1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15935/2025/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vincristină Teva 1 mg/ml soluție injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon de 1 ml conţine sulfat de vincristină 1 mg. Fiecare flacon de 2 ml conţine sulfat de vincristină 2 mg. Fiecare flacon de 5 ml conţine sulfat de vincristină 5 mg. 1 ml de soluţie conţine sulfat de vincristină 1 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră sau uşor gălbuie, fără alte particule decât bulele de gaz. pH-ul este 3,5-5,5 şi osmolalitatea este aproximativ 600 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vincristină Teva 1 mg/ml soluție injectabilă se utilizează în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente oncolitice pentru a trata: 1. Leucemia acută limfoblastică 2. Limfoame maligne, care includ boala Hodgkin şi limfoame non-Hodgkin 3. Mielomul multiplu 4. Tumori solide, care includ carcinomul mamar (metastazat), carcinom pulmonar cu celule mici 5. Sarcomul Ewing, rabdomiosarcomul, tumorile neuroectodermale primitive (precum meduloblastomul şi neuroblastomul), tumora Wilm şi retinoblastomul 6. Purpura trombocitopenică idiopatică (PTI). Pacienţii cu PTI refractară la splenectomie şi tratament pe termen scurt cu corticosteroizi pot răspunde la vincristină dar medicamentul nu este recomandat ca tratament primar al acestei afecţiuni. Dozele săptămânale recomandate de vincristină, administrat timp de 3-4 săptămâni, au produs remisie permanentă la unii pacienţi. Dacă pacienţii prezintă eșec în tratament după 3 până la 6 doze, este puțin probabil ca va apărea vreun rezultat benefic la doze suplimentare. 4.2 Doze şi mod de administrare SULFATUL DE VINCRISTINĂ TREBUIE ADMINISTRAT NUMAI INTRAVENOS. ESTE LETAL DACĂ SE ADMINISTREAZĂ PE ALTE CĂI. Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. 2 Doze Calcularea şi administrarea dozei care urmează a fi injectată trebuie realizată cu extremă precauţie, deoarece supradozajul poate avea consecinţe severe şi chiar letale. În cazul utilizării în monoterapie, doza trebuie administrată la intervale de 1 săptămână. În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antineoplazice, frecvenţa dozelor depinde de protocolul terapeutic. Doza uzuală este: Adulţi La adulţi, doza uzuală este de 1,4 mg/m² (maximum 2 mg) o dată pe săptămână. Doza de sulfat de vincristină trebuie calculată şi administrată extrem de atent, deoarece supradozajul poate avea consecinţe severe şi chiar letale. Doza nu trebuie crescută peste nivelul care produce beneficiu terapeutic În general, nicio doză nu trebuie să depăşească 2 mg; înainte de administrarea fiecărei doze trebuie efectuată hemoleucograma cu formulă leucocitară. Copii şi adolescenţi Copiii pot tolera o doză mai mare: La copii cu greutatea mai mare de 10 kg, doza uzuală este de 1,5-2,0 mg/m² o dată pe săptămână. La copii cu greutatea de 10 kg sau mai mică, doza uzuală de început este de 0,05 mg/kg greutate corporală o dată pe săptămână. Notă: La copii doza se calculează în funcţie de greutatea corporală individuală (nu în funcţie de aria suprafeţei corporale). Raportul dintre aria suprafeţei corporale şi greutatea corporală nu este favorabil pentru sugari, și pot apărea reacții adverse neurologice şi hepatice intense după chimioterapie pentru leucemie acută , spre deosebire de copiii de vârstă mai mare. Vârstnici Doza normală la adulţi este adecvată şi la vârstnici. Insuficiența hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu valori serice ale bilirubinei directe peste 3 mg/100 ml (51 μmol/l), se recomandă o reducere de 50% a dozei de sulfat de vincristină. Datorită metabolizării hepatice şi excreției biliare a vincristinei, se recomandă doze reduse la pacienţi cu icter obstructiv sau insuficiență hepatică de altă cauză. Pacienţii cu boală hepatică, în care excreţia biliară este scăzută, pot prezenta o creştere a severităţii reacţiilor adverse. În caz de toxicitate nervoasă severă, sulfatul de vincristină nu trebuie administrat, în mod special în cazul parezei. După ameliorarea simptomelor în urma întreruperii administrării de sulfat de vincristină, tratamentul poate fi reluat cu 50% din doză. Mod de administrare Sulfatul de vincristină trebuie utilizat numai sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratamentul cu medicamente citotoxice. Administrarea intratecală de vincristină are efecte toxice nervoase letale. Sulfatul de vincristină poate fi administrat intravenos printr-o perfuzie, sau ca o injecție în bolus cu durată de cel puţin 1 minut printr-o perfuzie în desfășurare. Atenţie: este extrem de important ca acul să fie poziționat corect în venă înainte de a injecta orice cantitate de medicament. Injectarea trebuie efectuată cu atenţie pentru a evita infiltrarea în ţesuturile subcutanate. Extravazarea de sulfat de vincristină în timpul administrării intravenoase poate determina iritaţie marcată (vezi pct. 4.4). Pentru a preveni iritaţia vasculară, vena trebuie spălată bine după administrarea sulfatului de vincristină. 