AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15918/2025/01 Anexa 2 15919/2025/01 15920/2025/01 15921/2025/01 15922/2025/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Palmeux 25 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută Palmeux 50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută Palmeux 75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută Palmeux 100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută Palmeux 150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 25 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă echivalent cu paliperidonă 25 mg. 50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă echivalent cu paliperidonă 50 mg. 75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă echivalent cu paliperidonă 75 mg. 100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă echivalent cu paliperidonă 100 mg. 150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă echivalent cu paliperidonă 150 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. Forma FARMACEUTICĂ Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută. Suspensia este de culoare albă până la albicioasă. Suspensia are un pH neutru (aproximativ 7,0). Osmolalitate 220-320 mOsm/Kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Palmeux este indicat pentru tratamentul de întreținere al schizofreniei la pacienți adulți stabilizați cu paliperidonă sau risperidonă. La anumiți pacienți adulți cu schizofrenie și cu răspuns anterior la paliperidonă sau risperidonă pe cale orală, Palmeux poate fi utilizat fără o stabilizare prealabilă cu tratament oral, dacă simptomele psihotice sunt ușoare până la moderate și este necesar un tratament injectabil cu durată lungă de acțiune. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Inițierea recomandată a tratamentului cu Palmeux se face cu o doză de 150 mg în ziua 1 de tratament și 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8), ambele administrate în mușchiul deltoid pentru a atinge rapid concentrațiile terapeutice (vezi pct. 5.2). A treia doză trebuie administrată la o lună după cea de-a doua doză de inițiere. Doza de întreținere lunară recomandată este de 75 mg; unii pacienți pot beneficia de doze mai mici sau mai mari în intervalul recomandat de 25 până la 150 mg, în funcție de tolerabilitatea și/sau eficacitatea individuală a pacientului. Pacienții care sunt supraponderali sau obezi pot necesita doze în intervalul superior (vezi pct. 5.2). După cea de-a doua doză de inițiere, se pot administra doze lunare de întreținere în mușchiul deltoid sau fesier. Ajustarea dozei de întreținere poate fi făcută lunar. Atunci când se fac ajustări ale dozelor, trebuie luate în considerare caracteristicile de eliberare prelungită ale Palmeux (vezi pct. 5.2), deoarece efectul complet al dozelor de întreținere poate să nu fie evident timp de câteva luni. Trecerea de la paliperidonă cu eliberare prelungită pe cale orală sau risperidonă pe cale orală la Palmeux Palmeux trebuie inițiat așa cum este descris la începutul pct. 4.2 de mai sus. În timpul tratamentului lunar de întreținere cu Palmeux , pacienții stabilizați anterior cu diferite doze de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită pot atinge o expunere similară la starea de echilibru a paliperidonei prin injectare. Dozele de întreținere de Palmeux necesare pentru a atinge o expunere similară la starea de echilibru sunt prezentate după cum urmează: Dozele de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită și de Palmeux necesare pentru a obține o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru în timpul tratamentului de întreținere Doza anterioară de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită Palmeux injectabil 3 mg zilnic 6 mg zilnic 9 mg zilnic 12 mg zilnic 25-50 mg lunar 75 mg lunar 100 mg lunar 150 mg lunar Paliperidona pe cale orală sau risperidona pe cale orală administrate anterior pot fi întrerupte în momentul inițierii tratamentului cu Palmeux. Unii pacienți pot beneficia de o întrerupere treptată. Unii pacienți care trec de la doze orale mai mari de paliperidonă (de exemplu, 9-12 mg pe zi) la injecții cu Palmeux în mușchiul fesier pot avea o expunere plasmatică mai mică în primele 6 luni de la schimbare. Prin urmare, ca alternativă, ar putea fi luată în considerare administrarea de injecții în mușchiul deltoid pentru primele 6 luni. Trecerea de la risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune la Palmeux La trecerea pacienților de la risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune, inițiați tratamentul cu Palmeux în locul următoarei injecții programate. Palmeux trebuie continuat apoi la intervale lunare. Nu este necesară schema de inițiere a administrării de o săptămână care include injecții intramusculare (ziua 1 și, respectiv, ziua 8), așa cum este descrisă la pct. 4.2 de mai sus. Pacienții stabilizați anterior cu diferite doze de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune pot atinge o expunere similară la starea de echilibru a paliperidonei în timpul tratamentului de întreținere cu doze lunare de Palmeux , în conformitate cu următoarele: Dozele de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune și de Palmeux necesare pentru a obține o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru Doza anterioară de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune Palmeux injectabil 25 mg la fiecare 2 săptămâni 37,5 mg la fiecare 2 săptămâni 50 mg la fiecare 2 săptămâni 50 mg lunar 75 mg lunar 100 mg lunar Întreruperea administrării medicamentelor antipsihotice trebuie să se facă în conformitate cu informațiile de prescriere corespunzătoare. În cazul în care se întrerupe Palmeux, trebuie să se țină cont de caracteristicile sale de eliberare prelungită. Necesitatea continuării medicamentului existent pentru simptomele extrapiramidale (SEP) trebuie reevaluată periodic. Doze omise Evitarea dozelor omise Se recomandă ca a doua doză de inițiere de Palmeux să fie administrată la o săptămână după prima doză. Pentru a evita omiterea unei doze, pacienților li se poate administra a doua doză cu 4 zile înainte sau după momentul stabilit de o săptămână (ziua 8). În mod similar, se recomandă ca a treia injecție și următoarele injecții după schema de inițiere să fie administrate lunar. Pentru a evita omiterea unei doze lunare, pacienților li se poate administra injecția cu până la 7 zile înainte sau după momentul stabilit lunar. În cazul în care data țintă pentru a doua injecție de Palmeux (ziua 8 ± 4 zile) este omisă, reinițierea recomandată depinde de perioada de timp care a trecut de la prima injecție a pacientului. Omiterea celei de-a doua doze de inițiere (<4 săptămâni de la prima injecție) Dacă au trecut mai puțin de 4 săptămâni de la prima injecție, atunci pacientului trebuie să i se administreze a doua injecție de 100 mg în mușchiul deltoid cât mai curând posibil. O a treia injecție de Palmeux de 75 mg în mușchii deltoizi sau fesieri trebuie administrată la 5 săptămâni după prima injecție (indiferent de momentul celei de-a doua injecții). Ulterior, trebuie urmat ciclul lunar normal de injecții în mușchiul deltoid sau fesier de 25 mg până la 150 mg, în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului și/sau eficacitate. Omiterea celei de-a doua doze de inițiere (4-7 săptămâni de la prima