AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15654/2024/01-15 Anexa 2 15655/2024/01-15 15656/2024/01-15 15657/2024/01-15 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rosuvastatina MSN Laboratories 5 mg comprimate filmate Rosuvastatina MSN Laboratories 10 mg comprimate filmate Rosuvastatina MSN Laboratories 20 mg comprimate filmate Rosuvastatina MSN Laboratories 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Excipienți cu efect cunoscut: 5 mg/10mg: fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,26 mg . 20 mg/40mg: fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 2,52 mg . Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. [Rosuvastatina MSN Laboratories 5 mg:] Comprimate filmate, de formă rotundă, biconvexe, cu diametru de 7 mm și grosime de 4 mm, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu "R5" pe una din fețe şi netede pe cealaltă față. [Rosuvastatina MSN Laboratories 10 mg:] Comprimate filmate, de formă rotundă, biconvexe, cu diametru de 7 mm și grosime de 4 mm, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu "R10" pe una din fețe şi netede pe cealaltă față. [Rosuvastatina MSN Laboratories 20 mg:] Comprimate filmate, de formă rotundă, biconvexe, cu diametru de 9 mm și grosime de 5 mm, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu "R20" pe una din fețe şi netede pe cealaltă față. [Rosuvastatina MSN Laboratories 40 mg:] Comprimate filmate, de formă ovală, biconvexe, cu lungime de 12 mm și lățime de 7 mm și grosime de 5 mm, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu "R" pe una din fețe şi cu ”40” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei 1 Rosuvastatina MSN Laboratories este indicată la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau cu dislipidemie mixtă (tipul IIb), ca adjuvant la regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este inadecvat. Adulți, copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau mai mult cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la regimul alimentar şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereză), sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, regim care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament. Rosuvastatina MSN Laboratories poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente Tratamentul hipercolesterolemiei Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu administrarea de doze mai mici (vezi pct. 4.8), creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Este necesară monitorizare de specialitate la iniţierea tratamentului cu doze de 40 mg. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare În studiul clinic privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti. Copii și adolescenți cu vârste de 6 la 17 ani (Tanner Stage 70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă. Doze la pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosuvastatina MSN Laboratories la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată, la orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child- Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina MSN Laboratories este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3). Rasa La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. Polimorfisme genetice S-a demonstrat că genotipurile SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC și ABCG2 (BCRP) c.421AA sunt asociate cu o creștere a expunerea la rosuvastatină. Pentru pacienții despre care se știe că au genotipul 3 c.521CC sau c.421AA, se recomandă jumătate din doza recomandată de obicei și o doză maximă de 20 mg de rosuvastatină administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2). Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Terapie concomitentă Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Rosuvastatina este contraindicată: - - la pacienţi cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). la pacienţi cu miopatie. - - - la pacienți tratați concomitent cu o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. - - 4.5). la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină. în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori de risc includ: - - - - - - - - insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) hipotiroidism antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi consum exagerat de alcool etilic situaţii în care concentraţia plasmatică a medicamentului creşte pacienţi de origine asiatică tratamentul concomitent cu fibraţi. (Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a evidenţiat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei 4 boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la utilizarea dozei de 40 mg, incidenţa raportărilor de reacţii adverse grave renale este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale în cadrul monitorizării de rutină. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate reacţii adverse la nivelul muşchilor scheletici, cum sunt mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi în special la doze >20 mg. În cazuri foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în cazul dozelor de 40 mg. Determinarea valorilor creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratament Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie adminstrată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ: - - - - insuficienţă renală hipotiroidism antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a fibraţilor consum exagerat de alcool etilic vârstă >70 ani situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2) tratament concomitent cu fibraţi. - - - - La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este 5 caracterizată din punct de vedere clinic prin slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Administrarea Rosuvastatina MSN Laboratories trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de 40 mg este contraindicată la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Rosuvastatina MSN Laboratories nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosuvastatinei MSN Laboratories şi acidului fusidic trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere medicală. Rosuvastatina nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate). Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rosuvastatina MSN Laboratories trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rosuvastatina MSN Laboratories, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rosuvastatina MSN Laboratories nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Efecte hepatice Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică. 6 Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină. Rasa Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitorii de proteaze La subiecţii la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Intoleranță la lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele statine, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi, care prezintă risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită instituirea unui tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu ghidurile terapeutice naţionale. În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii la care s-a administrat placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glicemiei cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l. Copii şi adolescenţi Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de doi ani. După doi ani de studiu de tratament, nu a fost detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, IMC sau maturităţii sexuale (vezi pct. 5.1) 7 Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi, pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 şi Tabelul 1). Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunii, administrarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate produce o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (Vezi tabel 1). Spre exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC şi, respectiv, de 7 ori a Cmax a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și unele combinații de inhibitori de protează pot fi luate în considerare, după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină pe baza creșterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării asociate de fenofibrat, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante (≥ 1g pe zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate asociat cu inhibitori de HMG-CoA reductază, probabil din cauza faptului că aceste substanţe active pot produce miopatie şi când sunt administrate în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea asociată cu fibraţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Administrarea concomitentă a rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. 8 Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale, induse de către eritromicină. Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză. Enzimele citocromului P450: Rezultatele obţinute în studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de atazanavir/ ritonavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie scăzută, dar trebuie luate măsuri de precauție dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg. 10 mg o dată pe zi, 10 zile Modificare a ASCa rosuvastatinei * ↑ de 7,4 ori Schema terapeutică pentru rosuvastatină 10 mg, doză unică Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 sau mai multe ori Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni Darolutamidă 600 mg, de două ori pe zi, 5 zile Regorafenib 160 mg, o data pe zi, 14 zile Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile Roxadustat 200 mg QOD Velpatasvir 100 mg, o data pe zi Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg, o dată pe zi,/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile Teriflunomidă Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg, o data pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 10 mg doză unică 5 mg, doză unică 5 mg, doză unică 5 mg, doză unică 10 mg, doză unică ↑ de 2,9 ori ↑ de 2,7 ori ↑ de 2,6ori ↑ de 5,2 ori ↑ de 3,8 ori ↑ de 3,1 ori indisponibil 10 mg, doză unică ↑ de 2,5ori ↑ de 2,3 ori ↑ de 7,1 ori 9 ↑ de 2 ori ↑ de 2,1 ori ↑ de 2,1 ori ↑ de 2,2 ori 10 mg, doză unică 20 mg, doză unică 5 mg, o dată pe zi, 7 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2 ori ↑ de 2,0 ori 20 mg, doză unică 10 mg, doză unică Schema terapeutică pentru rosuvastatină 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică 10 mg, doză unică 10 mg o dată pe zi, 7 zile Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg, o data pe zi, 7 zile Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile Capmatinib 400 mg de două ori pe zi Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe zi. Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi Tafamidis 61 mg de două ori pe zi în zilele 1 și 2, urmat de o dată pe zi în zilele 3 la 9 Creștere a ASC a rosuvastatinei cu mai puțin de 2 ori Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Febuxostat 120 mg o dată pe zi Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile Descreștere a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile *Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", , descreşterea este indicată prin "↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ ASC= aria sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Modificări ale ASC -a rosuvastatinei* ↑ de 1,9 ori ↑ de 1,9 ori ↑de 1,6 ori ↑de 1,5 ori Schema terapeutică pentru rosuvastatină 80 mg, doză unică 20 mg, doză unică Modificări ale ASC a rosuvastatinei* 20% ↓ 47% ↓ Nu este disponibil 10 mg, doză unică 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑de 1,4 ori **↑de 1,4 ori **↑de 1,2 ori 10 mg, doză unică ↑de 1,4 ori Pentru următoarele medicamente/combinații nu s-a observat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei în cazul coadministrării: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg administrare timp de 7 zile, de trei ori pe zi; Fluconazol 200 mg administrare timp de 11 zile o dată pe zi; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg administrare timp de 8 zile, de două ori pe zi; Ketoconazol 200 mg administrare timp de 7 zile, de două ori pe zi; Rifampicină 450 mg administrare timp de 7 zile, o dată pe zi; Silimarină 140 mg administrare timp de 5 zile de trei ori pe zi. 10 Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH , prin urmare , nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală). Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rosuvastatina MSN Laboratories este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente. Sarcina Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Date limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman. Rosuvastatina este excretată în laptele șobolanilor. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar. Rosuvastatina este contraindicată în timpul alăptării. Fertilitate Nu se cunosc efecte asupra fertilităţii după utilizarea rosuvastatinei. 