1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5348/2013/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zibor 3500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O seringă preumplută a 0,2 ml soluţie injectabilă conţine bemiparină sodică 3500 UI (anti factor Xa) (echivalentul a 17500 UI per mililitru (anti factor Xa). Potenţa este dată în UI de activitate anti factor Xa stabilită de First International Low Molecular Weight Heparin Reference Standard –LMWH. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie injectabilă sterilă, incoloră sau uşor gălbuie, limpede, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea afecţiunilor tromboembolice la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale. Prevenirea apariţiei cheagurilor de sânge în circuitul extracorporeal al aparatului de hemodializă. 4.2 Doze şi mod de administrare AVERTISMENT: Diferitele heparine cu greutate moleculară scăzută nu sunt în mod necesar echivalente. Ca urmare, se impune respectarea regimului de dozare şi a metodei de administrare specifice fiecărui medicament. Doze Adulţi: Intervenţii chirurgicale ortopedice cu risc ridicat de incidenţă a tromboembolismului venos: În ziua intervenţiei chirugicale, se vor administra 3500 UI anti factorXa, subcutanat (sc), cu 2 ore înainte sau după 6 ore de la operaţie. În următoarele zile, se vor administra 3500 UI anti factorXa subcutanat la interval de 24 de ore. Tratamentul profilactic va fi efectuat sub strictă supraveghere medicală în perioada de risc sau până la mobilizarea completă a pacientului. 2 Ca regulă generală, se consideră necesară menținerea tratamentului profilactic pentru cel puțin 7 – 10 zile de la intervenţia chirurgicală și până când riscul de boală tromboembolică a scăzut. Prevenirea coagulării sângelui în circuitul extracorporeal pe durata hemodializei: La pacienţii supuşi procedurilor repetate de hemodializă de maximum 4 ore care nu prezintă risc de sângerare, prevenirea formării cheagurilor de sânge în circuitele extra-corporeale pe durata hemodializei se obţine prin injectarea unei doze unice în bolus, în linia arterială, la începutul sesiunii de dializă. Pentru pacienţii care cântăresc sub 60 kg, doza va fi de 2500 UI, iar pentru pacienţii de peste 60 kg, doza va fi de 3500 UI. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea ZIBOR 3500 la copii nu au fost stabilite din cauza lipsei datelor. Vârstnici: Nu este necesară o adaptare a dozei în cazul persoanelor vârstnice, dacă funcția renală este afectată (vezi pct. 4.2. Doze și mod de administrare, Insuficiență renală; 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare; 5.2 Proprietăți farmacocinetice). Insuficiență renală (A se vedea pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare; 5.2 Proprietăți farmacocinetice) Prevenirea afecţiunilor tromboembolice la pacienţii supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice  La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min): datele disponibile limitate sugerează că nu este necesară ajustarea dozei (Vezi pct. 5.2). Se recomandă o monitorizare atentă. Insuficienţă hepatică: Nu există date suficiente pentru a recomanda o adaptare a dozei de bemiparină la această grupă de pacienţi. Mod de administrare Tehnica injectării subcutanate: Seringile preumplute fiind pregătite pentru uz imediat, conţinutul lor nu trebuie evacuat înainte de injectarea subcutanată. În cazul în care Zibor 3500 este administrat subcutanat, injecţia va fi făcută în ţesutul celular subcutanat din zona abdominală anterolaterală sau posterolaterală, stânga şi dreapta, alternativ. Acul va fi introdus complet, perpendicular, nu tangenţial, direct în porţiunea groasă a unei cute de piele, ţinută între degetul mare şi cel arătător, pielea fiind susţinută pe durata întregii injecţii. Nu frecaţi locul injecţiei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la bemiparină, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la heparină sau alte substanţe de origine porcină. Antecedente sau suspiciune confirmată de trombocitopenie indusă de heparină (HIT) mediată imunologic (vezi pct. 4.4). Hemoragie activă sau risc mărit de sângerare datorat afectării hemostazei. Insuficienţă severă a funcţiei hepatice sau pancreatice. Leziuni sau operaţii la nivel de sistem nervos central, ochi şi urechi cu cel puţin 2 luni înainte. Coagulare intravasculară diseminată (CID) atribuită trombocitopeniei induse de heparină. Endocardită bacteriană acută şi endocardită subacută. Orice leziuni organice cu risc mărit de sângerare (de exemplu ulcer peptic activ, accident vascular cerebral hemoragic, anevrism cerebral sau neoplasm cerebral). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Medicamentul nu va fi administrat intramuscular. Din cauza riscului apariţiei hematoamelor pe durata tratamentului cu bemiparină, administrarea intramusculară a injecţiilor sau a altor medicamente va fi evitată. 3 Atunci când se utilizează doze zilnice de 2500 UI bemiparină la pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) ajustarea dozei nu pare a fi necesară, precauția este necesară datorită datelor limitate. Cu toate acestea trebuie să se țină seamă de faptul că cinetica bemiparinei poate afecta pacienții cu insuficiență renală severă (clearence-ul creatininei < 30 ml/min). (Vezi pct 4.2 și 5.2). Lipsa unor date clinice relevante nu permite un regim de dozare recomandat la acești pacienți. Este necesară precauția în cazul pacienţilor cu disfuncţii hepatice, hipertensiune arterială necontrolabilă, antecedente de ulcer gastro-duodenal, trombocitopenie, nefrolitiază şi/sau uretrolitiază, boli vasculare ale coroidei şi retinei sau orice alte leziuni organice cu risc mărit de complicaţii hemoragice sau în cazul pacienţilor supuşi anesteziei spinale sau epidurale şi/sau puncţiilor lombare. Bemiparina, ca alte HGMM, poate suprima secreţia adrenală de aldosteron conducând la hiperkaliemie, în mod particular la pacienţii cu diabet zaharat, disfuncţii renale cronice, acidoză metabolică deja existentă, concentraţii plasmatice crescute de potasiu sau cărora li se administrează medicamente care economisesc potasiu. Riscul apariţiei hiperkaliemiei creşte în raport cu durata terapiei, dar, de obicei, hiperkaliemia este reversibilă (vezi pct. 4.8). Electroliţii serici vor fi evaluaţi înainte de a iniţia tratamentul cu bemiparină la pacienţi cu risc de hiperkaliemie, aceştia urmând a fi monitorizaţi periodic mai ales dacă tratamentul depăşeşte 7 zile. Ocazional, s-a observat apariţia trombocitopeniei uşoare (HIT de tip I), la inițierea tratamentului cu heparină, cu trombocite între 100.000/mm 3 şi 150.000/mm 3 , datorată unei activări temporare a trombocitelor (vezi pct. 4.8). În general nu survin complicaţii, și tratamentul poate fi continuat. Rar, s-a observat o trombocitopenie severă mediată de anticorpi (HIT de tip II) cu un nivel al trombocitelor mult sub 100.000/mm 3 (vezi pct. 4.8). Aceasta se poate manifesta între 5-21 de zile de la iniţierea tratamentului cu toate că în cazul pacienţilor cu antecedente de trombocitopenie indusă de heparină, aceasta se poate instala mai devreme. Înainte de iniţierea tratamentului cu bemiparină, se recomandă numărarea trombocitelor, în prima zi de terapie şi apoi, periodic, la fiecare 3-4 zile, precum şi la încetarea tratamentului cu bemiparină. În practică, tratamentul va fi imediat întrerupt şi înlocuit cu o terapie alternativă în cazul în care se constată scăderea numărului de trombocite (de la 30 la 50 %), asociată rezultatelor pozitive sau necunoscute ale testelor in vitro privind anticorpi antitrombocitari, în prezenţa bemiparinei, a altor HGMM şi /sau heparine. Ca în cazul altor heparine, la bemiparină s-au raportat cazuri de apariţie a unor necroze cutanate, uneori precedate de purpură sau de alte erupţii eritematoase dureroase (vezi pct.4.8). În astfel de cazuri, tratamentul va fi imediat întrerupt. La pacienţi supuşi la anestezie epidurală sau spinală sau puncţie lombară, administrarea profilactică de heparină poate fi foarte rar asociată cu hematom epidural sau spinal, rezultând paralizii de durată sau permanente (vezi pct. 4.8). Riscul creşte la folosirea pentru anestezie a unui cateter epidural sau spinal, prin administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidien (AINS), inhibitori trombocitari sau anticoagulanţi (vezi pct. 4.5) şi la puncţiile traumatizante sau repetate. Riscul creşte la folosirea pentru anestezie a unui cateter epidural sau spinal, prin administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), inhibitori trombocitari sau anticoagulanţi (vezi pct. 4.5), şi la puncţiile traumatizante sau repetate. În momentul în care se decide cu privire la intervalul dintre ultima administrare profilactică a dozei de heparină şi plasarea sau extragerea cateterului spinal sau epidural, se vor avea în vedere caracteristicile produsului şi profilul pacientului. Doza următoare de bemiparină nu va fi administrată decât după cel puţin 4 ore de la extragerea cateterului. Doza următoare trebuie amânată până la încheierea totală a procedurii chirurgicale. 