injecție) Dacă au trecut 4-7 săptămâni de la prima injecție de Palmeux, reluați administrarea dozelor cu două injecții de 100 mg în modul următor: 1. o injecție în mușchiul deltoid cât mai curând posibil 2. o altă injecție în mușchiul deltoid o săptămână mai târziu 3. reluarea ciclului lunar normal de injecții în mușchiul deltoid sau fesier de 25 mg până la 150 mg, în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului și/sau eficacitate. Omiterea celei de-a doua doze de inițiere (>7 săptămâni de la prima injecție) Dacă au trecut mai mult de 7 săptămâni de la prima injecție de Palmeux , inițiați administrarea dozelor așa cum este descris mai sus pentru inițierea inițială recomandată pentru Palmeux. Omiterea dozei de întreținere lunare (între 1 lună și 6 săptămâni) După inițiere, ciclul de injectare recomandat pentru Palmeux este lunar. Dacă au trecut mai puțin de 6 săptămâni de la ultima injecție, atunci doza stabilizată anterior trebuie administrată cât mai curând posibil, urmată de injecții la intervale lunare. Omiterea dozei de întreținere lunare (între >6 săptămâni și 6 luni) Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni de la ultima injecție de Palmeux , recomandarea este următoarea: Pentru pacienții stabilizați cu doze de 25 până la 100 mg 1. o injecție în mușchiul deltoid cât mai curând posibil, la aceeași doză la care a fost stabilizat anterior pacientul 2. o altă injecție în mușchiul deltoid (aceeași doză) o săptămână mai târziu (ziua 8) 3. reluarea ciclului lunar normal de injecții în mușchiul deltoid sau fesier de 25 mg până la 150 mg, în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului și/sau eficacitate. Pentru pacienții stabilizați cu 150 mg 1. o injecție în mușchiul deltoid cât mai curând posibil la o doză de 100 mg 2. o altă injecție în mușchiul deltoid o săptămână mai târziu (ziua 8) la o doză de 100 mg 3. reluarea ciclului lunar normal de injecții în mușchiul deltoid sau fesier de 25 mg până la 150 mg, în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului și/sau eficacitate. Omiterea dozei de întreținere lunare (>6 luni) Dacă au trecut mai mult de 6 luni de la ultima injecție de Palmeux , inițiați administrarea dozelor așa cum este descris mai sus pentru inițierea inițială recomandată pentru Palmeux. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Eficacitatea și siguranța la vârstnicii cu vârsta >65 ani nu au fost stabilite. În general, doza recomandată de Palmeux pentru pacienții vârstnici cu funcție renală normală este aceeași ca și pentru pacienții adulți mai tineri cu funcție renală normală. Cu toate acestea, deoarece pacienții vârstnici pot avea funcția renală diminuată, poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. Insuficiență renală de mai jos pentru recomandări privind administrarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală). Insuficiență renală Palmeux nu a fost studiat sistematic la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), inițierea recomandată a tratamentului cu Palmeux este cu o doză de 100 mg în ziua 1 de tratament și 75 mg o săptămână mai târziu, ambele administrate în mușchiul deltoid. Doza de întreținere lunară recomandată este de 50 mg, cu un interval de la 25 la 100 mg, în funcție de tolerabilitatea pacientulu și/sau eficacitate. Palmeux nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min) (vezi pct. 4.4). Insuficiență hepatică Pe baza experienței cu paliperidona orală, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Deoarece paliperidona nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, se recomandă prudență la acești pacienți (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Palmeux la copii și adolescenți cu vârsta <18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Palmeux este destinat exclusiv administrării intramusculare. Nu trebuie administrat pe nicio altă cale. Trebuie injectat lent, în profunzime, în mușchiul deltoid sau fesier. Fiecare injecție trebuie să fie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății. Administrarea trebuie să se facă într-o singură injecție. Doza nu trebuie administrată în injecții divizate. Dozele de inițiere din ziua 1 și ziua 8 trebuie administrate fiecare în mușchiul deltoid pentru a se atinge rapid concentrațiile terapeutice (vezi pct. 5.2). După cea de-a doua doză de inițiere, se pot administra doze lunare de întreținere în mușchiul deltoid sau fesier. Trebuie luată în considerare o trecere de la mușchiul fesier la deltoid (și invers) în cazul apariției durerii la locul de injectare, dacă disconfortul de la locul de injectare nu este bine tolerat (vezi pct. 4.8). De asemenea, se recomandă alternarea între partea stângă și partea dreaptă (vezi mai jos). Pentru instrucțiuni de utilizare și manipulare a Palmeux, vezi prospectul (informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății sau al asistenței medicale). Administrarea în mușchiul deltoid Dimensiunea recomandată a acului pentru administrarea inițială și de întreținere a Palmeux în mușchiul deltoid este determinată de greutatea pacientului. Pentru cei ≥90 kg, se recomandă acul de 1½ inch, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Pentru cei <90 kg, se recomandă acul de 1 inch, calibru 23 (25,4 mm x 0,64mm). Injecțiile în mușchiul deltoid trebuie alternate între cei doi mușchi deltoizi. Administrarea în mușchiul fesier Dimensiunea recomandată a acului pentru administrarea de întreținere a Palmeux în mușchiul fesier este acul de 1½ inch, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Administrarea trebuie făcută în cadranul superior-extern al zonei fesiere. Injecțiile în mușchiul fesier trebuie alternate între cei doi mușchi fesieri. Copii și adolescenți Acest medicament nu este indicat persoanelor cu vârsta sub 18 ani. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă, la risperidonă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Utilizarea la pacienții care se află într-o stare de agitație acută sau psihotică severă Palmeux nu trebuie utilizat pentru a gestiona stările de agitație acută sau stările psihotice severe atunci când este necesar controlul imediat al simptomelor. Intervalul QT Paliperidona trebuie prescrisă cu prudență la pacienții cu boli cardiovasculare cunoscute sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, precum și în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente despre care se crede că prelungesc intervalul QT. Sindrom neuroleptic malign S-a raportat apariția sindromului neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, alterarea stării de conștiență și niveluri serice crescute ale creatin- fosfokinazei, în asociere cu paliperidona. Semnele clinice adiționale pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome care indică SNM, administrarea de paliperidonă trebuie încetată. Dischinezie tardivă/simptome extrapiramidale Medicamentele cu proprietăți antagoniste ale receptorilor dopaminei au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive caracterizată prin mișcări ritmice, involuntare, predominant ale limbii și/sau ale feței. Dacă apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu toate antipsihoticele, inclusiv cu paliperidonă. Se recomandă prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent atât psihostimulante (de exemplu, metilfenidat), cât și paliperidonă, deoarece ar