11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Reacțiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza evenimentelor adverse. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe (ASO). Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: Foarte frecvente (>1/10); Frecvente (>1/100, <1/10); Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100); Rare (>1/10000, <1/1000); Foarte rare (<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie Reacţii de hipersensibilitate inclusiv angioedem Diabet zaharat1 Cefalee Ameţeală 12 Polineuropatie, Pierderea memoriei Depresie Neuropatia periferică Tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi Tulburări oculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat coșmaruri), Miastenia gravis Miastenie oculară Tuse Dispnee Constipaţie Greaţă Durere abdominală Pancreatită Diaree Creşterea transaminazelor hepatice Icter Hepatită Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Mialgie Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Miopatie (incluzând miozită) Rabdomioliză Sindrom de tip lupus Ruptură musculară Sindromul Stevens Johnson Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Afecţiuni ale tendoanelor, complicate uneori de ruptură Miopatie necrotizantă mediată imun Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) Ginecomastie Hematurie Astenie Edem Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde de doză. Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale concentraţiilor proteinelor urinare de la “fără urme” sau “urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% dintre pacienţi, după o perioadă de tratament cu doze de 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% dintre pacienţii 13 trataţi cu doza de 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “fără urme” sau “urme” la “+” s-a observat la administrarea dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de boală renală acută sau progresivă. La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că incidenţa este mică. Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele şi în special la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia (inclusiv miozita) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale. La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de CK, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5xLSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse: Disfuncţie sexuală. Cazuri foarte rare de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul unui tratament de lungă durată (vezi pct. 4.4). Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg. Copii şi adolescenţi: Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei 14 hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07 Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 3). De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I. Tabel 3: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) Doza Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg N 13 17 17 17 18 LDL-C Total-C HDL-C TG -7 -45 -52 -55 -63 -5 -33 -36 -40 -46 3 13 14 8 10 -3 -35 -10 -23 -28 Non HDL-C -7 -44 -48 -51 -60 ApoB ApoA-I -3 -38 -42 -46 -54 0 4 4 5 0 Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate și siguranță clinică Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l). 15 Într-un studiu amplu, la 435 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă le-a fost administrată rosuvastatină de la 20 mg la 80 mg cu creștere treptată forțată a dozei. Toate dozele au arătat un efect benefic asupra parametrilor lipidici și tratamentul pentru obiectivele țintă. După creșterea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienți au ajuns la recomandările EAS pentru nivelurile de LDL-C (<3 mmol / l). Într-un studiu deschis, cu protocol de creștere treptată forțată a dozei, 42 pacienţi (inclusiv 8 pacienți pediatrici) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la tratamentul cu doze de 20-40 mg. În populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârsta între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin metoda Carotid Intima Media Thickness -CIMT) au fost randomizaţi pentru administrarea timp de 2 ani de 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo. Rosuvastatina a încetinit semnificativ viteza de progresie a valorii maxime CIMT pentru 12 zone de la nivelul carotidei, comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valorile iniţiale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT şi scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea un risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani. Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost scăzută cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc înalt, cu scor de risc Framingham iniţial >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8. În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076). 16 În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo). Copii și adolescenți Într-un studiu dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176, 97 bărbați și 79 de femei) urmat de unul de 40 de săptămâni (n=173, 96 bărbați și 77 de femei), deschis, cu privire la faza de creștere treptată a dozei de rosuvastatină, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1—17 ani (stadiul Tanner II-V, femei la aproape 1 an post menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost administrată rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni iar apoi a fost administrată la toți zilnic rosuvastatină timp de 40 de săptămâni. La intrarea în studiul, aproximativ 30% dintre pacienți au fost de 10-13 ani iar 17%, 18%, 40% și 25% au fost stadiul Tanner II, III, IV și respectiv V. LDL-C a fost redus la 38,3%, 44,6% și 50,0% de către rosuvastatină 5, 10 și 20 mg respectiv în comparație cu 0,7% la placebo. După sfârșitul celor 40 de săptămâni, de studiu deschis, de stabilire treptată a dozei până la doza țintă, de maximum 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienți (40,5%) au atins ținta de LDL-C la mai puțin de 2,8 mmol/l. După 52 de săptămâni, nu au existat efecte asupra creșterii, greutății, IMC sau maturității sexuale ( vezi ptc. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost efectuat pentru evenimente rare adverse. Rosuvastatina a fost de asemenea studiată în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, deschis, de stabilire treptată a dozei până la doza țintă, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 băieți și 110 fete, stadiul Tanner