AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5803/2013/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ROBUMAY 400 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ibuprofen 400 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 110 mg. Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 13,14 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roşu trandafiriu. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice ROBUMAY este indicat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea corporală mai mare de 40 kg şi vârsta peste 12 ani în: • Durere de intensitate uşoară până la moderată. • Dismenoree primară. • Febră. • Afecţiuni reumatice cum sunt bolile artritice, de exemplu: poliartrită reumatoidă, afecţiuni artritice degenerative (de exemplu, osteoartrită), afecţiuni reumatice articulare, alte tulburări musculare şi ale încheieturilor şi afecţiuni ale ţesuturilor moi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Nevoia pacientului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul la terapie trebuie re-evaluate periodic. Doza de ibuprofen depinde de vârsta pacientului şi de greutatea corporală. 1 Durere de intensitate uşoară până la moderată şi febră Adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (≥40 kg): 400 mg ca doză unică sau de până la 3 ori pe zi. Intervalul dintre dozări este de 4 până la 6 ore. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 1200 mg. Dismenoree primară Adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (≥40 kg): 400 mg ca doză unică sau de până la 3 ori pe zi. Intervalul dintre dozări este de 4 până la 6 ore. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 1200 mg. Afecţiuni reumatice Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste (≥40 kg): Doza obişnuită este de 400 mg, de trei ori pe zi. Pentru unii pacienţi, pot fi eficace doze de întreţinere de 1200 mg pe zi. În afecţiuni acute sau severe, dozele pot fi crescute la un maxim de 2400 mg, divizate în prize. Afecţiuni reumatice articulare şi alte tulburări musculare Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani Doza uzuală este de 400 mg la intervale de 4-6 ore. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 1200 mg. Vârstnici AINS trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii vârstnici care sunt mai predispuşi la reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă tratamentul este considerat necesar, trebuie utilizată cea mai mică doză cu efect terapeutic şi administrată cel mai scurt timp posibil. Tratamentul trebuie reevaluat la intervale de timp regulate şi trebuie întrerupt în cazul în care nu se observă niciun beneficiu sau dacă apare intoleranţa. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, doza trebuie menţinută cât se poate de mică şi pentru cel mai scurt timp posibil, pentru a controla simptomele şi trebuie monitorizată funcţia renală. (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza trebuie menţinută cât se poate de mică şi pentru cel mai scurt timp posibil. (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu cel puţin o jumătate de pahar cu apă, fără a fi mestecate, sparte sau sfărâmate. 4.3. Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Reacţii de hipersensibilitate în antecedente (de exemplu: astm bronşic, rinită, urticarie sau angioedem) ca răspuns la utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS. • Antecedente de sângerare gastro-intestinală sau perforaţie, în legătură cu un tratament anterior cu AINS. • Ulcer gastric sau duodenal activ sau ulcer/hemoragie gastro-intestinală recurentă în antecedente (două sau mai multe episoade separate de ulceraţie sau sângerare dovedite). Insuficienţă hepatică severă sau insuficienţă renală severă. Insuficienţă cardiacă severă sau boală coronariană ischemică. • • • Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). • Deshidratare semnificativă (determinată de vărsături, diaree sau aport insuficient de lichide). 2 • Hemoragii cerebrovasculare sau alte hemoragii active. • Tulburări ale hematopoiezei de etiologie necunoscută. • Copii cu vârsta sub 12 ani. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg/zi), poate fi asociată cu o uşoară creştere a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). În general, studiile epidemiologice nu sugerează că o doză mică de ibuprofen (de exemplu, 1200 mg/zi) este asociată cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă (NYHA II-III), boală cardiacă ischemică stabilită, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ibuprofen numai după o analiză atentă, iar dozele ridicate (2400 mg/zi) trebuie evitate. O analiză atentă ar trebui să fie, de asemenea, realizată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimentele cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat), mai ales dacă sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg/zi). Trebuie evitată utilizarea ROBUMAY împreună cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2. Pacienţii cu astm bronşic trebuie să ceară sfatul medicului înainte de a utiliza ibuprofen (vezi mai jos). Reacţiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze cu efect terapeutic, administrată pentru cel mai scurt timp