putea apărea simptome extrapiramidale la ajustarea unuia sau a ambelor medicamente. Se recomandă încetarea treptată a tratamentului cu stimulente (vezi pct. 4.5). Leucopenie, neutropenie și agranulocitoză Au fost raportate evenimente de leucopenie, neutropenie și agranulocitoză în asociere cu Palmeux. Agranulocitoza a fost raportată foarte rar (<1/10 000 pacienți) în timpul supravegherii după punerea pe piață. Pacienții cu antecedente de un număr scăzut de globule albe semnificativ din punct de vedere clinic sau de leucopenie/neutropenie indusă de medicament trebuie monitorizați în primele luni de tratament și trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu Palmeux la primul semn de scădere semnificativă din punct de vedere clinic a numărului de globule albe în absența altor factori cauzatori. Pacienții cu neutropenie semnificativă din punct de vedere clinic trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista febra sau alte simptome sau semne de infecție și trebuie tratați în cel mai scurt timp dacă apar astfel de simptome sau semne. Pacienții cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile <1 x 109/l) trebuie să înceteze administrarea de Palmeux și să își monitorizeze nivelul leucocitelor până la recuperare. Reacții de hipersensibilitate Reacțiile anafilactice la pacienții care au tolerat anterior risperidona orală sau paliperidona orală au fost raportate rar în timpul experienței după punerea pe piață (vezi pct. 4.1 și 4.8). Dacă apar reacții de hipersensibilitate, încetați administrarea de Palmeux ; inițiați măsuri generale de susținere, după cum sunt indicate din punct de vedere clinic, și monitorizați pacientul până la dispariția semnelor și simptomelor (vezi pct. 4.3 și 4.8). Hiperglicemie și diabet zaharat Hiperglicemia, diabetul zaharat și exacerbarea diabetului preexistent, inclusiv comă diabetică și cetoacidoză, au fost raportate în timpul tratamentului cu paliperidonă. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile antipsihotice utilizate. Pacienții tratați cu Palmeux trebuie monitorizați pentru simptome de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, polachiurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat trebuie monitorizați în mod regulat pentru înrăutățirea controlului glicemiei. Creștere în greutate A fost raportată o creștere semnificativă în greutate la utilizarea de Palmeux. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat. Utilizarea la pacienții cu tumori dependente de prolactină Studiile pe culturi tisulare sugerează că creșterea celulară în tumorile mamare umane poate fi stimulată de prolactină. Deși până în prezent nu a fost demonstrată nicio asociere clară cu administrarea de antipsihotice în studiile clinice și epidemiologice, se recomandă prudență la pacienții cu antecedente medicale relevante. Paliperidona trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu o tumoră preexistentă care poate fi dependentă de prolactină. Hipotensiune arterială ortostatică Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la unii pacienți pe baza activității sale alfa- blocante. Pe baza datelor cumulate din cele trei studii controlate cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, cu doze fixe, cu paliperidonă orală comprimate cu eliberare prelungită (3, 6, 9 și 12 mg), hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată de 2,5% dintre subiecții tratați cu paliperidonă orală, comparativ cu 0,8% dintre subiecții tratați cu placebo. Palmeux trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu boli cardiovasculare cunoscute (de exemplu, insuficiență cardiacă, infarct miocardic sau ischemie, anomalii de conducere electrică), boli cerebrovasculare sau afecțiuni care predispun pacientul la hipotensiune arterială (de exemplu, deshidratare și hipovolemie). Convulsii Palmeux trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu antecedente de crize epileptice sau alte afecțiuni care pot să scadă pragul convulsivant. Insuficiență renală Concentrațiile plasmatice ale paliperidonei sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală și, prin urmare, se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Palmeux nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child- Pugh). Se recomandă prudență în cazul în care paliperidona este utilizată la acești pacienți. Pacienți vârstnici cu demență Palmeux nu a fost studiat la pacienții vârstnici cu demență. Palmeux trebuie utilizat cu prudență la pacienții vârstnici cu demență care au factori de risc pentru accident vascular cerebral. Experiența cu risperidonă citată mai jos este considerată valabilă și pentru paliperidonă. Mortalitate generală Într-o metaanaliză a 17 studii clinice controlate, pacienții vârstnici cu demență tratați cu alte antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, aripiprazol, olanzapină și quetiapină, au prezentat un risc crescut de mortalitate, comparativ cu placebo. În rândul celor tratați cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4%, comparativ cu 3,1% pentru placebo. Reacții adverse cerebrovasculare În cadrul studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu demență a fost observat un risc crescut de aproximativ 3 ori de apariție a reacțiilor adverse cerebrovasculare în cazul unor antipsihotice atipice, între care risperidona, aripiprazolul și olanzapina. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Boala Parkinson și demența cu corpi Lewy Medicii trebuie să evalueze riscurile în raport cu beneficiile atunci când prescriu Palmeux la pacienții cu boala Parkinson sau demență cu corpi Lewy (DCL), deoarece ambele categorii pot prezenta un risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum și o sensibilitate crescută la antipsihotice. Manifestarea acestei sensibilități crescute poate include confuzie, obtuzitate, instabilitate posturală cu căderi frecvente, în plus față de simptomele extrapiramidale. Priapism S-a raportat că medicamentele antipsihotice (inclusiv risperidona) cu efecte de blocare alfa-adrenergică induc priapism. În timpul supravegherii după punerea pe piață, a fost raportat priapism și în asociere cu paliperidona orală, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală de urgență în cazul în care priapismul nu s-a rezolvat în decurs de 4 ore. Reglarea temperaturii corporale Perturbarea capacității organismului de a reduce temperatura corporală centrală a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudență adecvată în prescrierea de Palmeux la pacienți care urmează să fie supuși unor condiții ce pot contribui la creșterea temperaturii corporale centrale, precum exerciții fizice intense, expunerea la temperaturi înalte extreme, administrarea concomitentă de medicamente cu acțiune anticolinergică sau deshidratare. Trombembolie venoasă Au fost raportate cazuri de tromboembolie venoasă (TEV) în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Întrucât pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, trebuie identificați toți factorii de risc posibili pentru TEV înaintea și în timpul tratamentului cu Palmeux și trebuie luate măsuri de prevenție. Efect antiemetic Un efect antiemetic a fost observat în studiile preclinice cu paliperidonă. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele și simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecțiuni precum obstrucția intestinală, sindromul Reye și tumorile cerebrale. Administrare Trebuie să se acorde atenție pentru a se evita injectarea accidentală a Palmeux într-un vas de sânge. Sindrom intraoperator al irisului flasc Sindromul intraoperator al irisului flasc (SIIF) a fost observat în timpul operației de cataractă la pacienții tratați cu medicamente cu efect antagonist alfa 1a-adrenergic, cum este Palmeux (vezi pct. 4.8). SIIF poate crește riscul de complicații oculare în timpul operației și după operație. Administrarea curentă sau anterioară a medicamentelor cu efect antagonist alfa 1a-adrenergic trebuie să fie adusă la cunoștința chirurgului oftalmolog înainte de operație. Beneficiul potențial al opririi tratamentului cu alfa 1-blocant înainte de operația de cataractă nu a fost stabilit și trebuie să fie evaluat în raport cu riscul de oprire a tratamentului antipsihotic. Excipienți Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Se recomandă prudență la prescrierea Palmeux împreună cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu antiaritmicele din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) și antiaritmicele din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol), unele antihistaminice, unele antipsihotice și unele antimalarice (de exemplu, meflochină). Această listă este orientativă și nu este exhaustivă. Potențialul ca Palmeux să afecteze alte medicamente Nu este de așteptat ca paliperidona să provoace interacțiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic cu medicamentele care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450. Având în vedere efectele primare asupra sistemului nervos central (SNC) ale paliperidonei (vezi pct. 4.8), Palmeux trebuie utilizat cu prudență în asociere cu alte medicamente cu acțiune centrală, de exemplu, anxiolitice, majoritatea antipsihoticelor, hipnotice, opiacee etc. sau alcool. Paliperidona poate antagoniza cu efectul levodopei și al altor agoniști ai dopaminei. Dacă această asociere este considerată necesară, în special în boala Parkinson în stadiu terminal, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament. Din cauza potențialului său de inducere a hipotensiunii arteriale ortostatice (vezi pct. 4.4), se poate observa un efect aditiv atunci când Palmeux este administrat împreună cu alți agenți terapeutici care au acest potențial, de exemplu, alte antipsihotice, triciclice. Se recomandă prudență în cazul în care paliperidona este asociată cu alte medicamente cunoscute pentru scăderea pragului convulsivant (de exemplu, fenotiazine sau butirofenone, triciclice sau ISRS, tramadol, meflochină etc.). Administrarea concomitentă a paliperidonei comprimate orale cu eliberare prelungită la starea de echilibru (12 mg o dată pe zi) cu divalproex sodic comprimate cu eliberare prelungită (500 mg până la 2 000 mg o dată pe zi) nu a afectat farmacocinetica valproatului la starea de echilibru. Nu a fost efectuat niciun studiu de interacțiune între Palmeux și litiu, cu toate acestea, nu este probabil să apară o interacțiune farmacocinetică. Potențialul altor medicamente de a influența Palmeux Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 și CYP3A4 pot fi minim implicate în metabolismul paliperidonei, dar nu există indicii in vitro sau in vivo că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolismul paliperidonei. Administrarea concomitentă a paliperidonei pe cale orală cu paroxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, nu a arătat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii paliperidonei. Administrarea concomitentă de paliperidonă orală cu eliberare prelungită o dată pe zi cu carbamazepină 200 mg de două ori pe zi a determinat o scădere de aproximativ 37% a valorilor Cmax și ASC medii ale paliperidonei la starea de echilibru. Această scădere este cauzată, într-o măsură semnificativă, de o creștere cu 35% a clearance-ului renal al paliperidonei, probabil ca urmare a inducerii gp-P renale de către carbamazepină. O scădere minoră a cantității de substanță activă excretată neschimbată în urină sugerează că a existat un efect redus asupra metabolismului CYP sau a biodisponibilității paliperidonei în timpul administrării concomitente de carbamazepină. Scăderi mai mari ale concentrațiilor plasmatice ale paliperidonei ar putea apărea la doze mai mari de carbamazepină. La inițierea tratamentului cu carbamazepină, doza de Palmeux trebuie reevaluată și crescută dacă este necesar. Invers, la întreruperea tratamentului cu carbamazepină, doza de Palmeux trebuie reevaluată și redusă dacă este necesar. Administrarea concomitentă a unei doze unice de un comprimat oral de paliperidonă 12 mg cu eliberare prelungită cu comprimate de divalproex sodic cu eliberare prelungită (două comprimate de 500 mg o dată pe zi) a determinat o creștere de aproximativ 50% a valorilor Cmax și ASC ale paliperidonei, probabil ca urmare a absorbției orale crescute. Deoarece nu a fost observat niciun efect asupra clearance-ului sistemic, nu ar fi de așteptat o interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic între divalproex sodiu comprimate cu eliberare prelungită și Palmeux injectabil intramuscular. Această interacțiune nu a fost studiată cu Palmeux. Utilizarea concomitentă a Palmeux cu risperidonă sau cu paliperidonă orală Deoarece paliperidona este principalul metabolit activ al risperidonei, trebuie să se manifeste prudență atunci când Palmeux este administrat concomitent cu risperidonă sau cu paliperidonă pe cale orală pentru perioade îndelungate de timp. Datele de siguranță care presupun utilizarea concomitentă a Palmeux cu alte antipsihotice sunt limitate. Utilizarea concomitentă a Palmeux cu psihostimulante Utilizarea în asociere a psihostimulantelor (de exemplu, metilfenidat) cu paliperidonă poate duce la apariția simptomelor extrapiramidale la modificarea unuia sau a ambelor tratamente (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea paliperidonei în timpul sarcinii. Palmitatul de paliperidonă injectat intramuscular și paliperidona administrată pe cale orală nu au fost teratogene în studiile pe animale, dar au fost observate alte tipuri de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-născuții expuși la paliperidonă în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de apariție a reacțiilor adverse după naștere, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de abstinență, a căror severitate și durată poate varia. Au fost raportate agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, deprimare respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție. Palmeux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar. Alăptarea Paliperidona se excretă în laptele matern într-o asemenea măsură încât sunt probabile efecte asupra sugarului alăptat dacă se administrează doze terapeutice la femeile care alăptează. Palmeux nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu au fost observate efecte relevante în studiile non-clinice. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Paliperidona poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a utiliza utilaje, datorită efectelor potențiale asupra sistemului nervos și asupra vederii, cum sunt sedare, somnolență, sincopă, vedere încețoșată (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până când nu se cunoaște susceptibilitatea lor individuală la Palmeux. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost insomnie, cefalee, anxietate, infecție a tractului respirator superior, reacție la locul de injectare, parkinsonism, creștere în greutate, acatizie, agitație, sedare/somnolență, greață, constipație, amețeli, dureri musculo-scheletice, tahicardie, tremor, dureri abdominale, vărsături, diaree, oboseală și distonie. Dintre acestea, acatizia și sedarea/somnolența au părut a fi legate de doză. Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel În continuare sunt prezentate toate reacțiile adverse care au fost raportate în asociere cu paliperidona, pe categorii de frecvență, estimate din studiile clinice cu palmitat de paliperidonă. Se aplică termenii și frecvențele următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme și organe Reacție adversă la medicament Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscutăa Infecții și infestări infecție a tractului respirator superior, infecție a tractului urinar, gripă pneumonie, bronșită, infecție a tractului respirator, sinuzită, cistită, infecție a urechii, amigdalită, onicomicoză, celulită infecție oculară, acarodermatită, abces subcutanat Tulburări hematologice și limfatice leucopenie, trombocitopenie, anemie neutropenie, valori crescute ale eozinofilelor agranulocitoză Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice și de nutriție hiperprolactinemieb hiperglicemie, creștere în greutate, scădere în greutate, apetit alimentar scăzut Tulburări psihice insomniee agitație, depresie, anxietate Tulburări ale sistemului nervos parkinsonismc, acatiziec, sedare/somnolență, distoniec, amețeli, dischineziec, tremor, cefalee Tulburări oculare Tulburări acustice și vestibulare Tulburări cardiace tahicardie hipersensibilitate reacție anafilactică intoxicație cu apă tulburare de alimentație legată de somn comă diabetică, tremor la nivelul capului sindromul irisului flasc (intraoperator) secreție necorespunzătoare de hormon antidiuretic, prezența glucozei în urină cetoacidoză diabetică, hipoglicemie, polidipsie catatonie, stare confuzională, somnambulism, aplatizare afectivă, anorgasmie sindrom neuroleptic malign, ischemie cerebrală, lipsă de reacție la stimuli, pierderea cunoștinței, nivel de conștiență scăzut, convulsiie, tulburări de echilibru, coordonare anormală glaucom, tulburări de mișcare a ochilor, rostogolirea ochilor, fotofobie, lacrimație crescută, hiperemie oculară fibrilație atrială, aritmie sinusală diabet zaharatd, hiperinsulinemie, apetit alimentar crescut, anorexie, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie tulburări de somn, manie, libido scăzut, nervozitate, coșmaruri dischinezie tardivă, sincopă, hiperactivitate psihomotorie, amețeală la ridicarea în picioare, tulburări de atenție, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezii vedere încețoșată, conjunctivită, xeroftalmie vertij, tinitus, durere de ureche bloc atrioventricular, tulburare de conducere electrică, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, sindrom de tahicardie posturală ortostatică, bradicardie, electrocardiogramă anormală, palpitații hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică dispnee, congestie a tractului respirator, respirație șuierătoare, durere faringo- laringiană, epistaxis tromboză venoasă, înroșirea feței embolie pulmonară, ischemie sindrom de apnee în somn, congestie pulmonară, raluri hiperventilație, pneumonie, aspirație, disfonie Tulburări vasculare hipertensiune arterială tuse, congestie nazală Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro- intestinale dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, diaree, dispepsie, dureri dentare disconfort abdominal, gastroenterită, disfagie, uscăciune a gurii, flatulență pancreatită, umflarea limbii, incontinență fecală, fecalom, cheilită Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat valori serice crescute ale gamma- glutamiltransferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice urticarie, prurit, erupție cutanată, alopecie, eczeme, uscăciunea pielii, eritem, acnee erupție medicamentoasă, hiperkeratoză, mătreață Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv dureri musculo- scheletice, dureri de spate, artralgie Tulburări renale și ale căilor urinare Condiții în legătură cu sarcina, perioada valori crescute ale creatin-fosfokinazei sanguine, spasme musculare, rigiditate articulară, slăbiciune musculară, dureri cervicale incontinență urinară, polachiurie, disurie rabdomioliză, umflarea articulațiilor retenție urinară obstrucție intestinală, ileus icter sindrom Stevens- Johnson/ necroliză epidermică toxică, angioedem, modificare de culoare a pielii, dermatită seboreică postură anormală sindromul abstinenței neonatale (vezi pct. 4.6) puerperală și perinatală Tulburări ale aparatului genital și sânului amenoree, galactoree Tulburări generale și la nivelul locului de administrare pirexie, astenie, fatigabilitate, reacție la locul de injectare disfuncție erectilă, tulburare de ejaculare, tulburări menstrualee, ginecomastie, disfuncție sexuală, durere la nivelul sânului edem facial, edemee, temperatură corporală crescută, mers anormal, durere toracică, disconfort toracic, stare de rău, indurație priapism disconfort la nivelul sânilor, umflare a sânilor, mărire a sânilor, secreții vaginale hipotermie, necroză la locul de injectare, ulcer la locul de injectare hipotermie, frisoane, sete, sindrom de sevraj la medicament, abces la locul de injectare, celulită la locul de injectare, chist la locul de injectare, hematom la locul de injectare cădere Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate a Frecvența acestor reacții adverse este calificată ca „necunoscută” deoarece nu au fost observate în studiile clinice cu palmitat de paliperidonă. Acestea fie au fost derivate din rapoarte spontane după punerea pe piață și frecvența nu poate fi determinată, fie au fost derivate din datele studiilor clinice cu risperidonă (orice formulare) sau paliperidonă orală și/sau din rapoartele după punerea pe piață. b A se vedea „Hiperprolactinemie” de mai jos. c A se vedea „Simptome extrapiramidale” de mai jos. d În studiile controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportat în proporție de 0,32% la subiecții tratați cu Palmeux, comparativ cu o rată de 0,39% în grupul cu placebo. Incidența globală din toate studiile clinice a fost de 0,65% la toți subiecții tratați cu palmitat de paliperidonă e Insomnia include: insomnie inițială, insomnie medie; Convulsia include: convulsie de tip grand mal; Edemul include: edem generalizat, edem periferic, edem pitting. Tulburare menstruală include: menstruație întârziată, menstruație neregulată, oligomenoree Reacții adverse observate la formulările de risperidonă Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, prin urmare, profilurile reacțiilor adverse ale acestor compuși (incluzând atât formulările orale, cât și cele injectabile) sunt relevante una pentru cealaltă. Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacție anafilactică Rareori, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice după injectarea cu paliperidonă injectabilă în timpul experienței după punerea pe piață la pacienții care au tolerat anterior risperidona orală sau paliperidona orală (vezi pct. 4.4). Reacții la locul injecției Cea mai frecvent raportată reacție adversă legată de locul de injectare a fost durerea. Majoritatea acestor reacții au fost raportate ca fiind de severitate ușoară până la moderată. Evaluările subiecților privind durerea la locul de injectare, bazate pe o scală analogică vizuală, au avut tendința de a scădea în frecvență și intensitate în timp, în toate studiile de fază 2 și 3 cu paliperidonă injectabilă. Injecțiile în mușchiul deltoid au fost percepute ca fiind ușor mai dureroase decât injecțiile în mușchiul fesier corespunzătoare. Alte reacții la locul de injectare au fost în cea mai mare parte de intensitate ușoară și au inclus indurație (frecvente), prurit (mai puțin frecvente) și noduli (rare). Simptome extrapiramidale (SEP) SEP au inclus o analiză combinată a următorilor termeni: parkinsonism (include hipersecreție salivară, rigiditate musculo-scheletică, parkinsonism, salivație, rigiditate în roată zimțată, bradikinezie, hipokinezie, facies mascat, încordare musculară, achinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian, reflex glabelar anormal și tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, neliniște, hiperkinezie și sindromul picioarelor neliniștite), dischinezie (dischinezie, contracții musculare, coreoatetoză, atetoză și mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contracții musculare involuntare, contracții musculare, blefarospasm, oculogirație, paralizie a limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonie, spasm orofaringian, pleurotonie, spasm al limbii și trismus) și tremor. Trebuie remarcat faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome care nu au neapărat o origine extrapiramidală. Creștere în greutate În studiul cu durata de 13 săptămâni care a presupus doza de inițiere de 150 mg, proporția subiecților cu o creștere anormală a greutății ≥7% a prezentat o tendință legată de doză, cu o rată de incidență de 5% în grupul cu placebo, comparativ cu rate de 6%, 8% și 13% în grupurile cu paliperidonă injectabilă 25 mg, 100 mg și, respectiv, 150 mg. În timpul perioadei de tranziție/menținere în regim deschis cu durata de 33 săptămâni din cadrul studiului de prevenire a recurențelor pe termen lung, 12% dintre subiecții tratați cu paliperidonă injectabilă au îndeplinit acest criteriu (creștere în greutate de ≥7% de la faza în regim dublu-orb până la criteriul final de evaluare); modificarea medie (AS) a greutății față de valoarea inițială în regim deschis a fost de +0,7 (4,79) kg. Hiperprolactinemie În studiile clinice, s-au observat creșteri medii ale prolactinei serice la subiecții de ambele sexe cărora li s-a administrat paliperidonă injectabilă. Reacțiile adverse care pot sugera creșterea nivelului de prolactină (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburări menstruale, ginecomastie) au fost raportate în general la <1% dintre subiecți. Efecte de clasă Prelungirea intervalului QT, aritmiile ventriculare (fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară), moarte subită inexplicabilă, stop cardiac și torsada vârfurilor pot apărea în asociere cu antipsihoticele. Cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolie pulmonară și cazuri de tromboză venoasă profundă, au fost raportate în asociere cu medicamentele antipsihotice (cu frecvență necunoscută). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele și simptomele preconizate sunt cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, respectiv somnolență și sedare, tahicardie și hipotensiune arterială, prelungirea intervalului QT și simptome extrapiramidale. Torsada vârfurilor și fibrilația ventriculară au fost raportate la un pacient în cazul supradozajului cu paliperidonă orală. În cazul supradozajului acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Abordare terapeutică La evaluarea necesităților de tratament și a recuperării trebuie să se ia în considerare eliberarea prelungită a medicamentului și timpul de înjumătățire lung pentru eliminare a paliperidonei. Nu există niciun antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie utilizate măsuri generale de susținere. Stabilirea și menținerea căilor respiratorii libere și asigurarea unei oxigenări și ventilații adecvate. Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat și trebuie să includă monitorizarea electrocardiografică continuă pentru posibile aritmii. Hipotensiunea arterială și colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri adecvate, cum este administrarea de lichide intravenoase și/sau agenți simpaticomimetici. În caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrați agenți anticolinergici. Supravegherea și monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a pacientului. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice. codul ATC: N05AX13 Palmeux conține un amestec racemic de (+)- și (-)-paliperidonă. Mecanism de acțiune Paliperidona este un agent blocant selectiv al efectelor monoaminei, ale cărui proprietăți farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiționale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5- HT2- și dopaminergici D2. Paliperidona blochează, de asemenea, receptorii alfa 1-adrenergici și, într-o măsură mai mică, receptorii H1-histaminergici și alfa 2-adrenergici. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+)- și (-)-paliperidonei este calitativ și cantitativ similară. Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un puternic antagonist D2, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puțină catalepsie și diminuează funcțiile motorii mai puțin decât neurolepticele tradiționale. Antagonismul dominant al serotoninei centrale poate reduce tendința paliperidonei de a provoca reacții adverse extrapiramidale. Tratamentul acut al schizofreniei Eficacitatea paliperidonei injectabile în tratamentul acut al schizofreniei a fost stabilită în patru studii pe termen scurt (unul cu durata de 9 săptămâni și trei cu durata de 13 săptămâni), în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, cu doză fixă, la pacienți adulți internați în stare de recidivă acută care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Dozele fixe de paliperidonă injectabilă din aceste studii au fost administrate în zilele 1, 8 și 36 în studiul de 9 săptămâni și, în plus, în ziua 64 a studiilor cu durata de 13 săptămâni. Nu a fost necesară suplimentarea cu antipsihotice orale în timpul tratamentului acut al schizofreniei cu paliperidona injectabilă. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost definit ca o scădere a scorurilor totale ale Scalei sindromului pozitiv și negativ (PANSS), așa cum se arată în tabelul de mai jos. PANSS este un inventar validat cu mai mulți itemi, compus din cinci factori pentru a evalua simptomele pozitive, simptomele negative, dezorganizarea gândurilor, ostilitatea/excitația necontrolată și anxietatea/depresia. Funcționarea a fost evaluată cu ajutorul scalei de performanță personală și socială (PSP). PSP este o scală validată, evaluată de clinician, care măsoară funcționarea personală și socială în patru domenii: activități utile din punct de vedere social (muncă și studiu), relații personale și sociale, autoîngrijire și comportamente perturbatoare și agresive. Într-un studiu cu durata de 13 săptămâni (n=636) care a comparat trei doze fixe de paliperidonă injectabilă (injecție în mușchiul deltoid inițială de 150 mg urmată de 3 doze în mușchiul fesier sau deltoid de 25 mg/4 săptămâni, 100 mg/4 săptămâni sau 150 mg/4 săptămâni) cu placebo, toate cele trei doze de paliperidonă injectabilă au fost superioare placebo în ceea ce privește îmbunătățirea scorului total PANSS. În acest studiu, atât grupul de tratament cu 100 mg/4 săptămâni, cât și cel cu 150 mg /4 săptămâni, dar nu și cel cu 25 mg/4 săptămâni, au demonstrat superioritate statistică față de placebo în ceea ce privește scorul PSP. Aceste rezultate susțin eficacitatea pe întreaga durată a tratamentului și îmbunătățirea scorului PANSS și a fost observată încă din ziua 4, cu o diferențiere semnificativă față de placebo în grupurile cu 25 mg și 150 mg de paliperidonă injectabilă până în ziua 8. Rezultatele celorlalte studii au generat rezultate semnificative din punct de vedere statistic în favoarea paliperidonei injectabile, cu excepția dozei de 50 mg într-un studiu (vezi tabelul de mai jos). Scorul total al Scalei sindromului pozitiv și negativ pentru schizofrenie (PANSS) - modificare de la valoarea inițială la punctul final - ultima observație reținută (LOCF) pentru studiile R092670-SCH-201, R092670-PSY- 3003, R092670-PSY-3004 și R092670-PSY-3007: Setul pentru analiza de eficacitate primară R092670-PSY-3007* Medie la momentul inițial (AS) Schimbare medie (AS) Valoarea p (față de placebo) R092670-PSY-3003 Medie la momentul inițial (AS) Schimbare medie (AS) Valoarea p (față de placebo) R092670-PSY-3004 Medie la momentul inițial (AS) Schimbare medie (AS) Valoarea p (față de placebo) R092670-SCH-201 Medie la momentul inițial (AS) Schimbare medie (AS) Valoarea p (față de placebo) Placebo 25 mg 50 mg 100 mg n = 160 86,8 (10,31) -2,9 (19,26) -- n = 155 86,9 (11,99) -8,0 (19,90) 0,034 -- n = 161 86,2 (10,77) -11,6 (17,63) <0,001 n = 132 92,4 (12,55) -4,1 (21,01) -- -- n = 93 89,9 (10,78) -7,9 (18,71) 0,193 n = 94 90,1 (11,66) -11,0 (19,06) 0,019 n = 125 90,7 (12,22) -7,0 (20,07) -- n = 129 90,7 (12,25) -13,6 (21,45) 0,015 n = 128 91,2 (12,02) -13,2 (20,14) 0,017 n = 131 90,8 (11,70) -16,1 (20,36) <0,001 n = 66 87,8 (13,90) 6,2 (18,25) -- -- n = 63 88,0 (12,39) -5,2 (21,52) 0,001 n = 68 85,2 (11,09) -7,8 (19,40) <0,0001 150 mg n = 160 88,4 (11,70) -13,2 (18,48) <0,001 n = 30 92,2 (11,72) -5,5 (19,78) -- -- -- * Pentru Studiul R092670-PSY-3007, tuturor subiecților din grupurile de tratament cu paliperidonă injectabilă li s-a administrat o doză de inițiere de 150 mg în ziua 1, urmată ulterior de doza atribuită. Notă: Modificarea negativă a scorului indică o ameliorare. Menținerea controlului simptomelor și întârzierea recurenței schizofreniei Eficacitatea paliperidonei injectabile în menținerea controlului simptomatic și întârzierea recurenței schizofreniei a fost stabilită într-un studiu pe termen mai lung, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză flexibilă, care a implicat 849 subiecți adulți nevârstnici care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Acest studiu a inclus o fază cu durata de 33 săptămâni de tratament acut și de stabilizare în regim deschis, o fază randomizată, în regim dublu-orb, controlată cu placebo, pentru a observa recidiva și o perioadă de extensie în regim deschis de 52 săptămâni. În acest studiu, dozele de paliperidonă injectabilă au inclus 25, 50, 75 și 100 mg administrate lunar; doza de 75 mg a fost permisă doar în perioada de extensie în regim deschis de 52 săptămâni. Subiecților li s-au administrat doze flexibile (25-100 mg) de paliperidonă injectabilă în timpul unei perioade de tranziție de 9 săptămâni, urmată de o perioadă de menținere de 24 săptămâni, în care subiecții trebuiau să aibă un scor PANSS ≤75. Ajustările dozelor au fost permise doar în primele 12 săptămâni ale perioadei de întreținere. Un total de 410 pacienți stabilizați au fost repartizați aleatoriu fie la paliperidonă injectabilă (durata mediană 171 zile [interval de la 1 zi la 407 zile]), fie la placebo (durata mediană 105 zile [interval de la 8 zile la 441 zile]) până când au suferit o recurență a simptomelor schizofreniei în faza în regim dublu-orb cu durată variabilă. Studiul a fost întrerupt prematur din motive de eficacitate, deoarece s-a observat un timp semnificativ mai lung până la recurență (p <0,0001, Figura 1) la pacienții tratați cu paliperidona injectabilă comparativ cu placebo (raport de risc = 4,32; IÎ 95%: 2,4-7,7). Figura 1: Graficul Kaplan-Meier al timpului până la recurență – analiză intermediară (set de analiză intermediară cu intenție de tratament) Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu paliperidonă injectabilă la toate subgrupele de copii și adolescenți în schizofrenie. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţia şi distribuţia Palmitatul de paliperidonă este un ester palmitat inactiv al paliperidonei. Ca urmare a solubilităţii extrem de scăzute în apă, palmitatul de paliperidonă se dizolvă lent după injectarea intramusculară înainte de a fi hidrolizat la paliperidonă şi absorbit în circulaţia sistemică. În urma unei doze unice intramusculare, concentraţiile plasmatice ale paliperidonei cresc treptat pentru a atinge concentraţiile plasmatice maxime la un Tmax în medie de 13 zile. Eliberarea substanţei active începe din ziua 1 şi durează cel puţin 4 luni. Ca urmare a injectării intramusculare a dozelor unice (25-150 mg) în muşchiul deltoid, în medie, s-a observat un Cmax cu 28% mai mare comparativ cu injectarea în muşchiul gluteal. Cele două administrări iniţiale în muşchiul deltoid, a dozei de 150 mg în ziua 1 şi a dozei de 100 mg în ziua 8 ajută la obţinerea rapidă a concentraţiilor terapeutice. Profilul de eliberare şi regimul de dozare a paliperidonei are drept rezultat concentraţii terapeutice susţinute. Expunerea totală a paliperidonei ca urmare a administrării de paliperidonă a fost proporţională cu doza într-un interval de dozare cuprins între 25 şi 150 mg şi mai puţin decât proporţional cu doza pentru Cmax în cazul dozelor de peste 50 mg. Raportul mediu dintre concentraţia la starea de echilibru maximă şi cea minimă pentru o doză de 100 mg de paliperidonă a fost de 1,8 în urma administrării în muşchiul gluteal şi de 2,2 ca urmare a administrării în muşchiul deltoid. Timpul de înjumătăţire median aparent al paliperidonei în urma administrării de paliperidonă în intervalul de dozare cuprins între 25 şi 150 mg s-a situat între 25 şi 49 de zile. Biodisponibilitatea absolută a palmitatului de paliperidonă în urma administrării de paliperidonă este de 100 %. În urma administrării de palmitat de paliperidonă, enantiomerii (+) şi (-) ai paliperidonei suferă o interconversie, atingând un raport ASC de la (+) la (-) de aproximativ 1,6-1,8. Legarea paliperidonei racemice de proteinele plasmatice este de 74%. Metabolizarea şi eliminarea La o săptămână de la administrarea unei doze unice orale de 1 mg de paliperidonă marcată cu C14 cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată nemodificată în urină, indicând faptul că paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Aproximativ 80% din cantitatea marcată radioactiv administrată a fost regăsită în urină şi 11% în fecale. Patru căi metabolice au fost identificate in vivo, niciuna dintre ele nefiind mai mare de 6,5% din doză: dealchilarea, hidroxilarea, dehidrogenarea şi scindarea benzisoxazolului. Deşi studiile in