4 În cazul în care medicul decide instituirea unui tratament anticoagulant, în contextul unei anestezii epidurale sau spinale, se va acorda maximă atenţie efectuându-se o monitorizare permanentă pentru a sesiza din timp orice semne și simptome ale unor disfuncţii neurologice, precum dureri dorsale, disfuncţii senzoriale şi motorii (amorţeală sau slăbiciune a membrelor inferioare) şi disfuncţii ale vezicii urinare şi ale intestinelor. Asistentele medicale vor fi astfel instruite încât să sesizeze la timp aceste semne și simptome. De asemenea, pacienţii vor fi instruiţi să comunice imediat asistentelor sau medicului apariţia simptomelor menţionate mai sus. Dacă există suspiciunea unor semne sau simptome de hematom spinal sau epidural, vor fi instituite urgent diagnosticul şi tratamentul, inclusiv decompresia măduvei spinării. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat cercetări privind interacţiunea bemiparinei cu alte medicamente, iar informaţiile disponibile privind Zibor 3500 provin din informaţii disponibile privind alte HGMM. Nu se recomandă administrarea concomitentă de bemiparină cu următoarele medicamente: antagonişti ai vitaminei K şi alte anticoagulante, acid acetilsalicilic, alţi salicilaţi şi AINS, ticlopidine, clopidogrel şi alţi inhibitori trombocitari, glucocorticoizi sistemici şi dextran. Toate aceste medicamente cresc efectul farmacologic al bemiparinei acţionând asupra coagulării şi/sau funcţiilor trombocitare, mărind riscul de hemoragie. Dacă aceste combinaţii nu pot fi evitate, administrarea va fi efectuată sub strictă supraveghere medicală și monitorizare atentă, clinică și de laborator. Medicamentele care cresc concentraţia potasiului plasmatic vor fi administrate concomitent numai sub atentă supraveghere medicală. Interacţiunea heparinei cu nitroglicerina administrată intravenos (existând posibilitatea reducerii eficacităţii) nu poate fi eliminată în cazul bemiparinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile efectuate la animale nu au demonstrat efecte teratogene la administrarea de bemiparină (vezi pct. 5.3). În cazul bemiparinei, datele clinice privind efectele asupra femeilor gravide sunt limitate. Ca urmare, recomandarea acesteia în cazul femeilor gravide va fi făcută cu deosebită atenţie. Nu se cunoaşte dacă bemiparina poate traversa bariera placentară. Alăptarea Nu există suficiente date privind posibilitatea ca bemiparina să treacă în laptele matern. Ca urmare, în cazul administrării Zibor 3500 la mame care alăptează, este recomandabil ca acestea să evite alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Zibor 3500 nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cea mai frecventă reacţie adversă este apariţia hematoamelor şi/sau echimozelor la locul de injectare, acestea apărând la aproximativ 15 % dintre pacienţii supuşi la tratament cu Zibor 3500. Osteoporoza a fost asociată tratamentului de lungă durată cu heparină. 5 Reacțiile adverse sunt listate în funcţie de aparate, sisteme, organe şi frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele existente): Frecvenţa evenimentelor adverse (EA), raportată la administrarea produsului bemiparină, este similară celei raportate în cazul altor HGMM şi se prezintă după cum urmează: Aparate, sisteme, organe şi frecvență Reacție adversă Tulburări hematologice și limfatice: Frecvente Mai puţin frecvente Rare Complicaţii hemoragice (piele, membranemucoase, răni, tract gastro-intestinal, tract urogenital). Trombocitopenie uşoară şi pasageră (HIT tip I) (vezi 4.4). Trombocitopenie gravă (tip II) (vezi 4.4) Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puţin frecvente Rare Reacţii alergice cutanate (urticarie, prurit) Reacţii anafilactice (greaţă, vărsături, febră, dispnee, bronhospasm, edem glotic, hipotensiune arterială, urticarie, prurit) Tulburări metabolice și de nutriție: Necunoscute (nu pot fi estimate din datele existente) Hiperkaliemia ( vezi pct. 4.4) Tulburări hepato-biliare: Frecvente Creştere uşoară şi pasageră a transaminazelor (ASAT, ALAT) şi a valorii