3 4.3 Contraindicaţii Sulfatul de vincristină este contraindicat la pacienţii cu: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - tulburări neuromusculare (precum forma demielinizantă a sindromului Charcot-Marie-Tooth); - disfuncţie hepatică severă; - constipaţie şi ileus paralitic iminent, în special la copii; - radioterapie care implică ficatul. De asemenea, trebuie acordată atenţie deosebită acelor afecțiuni enumerate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sulfatul de vincristină trebuie utilizat numai sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratamentul cu medicamente citotoxice. Seringile care conţin acest medicament trebuie etichetate astfel: „VINCRISTINĂ NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ. LETAL DACĂ SE ADMINISTREAZĂ PE ALTE CĂI” Administrarea intratecală accidentală După administrarea intratecală incorectă, este necesară intervenţia neurochirurgicală imediată pentru a împiedica paralizia ascendentă care conduce la deces. Pentru un număr foarte mic de pacienţi, s-a evitat paralizia care pune viața în pericol şi decesul ulterior, dar a avut drept rezultat sechele neurologice devastatoare, cu recuperare ulterioară limitată. Așa cum rezultă date publicate privind abordarea terapeutică în aceste cazuri de supravieţuire, dacă vincristina este administrată incorect pe cale intratecală, trebuie iniţiat următorul tratament imediat după injectare: 1. Extragerea a cât mai mult LCR (lichid cefalorahidian) prin puncţie lombară pe cât posibil în condiţii de siguranţă. 2. Inserția unui cateter epidural în spaţiul subarahnoidian prin spaţiul intervertebral, deasupra accesului lombar iniţial şi irigarea LCR cu soluţie Ringer lactat. Trebuie solicitată plasmă proaspătă congelată şi, când aceasta este disponibilă, trebuie să adăugaţi câte 25 ml la fiecare 1 litru de soluţie Ringer lactat. 3. Inserția unui tub (dren sau cateter) intraventricular de către un neurochirurg şi irigarea continuă a LCR cu eliminarea lichidului prin acces lombar conectat la un sistem de drenaj închis. Soluţia Ringer lactat trebuie administrată în perfuzie continuă la o rată de perfuzare de 150 ml/oră, sau la o rată de perfuzare de 75 ml/oră din momentul în care s-a adăugat plasma proaspătă congelată, a se vedea mai sus. Rata de perfuzare trebuie ajustată pentru a menține nivelul de proteine în lichidul cefalorahidian la 150 mg/dl. • Următoarele măsuri au fost de asemenea utilizate suplimentar dar nu sunt neapărat esenţiale: a fost administrat acid folinic intravenos în bolus de 100 mg urmat de perfuzie ulterioară la o rată de 25 mg/oră timp de 24 ore, apoi bolus cu doze de 25 mg la fiecare 6 ore, timp de 1 săptămână. • Administrarea intravenoasă de acid glutamic 10 mg pe parcursul a 24 ore, apoi oral câte 500 mg de trei ori pe zi, timp de o lună. • Piridoxina a fost administrată în doză de 50 mg la fiecare 8 ore sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Rolul acestor medicamente în diminuarea toxicităţii nervoase sunt insuficient precizate. Contactul cu pielea, membranele și mucoasele 4 Sune necesare măsuri de precauție pentru a evita contactul sulfatului de vincristină cu ochii. Ca urmare pot apărea iritaţii sau ulceraţii corneene severe (în special dacă medicamentul este administrat sub presiune) În caz de contact cu ochii, aceştia trebuie spălaţi imediat cu cantăți mari de apă. Pacienţii trebuie să se adreseze medicului sau oftalmologului dacă iritaţia ochilor persistă. În caz de stropire accidentală pe piele, se va spăla cu apă din abundenţă, apoi cu un săpun delicat şi se va clăti bine. Extravazarea Extravazarea trebuie evitată. Dacă totuşi extravazarea apare, injectarea trebuie oprită imediat, şi doza rămasă trebuie pe cât posibil injectată într-o altă venă. Injectarea locală de hialuronidază 250 UI/ml (1 ml subcutanat în jurul leziunii) și aplicarea de căldură moderată la locul extravazării vor facilita dispersarea medicamentului și vor reduce la minimum disconfortul și posibilitatea apariției celulitei. În secția medicală unde este administrat sulfatul de vincristină trebuie să fie disponibil echipamentul pentru extravazarea citostaticelor existent în spital. Mielotoxicitatea Întrucât poate apărea leucopenie, atât medicul cât și pacientul trebuie să fie în alertă la posibilitatea de apariție a unei infecții. Când apare leucopenia, trebuie luate măsuri adecvate, printre care și calcularea deosebit de atentă a orei de administrare a următoarei doze de sulfat de vincristină. Înainte de administrarea fiecărei doze trebuie efectuată hemoleucograma completă cu formulă. Datorită unui risc crescut de leucopenie și trombocitopenie, este necesară monitorizarea atentă a pacienților la care există supresie a funcţiei măduvei osoase în urma tratamentului sau a bolii în sine. Toxicitate neurologică Trebuie acordată o deosebită atenţie pacienţilor cu tulburări neurologice existente. Pacientul trebuie menţinut sub observaţie atentă în cazul asocierii de vincristină