posibil necesar controlului simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro- intestinale şi cardiovasculare enumerate în continuare). Pacienţii trataţi cu AINS pe termen lung trebuie evaluaţi prin control medical pentru monitorizarea reacţiilor adverse. ROBUMAY trebuie administrat doar luând în strictă considerare raportul beneficiu-risc în următoarele afecţiuni: - Lupus eritematos sistemic (LES) sau alte afecţiuni autoimune - Tulburări congenitale ale metabolismului porfirinei (de exemplu: porfirie acută intermitentă) - Primul şi al doilea trimestru de sarcină - Alăptare Trebuie avută grijă deosebită în următoarele cazuri: - Boli gastro-intestinale, inclusiv afecţiuni intestinale inflamatorii cronice (colită ulcerativă, boală Crohn) Insuficienţă cardiacă şi hipertensiune arterială - - Funcţie renală redusă - Disfuncţie hepatică - Tulburare a hematopoiezei - Tulburări de coagulare a sângelui - La pacienţii cu rinită alergică, polipi nazali sau tulburări respiratorii obstructive cronice, deoarece pentru aceştia există un risc crescut de producere a reacţiilor alergice. Acestea se pot manifesta ca un episod de astm bronşic (aşa-numitul astm bronşic indus de analgezice) Imediat după intervenţii chirurgicale majore - Sângerare gastro-intestinală, ulceraţie şi perforaţie Sângerarea gastro-intestinală, ulceraţia şi perforaţia ameninţătoare de viaţă au fost raportate ca fiind în legătură cu tratamentul cu AINS indiferent de tip şi au avut loc în orice moment pe parcursul tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau de prezenţa sau nu în antecedente a evenimentelor gastro-intestinale severe. Riscul de apariţie a sângerării, ulceraţiei sau perforaţiei gastro-intestinale este mai mare la doze crescute de AINS la pacienţii cu ulcer în antecedente, în special în cazul în care acesta s-a complicat cu sângerare sau perforaţie (vezi pct. 4.3), precum şi la vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă 3 tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Pentru aceşti pacienţi, precum şi pentru pacienţii care urmează tratament cu doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale, trebuie avută în vedere utilizarea tratamentului cu medicamente gastroprotectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni). (vezi în continuare şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerări gastro-intestinale), cu precădere la iniţierea tratamentului. Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor care utilizează concomitent alte medicamente care pot să crească riscul apariţiei ulceraţiilor sau sângerărilor, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulantele precum warfarina sau heparina, inhibitorii specifici ai recaptării serotoninei sau medicamentele antiagregante plachetare precum acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Tratamentul cu ROBUMAY trebuie întrerupt în cazul în care pacientul prezintă sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală. AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale în antecedente, ca de exemplu colita ulcerativă şi boala Crohn, întrucât există riscul de exacerbare a acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8). Vârstnici Vârstnicii prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse la AINS, în special sângerare şi perforaţie gastro-intestinală, acestea putând fi letale (vezi pct. 4.2). Efecte cardiovasculare sau cerebrovasculare La pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată în antecedente este necesară monitorizarea atentă şi asigurarea unor recomandări corespunzătoare, întrucât au fost raportate cazuri de retenţie de lichide, hipertensiune arterială şi edem în asociere cu tratamentul cu AINS. Reacții cutanate severe Reacții cutanate grave, unele dintre ele letale, incluzând dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson și necroliză epidermică toxică, au fost raportate rar în asociere cu utilizarea de AINS (vezi pct. 4.8). Pacienții par a fi expuși celui mai mare risc de astfel de reacții la scurt timp după inițierea tratamentului, debutul reacției survenind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Au fost raportate cazuri de pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) în asociere cu medicamentele care conțin ibuprofen. Tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt la prima apariție a semnelor și simptomelor de reacții cutanate severe, cum ar fi erupții cutanate, leziuni ale mucoaselor. Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente ROBUMAY poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când ROBUMAY se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. Efecte renale Trebuie manifestată prudenţă la pacienţii deshidrataţi. Există risc de insuficienţă renală la copiii, adolescenţii şi vârstnicii deshidrataţi. Ibuprofenul poate cauza retenţie de sodiu, potasiu sau lichide la pacienţii care nu au avut anterior afecţiuni renale, din cauza efectelor sale asupra perfuziei renale. Acest lucru poate cauza edeme şi poate conduce chiar la insuficienţă cardiacă sau hipertensiune arterială la pacienţii cu predispoziţie. 