,4 și, respectiv, de 30,1 zile. La 4 săptămâni după administrare, concentrațiile serice medii ale lanreotidei au fost de 0,9, 1,11 și, respectiv, 1,69 ng/ml. Biodisponibilitatea absolută a fost de 73,4, 69,0 și, respectiv, 78,4%. După administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la pacienții cu acromegalie, concentrațiile de lanreotidă cresc pentru a atinge concentrațiile serice maxime medii de 1,6, 3,5 și, respectiv, de 3,1 ng/ml. Aceste valori ale Cmax sunt obținute în prima zi după administrare la intervale de 6, 6 și 24 ore. După atingerea concentrațiilor serice maxime de lanreotidă, concentrațiile scad lent, urmând o cinetică de prim ordin, iar la 4 săptămâni după administrare, concentrațiile serice medii ale lanreotidei au fost de 0,7, 1,0 și, respectiv, 1,4 ng/ml. 9 Concentrațiile serice ale lanreotidei la starea de echilibru au fost atinse, în medie, după 4 injectări, la intervale de 4 săptămâni. După doze administrate repetat la intervale de 4 săptămâni, valorile medii ale Cmax la starea de echilibru au fost de 3,8, 5,7 și 7,7 ng/ml pentru 60, 90 și, respectiv, 120 mg, valorile medii ale Cmin obținute au fost 1,8, 2,5 și 3,8 ng/ml. Indicele de fluctuație între valorile maxime și minime a fost moderat, fiind cuprins în intervalul 81 - 108%. Profilurile de eliberare farmacocinetică lineare au fost observate după administrarea subcutanată profundă de lanreotidă 60, 90 și 120 mg la pacienții cu acromegalie. În cadrul analizei farmacocinetice la 290 pacienți cu TNE-GEP cărora li s-a administrat lanreotidă 120 mg, eliberarea inițială rapidă a fost observată la valori Cmax medii de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atinse în decursul primei zile de la administrarea unei injecții unice. Concentrațiile la starea de echilibru au fost atinse după 5 injecții de lanreotidă 120 mg la intervale de 28 zile și au fost menținute până la ultima evaluare (până la 96 săptămâni după prima injecție). La starea de echilibru, valorile Cmax au fost de 13,9 ± 7,44 ng/ml și concentrațiile serice minime medii au fost de 6,56 ± 1,99 ng/ml. Timpul de înjumătățire aparent mediu prin eliminare a fost de 49,8 ± 28,0 zile. Insuficienţă renală/hepatică: Subiecții cu insuficienţă renală severă prezintă o scădere de aproximativ 2 ori a clearance-ului seric total al lanreotidei, cu o creştere consecutivă a timpului de înjumătăţire şi a ASC. La subiecții cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, a fost observată o scădere a clearance-ului (30%). Volumul de distribuție şi timpul mediu de persistenţă în organism a crescut la subiecții cu toate stadiile de insuficienţă hepatică. La analiza farmacocinetică nu a fost observat niciun efect asupra clearance-ului lanreotidei la o populație de pacienți cu TNE-GEP tratați cu lanreotidă, dintre care 165 prezentau insuficiență renală ușoară și moderată (106 și, respectiv, 59). Nu au fost studiați pacienții cu TNE-GEP cu insuficiență renală severă. Nu au fost studiați pacienții cu TNE-GEP și insuficiență hepatică (conform scorului Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deoarece concentraţiile serice ale lanreotidei la aceste grupuri de pacienți este de aşteptat să se situeze în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi. Pacienţi vârstnici: Pacienţii vârstnici prezintă o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatic şi a timpului mediu de persistenţă în organism, comparat cu subiecţii tineri şi sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienţii vârstnici, deoarece concentraţiile serice ale lanreotidei la acest grup de pacienți este de aşteptat să se situeze în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi. În analiza farmacocinetică efectuată la un grup de pacienți cu TNE-GEP, dintre care 122 cu vârsta cuprinsă între 65și 85 ani, nu a fost observat niciun efect al vârstei asupra clearance-ului și volumului de distribuție al lanreotidei. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. În studiile cu bioteste carcinogenice la şoarece şi şobolan, nu au fost observate modificări neoplazice sistemice la doze în exces comparativ cu dozele terapeutice umane. Creşterea incidenţei tumorilor subcutanate a fost observată la locul injectării, corelat cu creşterea frecvenţei dozelor (zilnic) faţă de dozele cu administrare lunară la om, şi prin urmare pot fi nesemnificativ din punct de vedere clinic. Bateriile de teste standard in vitro şi in vivo cu lanreotidă nu au evidenţiat potenţial genotoxic. 10 Lanreotida nu a fost teratogenă la șobolan și iepure. Toxicitatea embrionară/fetală a fost observată la șobolan (creșterea pierderii pre-implantare) și la iepure (creșterea pierderii post-implantare). Studiile de reproducere la femele de șobolan gestante cărora li s-au administrat 30 mg/kg prin injecție subcutanată la fiecare 2 săptămâni (de cinci ori doza umană, pe baza comparațiilor cu suprafața corporală) au dus la scăderea supraviețuirii embrionului/fătului. Studiile efectuate la femele de iepure gestante cărora li s- au administrat injecții subcutanate de 0,45 mg/kg/zi (de două ori expunerile terapeutice umane la doza maximă recomandată de 120 mg, pe baza comparațiilor suprafeței corporale relative) arată scăderea supraviețuirii fetale și creșterea anomaliilor scheletului/țesutului moale fetal. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru soluţii injectabile Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Termen de valabilitate în uz: După deschiderea pungii protectoare laminate, medicamentul trebuie administrat imediat. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Odată scos din frigider, medicamentul rămas în punga sigilată poate fi repus în frigider (nu mai mult de trei ori va fi expus variațiilor de temperatură în afara frigiderului) pentru a fi păstrat în continuare și utilizat ulterior, cu condiția să nu fi fost păstrat mai mult de 72 de ore în total la temperaturi sub 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă preumplută de 0,5ml formată din corp din polimer polipropilenic, cu ac fix și capac de protecție pentru vârf din PEJD, cu piston din cauciuc clorobutilic gri. Fiecare seringă preumplută gata pentru utilizare cu tija pistonului alb opac este plasată într-o tavă transparentă de plastic și sigilată într-o pungă laminată de aluminiu şi apoi o cutie de carton. Mărimi de ambalaj: Cutie cu 1 seringă preumplută de 0,5 ml şi un ac (1,2 mm x 20 mm) Cutie cu 3 pungi, fiecare conţinând 1 seringă preumplută de 0,5 ml şi un ac (1,2 mm x 20 mm). 1 x 60 mg, 3 x 60 mg 1 x 90 mg, 3 x 90 mg 1 x 120 mg, 3 x 120 mg Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 11 Soluția injectabilă în seringa preumplută este gata de utilizare. Pentru o singură utilizare imediat după prima deschidere a pungii laminate. Este important ca injectarea medicamentului să se efectueze în conformitate cu instrucțiunile din prospect. A nu se utiliza dacă punga laminată este deteriorată sau deschisă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15870/2025/01-02 15871/2025/01-02 15872/2025/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025 12