gamma-GT Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat: Rare Necroze cutanate la locul de injectare (vezi 4.4) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente Rare Echimoze la locul de injectare Hematoame şi durere la locul de injectare Hematoame epidurale sau spinale apărute după anestezii epidurale şi spinale, precum şi după puncţie lombară. Aceste hematoame pot cauza disfuncţii neurologice de diferite intensități, inclusiv paralizii de durată sau permanente (vezi 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 6 4.9 Supradozaj Principalul simptom de supradozaj îl reprezintă hemoragia. Dacă apare sângerarea administrarea trebuie întreruptă, în raport cu gravitatea hemoragiei şi cu riscul de apariţie a trombozei. Hemoragiile minore necesită rareori un tratament specific. În cazul hemoragiilor majore poate fi necesară administrarea de protamin sulfat. Neutralizarea bemiparinei cu protamin sulfat a fost studiată in-vitro şi in-vivo, pentru a se observa scăderea activităţii anti-Xa şi a efectului asupra activităţii parţiale a timpului de tromboplastină (APTT). Protamin sulfat exercită o scădere parţială a activităţii anti-Xa la 2 ore de la administrarea intravenoasă, la o doză de 1,4 mg de protamin sulfat la fiecare 100 UI anti-Xa administrate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agent antitrombotic, grupa heparine, cod ATC: B01AB12 Bemiparin sodium este o HGMM obţinută din depolimerizarea heparinei sodice din mucoasele intestinale porcine. Greutatea medie moleculară (GM) este de aproximativ 3600 daltoni. Procentajul de lanţuri cu GM sub 2000 daltoni se situează sub 35%. Procentajul de lanţuri cu GM de la 2000 la 6000 daltoni se înscrie între 50-75%. Procentajul de lanţuri cu MW peste 6000 daltoni este sub 15%. Activitatea anti-Xa este între 80 şi 120 anti-Xa UI per mg iar activitatea anti-IIa se înscrie între 5 şi 20 anti- IIa UI per mg, calculate în raport cu materia uscată. Ponderea anti-Xa/anti-IIa este de aproximativ 8. În cadrul studiilor la animale, bemiparina a demonstrat o activitate antitrombotică şi efecte hemoragice moderate. La oameni, bemiparina şi-a confirmat activitatea antitrombotică şi, în doze recomandate, nu prelungeşte în mod semnificativ testele de coagulare globală. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmaco-cinetice ale bemiparinei au fost determinate prin măsurarea activităţii plasmatice anti- Xa utilizând metoda amidolitică, bazată prin raportare la W.H.O. First International Low Molecular Weight Heparin Reference Standard (National Institute for Biological Standards and Control - NIBSC). Procesele de absorbţie şi eliminare urmează o cinetică liniară de ordin I. Absorbţie: Bemiparina sodică este absorbită rapid după injectare subcutanată și biodisponibilitatea acesteia este estimată la 96%. Efectul plasmatic anti-Xa maxim, la doze profilactice de 2500 UI şi 3500 UI, survine după 2 - 3 ore de la injectarea subcutanată, atingând un vârf de ordinul a 0,34 + (0,08) şi, respectiv, 0,45 + (0,07) UI anti- Xa/ml. Activitatea Anti-IIa nu a fost detectată, la aceste doze. Efectul plasmatic anti-Xa maxim la tratamentele cu doze de 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI şi 12500 UI survine la 3 - 4 ore după injecţia subcutanată cu bemiparină, atingând un vârf de ordin 0,54 + (0,06), 1,22 + (0,27), 1,42 + (0,19) şi, respectiv, 2,03 + (0,25) UI anti-Xa/ml. Activitatea Anti-IIa de 0,01 UI/ ml a fost detectată la doze de 7500 UI, 10000 UI şi 12500 UI. Eliminare: Bemiparina, administrată în doze cuprinse între 2500 UI şi 12500 UI are un timp de înjumătățire aproximativ între 5 şi 6 ore, ca urmare trebuie administrată o dată pe zi. 7 Nu există informaţii disponibile privind legătura protein-plasmatică, metabolismul şi excreţia bemiparinei la om. Vârstnici: rezultatele analizelor farmacocinetice ale unui studiu clinic realizat pe voluntari tineri, sănătoși și pe vârstnici (> 65 ani) arată că nu există diferențe semnificative în profilul cinetic al bemiparinei între tineri și vârstnici atunci când funcția renală este normală. Insuficiența renală: (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare și 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) rezultatele analizelor farmacocinetice ale unui studiu clinic realizat pe tineri, vârstnici și subiecți cu grade diferite de insuficiență renală (clearence-ul creatininei < 80 ml/min), la