4 Similar altor AINS, administrarea de ibuprofen pe termen lung la animale a determinat necroză papilară şi alte modificări patologice ale rinichiului. La oameni, au fost raportate nefrită interstiţială acută cu hematurie, proteinurie şi ocazional sindrom nefrotic. Toxicitatea renală a fost constatată, de asemenea, la pacienţii în cazul cărora prostaglandinele renale au un rol compensator în menţinerea perfuziei renale normale. La aceşti pacienţi, administrarea de AINS poate determina în primul rând reducerea dependentă de doză a sintezei de prostaglandine şi, în al doilea rând, scăderea fluxului sanguin renal, ceea ce poate precipita decompensarea renală. Pacienţii cu cel mai mare risc de a prezenta aceste reacţii sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, insuficienţă hepatică, cei care utilizează diuretice sau inhibitori ECA şi vârstnicii. De obicei, întreruperea tratamentului cu AINS este urmată de revenirea la starea de dinainte a tratamentului. Alte precauţii Bronhospasmul, urticaria sau angioedemul se pot exacerba la pacienţii care prezintă sau care au avut în antecedente: astm bronşic, rinită cronică, sinuzită, polipi nazali sau afecţiuni alergice. Utilizarea prelungită a oricărui tip de analgezice pentru cefalee, poate duce la agravarea acesteia. Dacă apare sau se suspectează această situaţie, trebuie obţinut aviz medical şi tratamentul trebuie întrerupt. Diagnosticul de abuz medicamentos pentru cefalee trebuie suspectat la pacienţii care au cefalee frecvent sau zilnic în ciuda (sau din cauza) utilizării regulate de medicamente pentru cefalee. În general, utilizarea de rutină de analgezice, în special în combinaţie de diferite substanţe active ce combat durerea, poate conduce la degradarea permanentă a funcţiei renale cu riscul apariţiei insuficienţei renale. Acest risc poate creşte sub efort fizic asociat cu pierdere de săruri şi deshidratare. De aceea, trebuie evitat. Pe parcursul tratamentului cu ibuprofen, au fost observate unele cazuri cu simptome de meningită aseptică, cum sunt rigiditate la nivelul gâtului, cefalee, greaţă, vărsături, febră sau dezorientare la pacienţii cu afecţiuni autoimune preexistente (cum sunt lupus eritematos sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv). Ibuprofenul poate inhiba temporar agregarea plachetară şi poate prelungi timpul de sângerare. Prin urmare, pacienţii cu tulburări de coagulare sau care urmează terapie anticoagulantă, trebuie monitorizaţi cu atenţie. În cazurile de tratament pe termen lung cu ibuprofen, este necesară monitorizarea periodică a funcţiei hepatice şi a funcţiei renale, precum şi a hemogramei, în special la pacienţii cu risc crescut. Trebuie evitat consumul de alcool etilic, întrucât poate intensifica reacţiile adverse ale AINS, mai ales dacă afectează tractul gastro-intestinal sau sistemul nervos central. Pacienţii care utilizează ibuprofen trebuie să raporteze medicului semnele sau simptomele de ulceraţie sau de sângerare gastro-intestinală, vedere înceţoşată sau alte simptome la nivel ocular, erupţie cutanată, creştere ponderală sau edem. Există unele dovezi care arată că medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina tulburări ale fertilităţii la femei prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6). Excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă a ibuprofenului cu: Alte AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 Glicozide cardiotonice (digoxină) Corticosteroizi Anticoagulante Medicamente antiagregante plachetare (de exemplu: clopidogrel şi ticlopidină) Acid acetilsalicilic Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Litiu Ticlopidină Captopril Medicamente antihipertensive (Diuretice, IECA, antagonişti ai angiotensinei-II) Efecte posibile: Ca rezultat al efectului sinergic, utilizarea concomitentă de diferite AINS poate creşte riscul de ulceraţie şi hemoragie gastro- intestinale. De aceea, utilizarea concomitentă de ibuprofen cu alte AINS trebuie evitată (vezi pct. 4.4). AINS pot exacerba insuficienţa cardiacă, pot reduce filtrarea glomerulară şi creşte valorile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei. Risc crescut de ulceraţie sau hemoragie gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). AINS pot accentua efectul anticoagulantelor, cum sunt warfarina şi heparina (vezi pct. 4.4). În caz de tratament concomitent, este recomandată monitorizarea timpului de coagulare. Risc crescut de sângerare gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). În general, administrarea concomitentă de ibuprofen şi acid acetilsalicilic nu este recomandată din cauza potenţialului crescut de reacţii adverse. Datele experimentale arată că atunci când se administrează concomitent, ibuprofenul poate inhiba efectul asupra agregării plachetare a acidului acetilsalicilic în doză mică. Deşi există incertitudini legate de extrapolarea acestor date la situaţiile clinice, posibilitatea ca utilizarea regulată, pe perioade lungi de ibuprofen să poată reduce efectul cardioprotector al dozelor scăzute de acid acetilsalicilic, nu poate fi exclusă. Niciun efect relevant din punct de vedere clinic nu poate fi legat de administrarea ocazională de ibuprofen (vezi pct. 5.1). Risc crescut de sângerare gastro-intestinală (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de