vitro au sugerat un rol pentru CYP2D6 şi CYP3A4 în metabolismul paliperidonei, nu există dovezi in vivo că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolismul paliperidonei. Analizele de farmacocinetică populaţională nu indică diferenţe sesizabile în ceea ce priveşte clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea orală de paliperidonă între metabolizatorii rapizi şi cei lenţi ai substraturilor de CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au demonstrat că paliperidona nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocrom P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat P-gp şi un inhibitor slab al P-gp la concentraţii mari. Nu sunt disponibile date in vivo, iar relevanţa clinică nu este cunoscută. Palmitatul de paliperidonă injectabil cu acţiune pe termen lung versus paliperidona orală cu eliberare prelungită este conceput pentru a furniza paliperidona pe o perioadă de o lună, în timp ce paliperidona orală cu eliberare prelungită se administrează zilnic. Regimul de iniţiere pentru paliperidonă (150 mg/100 mg în muşchiul deltoid în ziua 1/ziua 8) a fost conceput pentru obţinerea rapidă a concentraţiilor de paliperidonă la starea de echilibru, la iniţierea tratamentului fără administrare orală suplimentară. În general, concentraţiile plasmatice globale de iniţiere cu paliperidonă se încadrează în intervalul de expunere observat cu paliperidona orală de 6-12 mg cu eliberare prelungită. Utilizarea regimului de iniţiere cu paliperidonă a permis pacienţilor să rămână în această fereastră de expunere a paliperidonei orale cu eliberare prelungită de 6-12 mg, chiar şi în zilele dinaintea dozei (ziua 8 şi ziua 36). Din cauza diferenţei între profilurile farmacocinetice medii dintre cele două medicamente, se recomandă precauţie atunci când se efectuează o comparaţie directă a proprietăţilor lor farmacocinetice. Insuficienţa hepatică Paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Deşi paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu cu paliperidonă orală efectuat la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh clasa B), concentraţiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa renală A fost studiată administrarea unei doze unice orale de 3 mg de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţii cu grade diferite ale funcţiei renale. Eliminarea paliperidonei a scăzut odată cu scăderea clearance-ului estimat al creatininei. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la pacienţii cu insuficienţă renală în medie cu 32% în cazul insuficienţei renale uşoare (ClCr = 50 până la < 80 ml/min), cu 64% în cazul celei moderate (ClCr = 30 până la < 50 ml/min) şi cu 71% în cazul insuficienţei renale severe (ClCr = 10 până la < 30 ml/min), corespunzător unei creşteri medii a expunerii (ASCinf) de 1,5, 2,6 şi respectiv de 4,8 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Se recomandă scăderea dozei de paliperidonă pe baza unui număr limitat de observaţii la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi simulări farmacocinetice (vezi pct. 4.2). Vârstnici Analiza farmacocineticii populaționale nu a relevat diferențe famacocinetice corelate cu vârsta. Indicele de masă corporală (IMC)/greutatea corporală Studiile farmacocinetice cu palmitatul de paliperidonă au demonstrat concentraţii plasmatice uşor mai scăzute (10-20%) ale paliperidonei la pacienţii supraponderali sau obezi comparativ cu pacienţii cu greutate normală (vezi pct. 4.2). Rasa Analiza farmacocinetică populaţională de date din studiile cu paliperidonă orală nu a demonstrat diferenţe legate de rasă în farmacocinetica paliperidonei în urma administrării paliperidonei. Sexul Nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între bărbaţi şi femei. Statutul de fumător Pe baza studiilor in vitro cu ajutorul enzimelor hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru CYP1A2; prin urmare, fumatul nu ar trebui să aibă vreun efect asupra farmacocineticii paliperidonei. Efectul fumatului asupra farmacocineticii paliperidonei nu a fost studiat pentru paliperidonă. O analiză farmacocinetică populaţională cu paliperidonă orală, comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă a fumătorilor comparativ cu nefumătorii. Este puţin probabil ca diferenţa să aibă relevanţă clinică. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile de toxicitate cu doze repetate de palmitat de paliperidonă injectat intramuscular (formularea de 1 lună) și de paliperidonă administrată pe cale orală la șobolan și câine au evidențiat în principal efecte farmacologice, cum sunt sedare și efecte mediate de prolactină asupra glandelor mamare și organelor genitale. La animalele tratate cu palmitat de paliperidonă s-a observat o reacție inflamatorie la locul de injectare intramusculară. Ocazional, a apărut formarea de abcese. În studiile de reproducere la șobolani cu risperidonă pe cale orală, care este transformată în mare măsură în paliperidonă la șobolani și la om, s-au observat reacții adverse asupra greutății la naștere și supraviețuirii puilor. Nu au fost observate cazuri de embriotoxicitate sau malformații în urma administrării intramusculare de palmitat de paliperidonă la femele de șobolan gestante până la cea mai mare doză (160 mg/kg/zi), care corespunde de 4,1 ori nivelului de expunere la om la doza maximă recomandată de 150 mg. Alți antagoniști ai dopaminei, atunci când au fost administrați la animalele gestante, au provocat efecte negative asupra învățării și dezvoltării motorii la pui. Palmitatul de paliperidonă și paliperidona nu au fost genotoxice. În studiile de carcinogenitate orală a risperidonei la șobolani și șoareci, au fost observate creșteri ale adenoamelor glandei hipofizare (șoarece), ale adenoamelor pancreasului endocrin (șobolan) și ale adenoamelor glandei mamare (ambele specii). Potențialul carcinogen al palmitatului de paliperidonă injectat intramuscular a fost evaluat la șobolani. S-a înregistrat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a adenocarcinoamelor de glandă mamară la șobolanii femele la 10, 30 și 60 mg/kg/lună. Șobolanii masculi au prezentat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a adenoamelor și carcinoamelor glandei mamare la 30 și 60 mg/kg/lună, ceea ce reprezintă de 1,2 și 2,2 ori nivelul de expunere la doza maximă recomandată la om de 150 mg. Aceste tumori pot fi legate de antagonismul prelungit al dopaminei D2 și de hiperprolactinemie. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări tumorale la rozătoare în ceea ce privește riscul la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Polisorbat 20 Macrogol 4000 Acid citric monohidrat Fosfat disodic Dihidrogenofosfat de sodiu anhidru Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Seringă preumplută (copolimer olefinic ciclic) prevăzut cu piston, opritor și capac pentru vârf (din cauciuc clorobutilic) cu un ac cu mecanism de siguranță 22G de 1½ inch și un ac cu mecanism de siguranță 23G de 1 inch. Mărimi de ambalaj: Pachetul conține 1 seringă preumplută și 2 ace. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Advanz Pharma Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 V504, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15918/2025/01 15919/2025/01 15920/2025/01 15921/2025/01 15922/2025/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025