administrarea de doze profilactice multiple (3500 UI/24 ore) și a unei singure doze terapeutice (115 UI/kg) de bemiparină, arată o corelare între clearance-ul creatininei și majoritatea parametrilor farmacocinetici ai activității anti-Xa. În plus, s-a arătat că expunerea la tratamentul cu bemiparină (bazat pe ASC a activității anti-Xa) a fost semnificativ mai mare în grupul de voluntari cu insuficiență renală severă (clearence-ul creatininei < 30 ml/min) comparativ cu restul grupelor de voluntari. Pe de altă parte, simulările farmacocinetice s-au efectuat pentru a evalua profilul bemiparinei după administrarea a zece doze zilnice consecutive. Media activității maxime anti-Xa simulată după 10 doze profilactice (3500 UI/24 ore), pentru toate grupele, a fost cuprinsă între 0,35 și 0,60 UI anti-Xa/ml; în grupul subiecților cu insuficiență renală severă (clearence-ul creatininei < 30 ml/min) un subiect a prezentat o valoare A max =0,81 UI anti-Xa după a zecea doză. Simulând o reducere a dozei de până la 2500 UI/24 ore, valorile A max ale modelului previzionat scad sub 0,60 UI anti-Xa/ml (valoarea medie a A max =0,42 UI anti Xa/ml) pentru toți voluntarii aparținând grupului cu insuficiență renală severă. În plus, valoarea A max previzionată după 10 doze terapeutice (115 UI/kg/24 ore) a fost între 0,89 și 1,22 UI anti-Xa/ml pentru toate grupele; de asemenea, un voluntar din grupul cu insuficiență renală severă a prezentat o valoare A max =2,09 UI anti-Xa/ml după ultima administrare. Când s-a simulat o ajustare a dozei de până la 75% din doza terapeutică (86,25 UI/kg/24 ore) s-a anticipat o valoare A max de 1,60 UI anti-Xa/ml pentru voluntarul menționat mai înainte, și totodată valoarea medie A max (0,91 UI anti-Xa/ml) pentru grupul cu insuficiență renală severă, a rămas în intervalul observat pentru restul grupelor,unde nu s-a făcut o ajustare a dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicității după doze repetate, genotoxicitate și toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile privind toxicitatea acută şi repetată ca urmare a administrării subcutanate a bemiparinei la animale au evidențiat modificări care constau în leziuni hemoragice reversibile la locul injectării, în raport cu doza administrată. Se presupune că acestea sunt rezultatul activităţii farmacologice exagerate. Studiile privind toxicitatea reproductivă efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure, între ziua a 6-a şi a 18-a de sarcină, nu au înregistrat cazuri de mortalitate, urmare a administrării de bemiparină. Cele mai frecvente semne clinice au fost hematoamele subcutanate, atribuite efectului farmacologic. Nu s-au înregistrat la fetuși efecte embriotoxice externe, la nivelul sistemului osos și/sau intestinal în legătură cu tratamentul aplicat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, Zibor 3500 nu va fi amestecat cu alte medicamente. 8 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. Zibor 3500 va fi utilizat imediat după deschidere. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate. Cutie cu 2 seringi a 0,5 ml, din sticlă incoloră, cu ac din oţel inox , cu piston din cauciuc clor-butil şi din PP, ambalate individual în folie din PVC, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 10 seringi a 0,5 ml, din sticlă incoloră, cu ac din oţel inox , cu piston din cauciuc clor-butil şi din PP, ambalate individual în folie din PVC, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 30 seringi a 0,5 ml, din sticlă incoloră, cu ac din oţel inox , cu piston din cauciuc clor-butil şi din PP, ambalate individual în folie din PVC, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 100 seringi a 0,5 ml, din sticlă incoloră, cu ac din oţel inox , cu piston din cauciuc clor-butil şi din PP, ambalate individual în folie din PVC, conţinând 0,2 ml soluţie injectabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Recipient cu o singură doză. Îndepărtaţi orice produs nefolosit. Nu folosiţi medicamentul, dacă ambalajul acestuia este deschis sau deteriorat. Se vor folosi numai soluţii incolore sau uşor gălbui şi fără particule vizibile. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ROVI Pharma Industrial Services, S.A. Via Complutense, 140 Alcalá de Henares, 28805 Madrid, Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5348/2013/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2022.