ibuprofen şi preparate cu litiu pot creşte concentraţia serică a acestor preparate. Este necesară verificarea concentraţiilor plasmatice de litiu. AINS-urile nu trebuie administrate concomitent cu ticlopidina, din cauza riscului de efect aditiv asupra inhibării funcţiei plachetare. Studiile experimentale indică faptul că ibuprofenul contracarează efectul captoprilului asupra excreţiei sodiului. Diureticele şi inhibitorii ECA pot creşte nefrotoxicitatea AINS. AINS pot să reducă efectul diureticelor şi antihipertensivelor, inclusiv inhibitorii ECA şi betablocantele. La pacienţi cu funcţie renală redusă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu funcţie renală redusă), utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a antagoniştilor angiotensinei II cu un medicament inhibitor al ciclooxigenazei, poate conduce la afectarea mai avansată a funcţiei renale, până la insuficienţă renală acută. Acest lucru este de obicei reversibil. Prin urmare, aceste combinaţii trebuie utilizate doar cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie instruiţi să bea suficiente lichide şi trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale, imediat după iniţierea tratamentului concomitent. Utilizarea concomitentă a ibuprofenului cu diuretice care 6 Tiazide, diuretice înrudite şi diuretice de ansă tiazidice Metotrexat Ciclosporină Tacrolimus Zidovudină Antibiotice chinolone Inhibitori ai CYP2C9 (de exemplu: voriconazol sau fluconazol) Grupa dicumarolului Antidiabetice orale Colestiramină Aminoglicozide economisesc potasiu sau cu inhibitori ai ECA poate cauza hiperkaliemie. Este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice de potasiu). scăderii sintezei ibuprofenului cu 24 ore interacţiuni metabolice cu AINS pot contracara efectul diuretic al furosemidei şi bumetanidei, posibil prin inhibiţia sintezei prostaglandinei. De asemenea, pot contracara efectul antihipertensiv al tiazidelor. AINS inhibă secreţia tubulară a metotrexatului şi pot să apară unele scăderea clearance-ului metotrexatului. înainte sau după Administrarea administrarea de metotrexat, poate conduce la concentraţii crescute de metotrexat şi potenţarea efectelor sale toxice. De aceea, trebuie evitată utilizarea concomitentă de AINS şi doze mari de metotrexat. De asemenea, trebuie luat în considerare şi riscul unei potenţiale interacţiuni cu metotrexat în doză mică, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. În cazul în care se administrează tratament concomitent, funcţia renală trebuie monitorizată. Riscul de afectare renală al ciclosporinei este crescut de administrarea concomitentă a anumitor AINS. Acest efect nu poate fi exclus pentru combinaţia ciclosporină şi ibuprofen. Risc crescut de nefrotoxicitate datorită prostaciclinei la nivelul rinichilor. În consecinţă, în cazul tratamentului concomitent, funcţia renală trebuie monitorizată atent. Există date care arată că pacienţii HIV (+) cu hemofilie care utilizează tratament concomitent cu zidovudină şi ibuprofen au un risc crescut de apariţie a hemartrozei şi a hematoamelor. Poate exista un risc crescut de hematotoxicitate pe parcursul utilizării concomitente de zidovudină şi AINS. Este recomandată efectuarea hemogramei iniţierea administrării concomitente. Datele de la animale indică faptul că AINS în asociere cu antibiotice chinolone pot creşte riscul de convulsii. Pacienţii care utilizează AINS şi chinolone pot avea un risc crescut de a dezvolta convulsii. Utilizarea concomitentă de ibuprofen cu inhibitori ai CYP2C9 poate să crească expunerea ibuprofen (substrat pentru CYP2C9). Într-un studiu efectuat cu voriconazol şi fluconazol (inhibitori ai CYP2C9), s-a arătat o creştere a expunerii la ibuprofen-S(+) cu aproximativ 80 până la 100%. Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de ibuprofen atunci când se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP2C9, în special atunci când se administrează doze mari de ibuprofen cu voriconazol sau cu fluconazol. AINS pot creşte efectul anticoagulantelor de tipul warfarinei. Studii experimentale indică faptul că ibuprofenul potenţează efectele warfarinei asupra timpului de sângerare. AINS şi medicamentele din grupa dicumarolului sunt metabolizate de aceeaşi enzimă, CYP2C9. AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor. În caz de tratament concomitent, se recomandă monitorizarea glicemiei. Tratamentul concomitent cu colestiramină şi ibuprofen determină prelungirea şi reducerea (cu 25%) absorbţiei de ibuprofen. Aceste medicamente trebuie administrate la un interval de cel puţin 2 ore. AINS pot încetini excreţia aminoglicozidelor şi pot creşte săptămâni după la 1-2 la 7 Extracte din plante Alcool etilic Mifepristonă toxicitatea acestora. Copii: este necesară prudenţă în timpul tratamentului concomitent cu ibuprofen şi aminoglicozide. Ginkgo biloba poate potenţa riscul de sângerare al AINS. Utilizarea ibuprofenului la indivizi care consumă alcool etilic în mod frecvent (14-20 porţii de băutură/săptămână sau mai mult) trebuie evitată din cauza riscului crescut de reacţii adverse gastro- intestinale semnificative, inclusiv hemoragie. Teoretic, poate să apară o scădere a eficacităţii medicamentului ca urmare a proprietăţilor antiprostaglandinice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv a acidului acetilsalicilic. Dovezi limitate sugerează faptul că administrarea concomitentă de AINS în care se administrează prostaglandină, nu influenţează defavorabil efectele mifepristonei sau a prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a medicamentelor utilizate pentru întreruperea sarcinii. Dacă se utilizează AINS la 8-12 zile după administrarea de mifepristonă, efectul acesteia poate fi redus. în ziua 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibiţia sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod advers dezvoltarea sarcinii şi/sau a embrionului/fătului. Datele din studiile epidemiologice indică un risc crescut de avort şi de apariţie a malformaţiilor cardiace, a gastroschizis-ului după administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinei în prima perioadă a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte în funcţie de doză şi de durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor de sinteză a prostaglandinei are ca rezultat pierderi pre- şi post- implantare şi apariţia mortalităţii embrio/fetale. În plus, la animalele expuse la un inhibitor de sinteză a prostaglandinei în timpul perioadei organogenetice, a fost raportată o incidenţă crescută a diferitelor tipuri de malformaţii, inclusiv cardiovasculare. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, ROBUMAY nu trebuie utilizat cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă ROBUMAY este utilizat de o femeie care încearcă să rămână gravidă sau de o femeie în primul şi în al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică, iar durata tratamentului cât mai scurtă. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii de sinteză ai prostaglandinelor pot expune: Fătul, la: - Toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară). - Tulburări renale care pot evolua către insuficienţă renală cu oligohidramnios. În contrast, administraţi la sfârşitul sarcinii, inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune mama şi nou-născutul, la: - Prelungirea timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate apărea chiar şi la doze mici. - Inhibiţia contracţiilor uterine, având ca rezultat un travaliu întârziat sau prelungit. În consecinţă, ROBUMAY este contraindicat în ultimul trimestru de sarcină. Alăptarea Ibuprofen se elimină în laptele matern, dar riscul apariţiei efectelor asupra copilului este puţin probabil în cazul utilizării dozelor terapeutice pe o durată scurtă de timp. Dacă, cu toate acestea, tratamentul este prescris pentru o perioadă mai lungă de timp, trebuie luată în considerare întreruperea neîntârziată a alăptării. 8 Fertilitate Utilizarea ibuprofen poate afecta fertilitatea şi de aceea ibuprofen nu este recomandat femeilor care doresc să rămână gravide. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ibuprofen la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau la cele care sunt în timpul investigaţiilor pentru infertilitate. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje În general, ibuprofenul nu are efecte adverse asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. Totuşi, având în vedere că la doze mari pot apărea reacţii adverse cum sunt oboseala, somnolenţa, vertijul (raportate ca frecvente) şi tulburările de vedere (raportate ca mai puţin frecvente), în anumite cazuri individuale, poate fi afectată abilitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje. Acest efect este potenţat de consumul simultan de alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent observate reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, perforaţie sau hemoragie gastro-intestinală, uneori letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrare, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulceroasă, exacerbări ale colitei sau ale bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Mai puţin frecvent a fost raportată gastrita. Reacţiile adverse sunt în general dependente de doză. În special riscul de apariţie a sângerărilor gastro- intestinale depinde de intervalul de doze şi de durata tratamentului. Pentru alţi factori de risc cunoscuţi, vezi pct. 4.4. Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofenului, în special la o doză mare (2400 mg/zi), poate fi asociată cu un risc uşor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Au fost raportate edeme, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă în asociere cu tratamentul cu AINS. Reacţiile adverse asociate cu administrarea de ibuprofen sunt prezentate de convenţia MedDRA privind frecvenţa şi în funcţie de sistemele şi organele afectate. Se folosesc următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări limfatice hematologice şi Reacţie adversă Meningită aseptică (vezi pct. 4.4) Frecvenţă Mai puţin frecvente Rinită Rare Mai puţin frecvente Tulburări hematopoietice (anemie hemolitică, aplastică, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză). Primele semne şi simptome pot include: febră, dureri în gât, ulceraţii la nivelul gurii, simptome gripei, sângerări nazale şi cutanate. Pancitopenie asemănătoare Foarte rare anemie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Exantem Rare Foarte rare 9 lupus eritematos, Sindrom de reacţie anafilactică. Reacţii severe de hipersensibilitate. Simptomele pot include: edem facial, inflamaţia limbii, inflamaţia internă a laringelui cu constricţia tahicardie, căilor respiratorii, Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente scădere a tensiunii arteriale până la şoc ameninţător de viaţă. Insomnie, anxietate Depresie, stare halucinaţii. Cefalee, fatigabilitate, agitaţie, iritabilitate. vertij, insomnie, confuzională, somnolenţă, Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Nevrită optică Mai puţin frecvente Parestezie, somnolenţă Rare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere. Rare Mai puţin frecvente Tulburări de auz Rare Foarte rare Ambliopie toxică. Tinitus, vertij. Palpitaţii, cardiacă, insuficienţă infarct miocardic, edem pulmonar, edem. Hipertensiune arterială. Foarte rare Mai puţin frecvente Bronhospasm, dispnee, criză de Frecvente astm. Tulburări gastro-intestinale, cum sunt: pirozis, dispepsie, dureri abdominale şi greaţă, vărsături, flatulenţă, constipaţie, diaree, melenă, hematemeză, hemoragie gastro-intestinală. Foarte rare (perforaţie, Mai puţin frecvente Ulcer gastro-duodenal, uneori cu hemoragie şi perforaţie (vezi pct. 4.4), pierderi ascunse de sânge care pot conduce la anemie, stomatită ulcerativă, colită, exacerbare a bolii intestinului, a inflamatorii diverticulilor complicaţii ale fistulă), colonului gastrită. Esofagită, intestinale. Exacerbarea colitei și a bolii Crohn Cu necunoscută Mai puţin frecvente Hepatită, icter, funcţie hepatică deteriorată sanguine, a Creştere a ureei transaminazelor a şi fosfatazei alcaline, leziuni hepatice. hepatită Insuficienţă acută. Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Mai puţin frecvente Urticarie, prurit, purpură, pancreatită, Foarte rare frecvenţă hepatică, stricturi serice Rare angioedem. Forme severe de reacţii cutanate (eritem dermatită polimorf, exfoliativă, reacţie buloasă inclusiv şi sindrom necroliză toxică), alopecie, fasceită necrozantă. Stevens-Johnson epidermică Foarte rare 10 Tulburări urinare renale şi ale căilor Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută Reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), reacții de fotosensibilitate; pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) Foarte rare Mai puţin frecvente Apariţia de edeme, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială sau insuficienţă renală, sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, care poate fi asociată cu insuficienţa renală. Necroză papilară renală la utilizarea pe termen lung (vezi pct. 4.4). Fatigabilitate Edem Scădere a valorilor hemoglobinei şi hematocritului, inhibiţia agregării plachetare, prelungirea timpului de sângerare, scădere a calciului seric, creştere a acidului uric seric. Frecvente Rare Rare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Toxicitate Risc de apariţie a simptomelor la doze >80–100 mg/kg. La doze >200 mg/kg există riscul de apariţie a simptomelor severe, deşi cu variabilitate considerabilă de la o persoană la altă. O doză de 560 mg/kg la un copil cu vârsta de 15 luni a determinat intoxicaţie severă, o doză de 3,2 g la un copil cu vârsta de 6 ani a determinat intoxicaţie moderată, o doză de 2,8–4 g la un copil cu vârsta de 1½ ani şi de 6 g la un copil cu vârsta de 6 ani au determinat intoxicaţie severă chiar și după lavajul gastric, o doză de 8 g la un adult a determinat intoxicaţie moderată şi >20 g la un adult a determinat intoxicaţie foarte severă. O doză de 8 g administrată la un copil cu vârsta de 16 ani a determinat tulburări renale, iar la un adolescent, o doză de 12 g utilizată concomitent cu alcool etilic, a determinat necroză tubulară acută. Simptome Majoritatea pacienţilor care au ingerat o cantitate importantă din punct de vedere clinic de AINS, vor dezvolta doar: greaţă, vărsături (posibil cu striuri sanguinolente), durere în epigastru şi mai rar, diaree. De asemenea, pot apărea tinitus, cefalee, ameţeală, vertij, confuzie, nistagmus şi sângerare gastro- intestinală. În intoxicaţiile mai grave se observă toxicitate la nivelul sistemului nervos central, manifestată prin somnolenţă, excitaţie ocazională şi dezorientare sau comă. Ocazional pacienţii au dezvoltat convulsii. De asemenea, în cazul copiilor pot apărea crampe mioclonice. În intoxicaţiile severe, poate apărea acidoza metabolică şi se poate prelungi timpul de protrombină/INR-ul, probabil datorită acţiunii factorilor coagulării circulanţi. Pot apărea insuficienţă renală acută, leziuni hepatice, hipotensiune arterială, depresie respiratorie şi cianoză. La pacienţii cu astm bronşic este posibilă exacerbarea astmului. În intoxicația gravă, poate apărea acidoza metabolică. 11 Tratament Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere şi include menţinerea liberă a unei căi respiratorii şi monitorizarea semnelor cardiace şi vitale până la stabilizare. Golirea conţinutului stomacal sau administrarea de cărbune medicinal sunt indicate dacă pacientul se prezintă în decurs de o oră de la ingestia a mai mult de 400 mg/kg corp. Dacă ROBUMAY a fost deja absorbit, trebuie administrate substanţe alcaline, pentru a favoriza excreţia ibuprofenului acid în urină. Dacă sunt frecvente sau prelungite, convulsiile trebuie tratate cu diazepam şi lorazepam intravenos. Alte măsuri pot fi trebuie administrate bronhodilatatoare. Nu este disponibil un antidot specific. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate atent. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru cel puţin 4 ore după ingestia unei cantităţi posibil toxice. indicate de starea clinică a pacientului. Pentru astm bronşic 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului propionic, codul ATC: M01AE01. Mecanism de acţiune Ibuprofenul este un AINS cu acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică. Modelele animale pentru durere şi inflamaţie indică faptul că ibuprofen inhibă efectiv sinteza de prostaglandine. La oameni, ibuprofenul reduce durerea posibil cauzată de inflamaţie sau în legătură cu aceasta, inflamaţia şi febra. Ibuprofenul exercită un efect inhibitor asupra sintezei de prostaglandine prin inhibarea activităţii ciclooxigenazei. În plus, ibuprofenul are un efect inhibitor şi asupra agregării plachetare stimulate de ADP (adenozin difosfat) sau colagen. Efecte farmacodinamice Datele experimentale arată că ibuprofenul poate inhiba efectul acidului acetilsalicilic, în doză mică, asupra agregării plachetare atunci când aceste două medicamente sunt administrate concomitent. Anumite studii farmacodinamice au arătat că la administrarea dozelor unice de ibuprofen cu 8 ore înainte sau la 30 de minute după doza de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), s-a observat un efect scăzut al acidului acetilsalicilic asupra formării de tromboxan sau a agregării plachetare. Deşi există anumite incertitudini referitoare la extrapolarea acestor date la situaţiile clinice, posibilitatea ca administrarea regulată şi pe termen lung a ibuprofenului să poată reduce efectul cardioprotector al dozelor scăzute de acid acetilsalicilic, nu poate fi exclusă. Niciun efect relevant din punct de vedere clinic nu poate fi legat de administrarea ocazională de ibuprofen (vezi pct. 4.5). Ibuprofenul inhibă sinteza prostaglandinelor în uter, reducând astfel tonusul uterin şi presiunea activă, contracţiile uterine periodice şi cantitatea de prostaglandine eliberate în circulaţie. Se presupune că aceste modificări explică ameliorarea durerilor menstruale. sinteza prostaglandinelor la nivel renal, ceea ce poate conduce la insuficienţă renală, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.3). Prostaglandinele sunt în legătură cu ovulaţia şi ca urmare, utilizarea medicamentelor inhibitoare ale sintezei de prostaglandine poate afecta fertilitatea la femei (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Ibuprofenul inhibă 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ibuprofenul este un amestec racemic de izomeri dextrogir şi levogir. Studii in vivo şi in vitro arată că izomerul levogir este responsabil de activitatea clinică. Forma dextrogiră deşi considerată farmacologic inactivă, este lent şi parţial (60%) convertită în forma activă levogiră, la adulţi. Gradul de conversie la copii este necunoscut, dar probabil este similar. Izomerul dextrogir are rolul de formă circulantă de depozit pentru a menţine concentraţiile plasmatice eficace ale formei active. Ibuprofenul este bine absorbit după administrarea pe cale orală, mai puţin de 1% fiind excretat în urină sub formă nemodificată. Acesta are o curbă de eliminare bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 12 aproximativ 2 ore. Studii la copii cu sindrom febril au stabilit o doză proporţională de 5 şi10 mg/kg. Studiile la adulţi au stabilit o doză de ibuprofen administrată în priză unică de la 50 până la 600 mg pentru cantitatea totală de medicament şi până la 1200 mg pentru cea liberă. Absorbţie Ibuprofenul este absorbit rapid la nivelul tractului gastro-intestinal cu o biodisponibilitatea de 80-90%. Studii in vivo arată că ibuprofenul este bine absorbit după administrare orală de suspensii, picături, capsule şi comprimate masticabile, valoarea maximă a concentraţiei plasmatice fiind obţinută la 1-2 ore de la administrare. Dacă medicamentul se administrează împreună cu alimente, concentraţia serică maximă este mai mică şi se atinge mai lent decât în cazul în care se administrează în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea totală nu este influenţată considerabil de prezenţa alimentelor. Diferenţele de farmacocinetică între formele farmaceutice, la adulţi, se datorează diferenţelor de rată a absorbţiei a ibuprofenului din diversele forme administrate. Diferenţele observate între adulţi şi copii, în ceea ce priveşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax), se datorează modului de dozare diferit în funcţie de greutate şi vârstă sau modificărilor volumului aparent de distribuţie (Vd/F) datorate febrei. Toate formele farmaceutice de ibuprofen sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă atinsă (Cmax) şi intensitatea absorbţiei (ASC), totuşi, timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă Tmax este diferit între formele farmaceutice. Aceste aspecte nu s-au arătat a fi importante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte instalarea efectului de reducere a febrei la copii sau intensitatea maximă a acestuia. Distribuţie Ibuprofenul, ca majoritatea medicamentelor din clasa sa, este legat de proteinele plasmatice în proporţie mare (>99% este legat la o concentraţie plasmatică de 20 μg/ml). Legarea de proteinele plasmatice este saturabilă şi la concentraţii plasmatice >20 μg/ml procesul are o evoluţie non-lineară. Pe baza datelor obţinute la administrare orală există o variaţie a volumului aparent de distribuţie a ibuprofenului influenţată de vârstă sau febră. Copiii cu febră, cu vârste <11 ani au un volum aparent de distribuţie de aproximativ 0,2 l/kg, în timp ce adulţii au un volum aparent de distribuţie de aproximativ 0,12 l/kg. Semnificaţia clinică a acestor date este necunoscută. Metabolizare După administrarea orală cea mai mare parte a dozei a fost regăsită în urina de 24 ore sub formă de metaboliţi ai acidului hidroxifenilpropionic (25%) şi ai acidului carboxipropilfenilpropionic (37%). Procentele de ibuprofen liber şi conjugat găsite în urină au fost de 1%, respectiv 14%. Cantităţi neglijabile de ibuprofen au fost găsite în fecale atât sub formă de metaboliţi, cât şi ca medicament neabsorbit. Excreţie Ibuprofenul este rapid metabolizat şi eliminat prin urină. Excreţia ibuprofenului este în cea mai mare parte completă după 24 ore de la administrarea ultimei doze. Curba eliminării plasmatice în funcţie de timp are un aspect bifazic, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 2 ore. Nu există diferenţe între vitezele de eliminare sau timpii de înjumătăţire la adulţi şi copii; cu toate acestea, există o modificare legată de vârstă sau de febră a clearance-ului total. Aceasta sugerează că modificările clearance-ului se datorează modificărilor volumului aparent de distribuţie a ibuprofenului. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În cazul în care nu există nicio deteriorare a funcţiei renale, se observă doar diferenţe mici, nesemnificative clinicale profilului farmacocinetic şi ale excreţiei renale între pacienţii tineri şi vârstnici. Copii La copiii cu vârsta de 1 an şi peste, expunerea sistemică la ibuprofen după doza stabilită în funcţie de 13 greutatea corporală (5 mg/kg până la 10 mg/kg greutate corporală), pare să fie similară cu a adulţilor. La copiii cu vârsta de 3 luni până la 2,5 ani se pare că volumul de distribuţie (l/kg) şi clearance-ul ibuprofenului (l/kg/oră) sunt mai mari decât la copiii cu vârsta peste 2,5 ani până la 12 ani. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală, s-au raportat creşterea S-ibuprofenului liber, valori mai mari ale ASC pentru S-ibuprofen şi creşterea raportului ASC (S/R) enantiomeric. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final care efectuează şedinţe de dializă, valoarea medie a fracţiunii libere de ibuprofen a fost de aproximativ 3%, comparativ cu aproximativ 1% la voluntarii sănătoşi. Deteriorarea severă a funcţiei renale determină acumularea de metaboliţi ai ibuprofenului. Nu se cunoaşte semnificaţia acestui efect. Metaboliţii pot fi eliminaţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Boala hepatică alcoolică cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu a determinat o modificare semnificativă a parametrilor farmacocinetici. La pacienţii cu ciroză care au insuficienţă hepatică moderată (scor Child Pugh 6-10) şi care au utilizat ibuprofen racemic, s-a observat o prelungire a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori şi raportul ASC (S/R) enantiomeric a fost semnificativ mai mic comparativ cu cel întâlnit la voluntarii sănătoşi, sugerând o afectare a transformării metabolice a R-ibuprofenului în enantiomerul (S-) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Deoarece este un medicament cu utilizare bine stabilită şi răspândită, siguranţa preclinică a ibuprofenului este bine documentată. Toxicitatea subcronică şi cronică a ibuprofenului în testele la animale s-a demonstrat în principal prin alterarea tractului gastric şi ulcere. Testele in vitro şi in vivo referitoare la mutagenicitatea ibuprofenului nu au arătat semne clinice semnificative. În plus, nu au fost observate efecte carcinogene la şoareci sau şobolani. Ibuprofenul inhibă ovulaţia la iepuri şi influenţează negativ implantarea la diferite specii animale (iepure, şobolan, şoarece). În testele de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, ibuprofenul a trecut placenta. Când s- au utilizat doze toxice pentru mamă, au apărut mai frecvent malformaţii (de exemplu: defecte de sept ventricular). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Amidon de porumb Lactoză monohidrat Metilceluloză Amidonglicolat de sodiu Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Hipromeloză Talc Dioxid de titan (E 171) 14 Propilenglicol Eritrozină (E 127). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie un blister din PVC/Al cu 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CIPLA EUROPE NV De Keyserlei, 60C Bus-1301, 2018, Antwerpen, Belgia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5803/2013/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie, 2025 15