cu medicamente cu un potențial neurotoxic. Efectul neurotoxic al sulfatului de vincristină poate fi aditiv efectului neurotoxic al altor medicamente sau poate crește în prezența radioterapiei măduvei spinării și a bolii neurologice. Este posibil ca pacienţii vârstnici să fie mai susceptibili la neurotoxicitatea sulfatului de vincristină. Interacţiunea cu antifungicele azolice Administrarea concomitentă a antifungicelor azolice şi vincristinei a fost asociată cu neurotoxicitate şi alte reacţii adverse grave, inclusiv convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) şi ileus paralitic. Administrarea de antifungice azolice trebuie rezervată pacienţilor trataţi cu vincristină care nu au opţiuni alternative de tratament antifungic. Insuficiența hepatică Disfuncția hepatică poate crește concentrațiile circulante și timpul de înjumătățire plasmatică al vincristinei cu o creștere a efectelor sale adverse, deoarece vincristina este metabolizată predominant în ficat. Vincristina nu trebuie administrată pacienților trataţi prin radioterapie dacă ficatul este inclus în câmpul de iradiere. Funcţiile hepatică şi renală, numărul de celule sanguine şi funcţiile neurologice trebuie evaluate înainte de începerea terapiei şi în timpul tratamentului, precum şi înaintea fiecărui ciclu de tratament. Dacă există semne de deprimare medulară, doza următoare trebuie administrată numai după evaluarea atentă a tabloului clinic. Același lucru este valabil și în cazul apariției simptomelor neurologice, deoarece se pot dezvolta neuropatii severe la continuarea tratamentului. Pacienții care au primit chimioterapie cu vincristină în asociere cu medicamente antineoplazice cunoscute cu potențial carcinogen au dezvoltat malignităţi secundare. Contribuția vincristinei în dezvoltarea cancerului secundar nu a fost determinată. Se recomandă măsuri profilactice de prevenire a constipației, precum dieta adaptată și utilizarea de laxative, în special lactuloză. 5 Vincristina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică. Creșterea acută a nivelului de acid uric în sânge poate apărea în timpul inducerii remisiunii în leucemia acută; prin urmare, nivelurile de acid uric în sânge trebuie determinate frecvent în primele 3-4 săptămâni de tratament sau trebuie luate măsuri adecvate de prevenire a neuropatiei indusă de acidul uric. Pacienții, atât bărbații cât și femeile, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 6 luni după întreruperea tratamentului (vezi de asemenea pct. 4.6). Excipient (excipienți) Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacțiuni comune cu toate citotoxicele Datorită riscului crescut de tromboză în caz de malignităţi, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a coagulării în timpul acestor boli, și posibilitatea de interacțiune între anticoagulantele orale și chimioterapia antineoplazică, face necesară, atunci când pacientul este tratat oral cu antagonişti de vitamină K, determinarea frecventă a INR. Inhibitorii izoenzimelor citocromului P450 și glicoproteinei P Alcaloizii din vinca sunt metabolizați de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și sunt substraturi pentru glicoproteina P. Prin urmare, este posibilă o creștere a concentrației plasmatice a vincristinei atunci când se administrează concomitent inhibitori ai CYP3A4 și glicoproteinei P, cum ar fi ritonavir, nelfinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, ciclosporină, nifedipină și nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol și vincristină a fost asociată cu apariția precoce și/sau creșterea severității efectelor adverse neuromusculare, probabil asociate cu inhibarea metabolismului vincristinei. Administrarea concomitentă de antifungice azolice (de exemplu, oriconazol, posaconazol, isavuconazol şi fluconazol) şi vincristină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale vincristinei, ceea ce poate determina instalarea prematură şi/sau creşterea severităţii neurotoxicităţii şi a altor reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Din acest motiv, antifungicele azolice trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii trataţi cu vincristină şi numai atunci când nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament antifungic sau când beneficiile potenţiale depăşesc riscurile implicate de combinarea acestor medicamente. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru reacţii adverse în cazul utilizării concomitente. Nifedipină Trebuie acordată atenţie posibilei interacţiuni dintre sulfatul de vincristină şi blocantele canalelor de calciu, în special nifedipina. Administrarea concomitentă de sulfat de vincristină și nifedipină poate determina o scădere a clearance-ului plasmatic al sulfatului de vincristină, cu risc de creștere a toxicității. Fenitoină și fosfenitoină S-a raportat faptul că administrarea concomitentă de fenitoină și asocieri de medicamente antineoplazice în chimioterapie, care conțin printre altele vincristină, a redus a nivelurile serice de fenitoină și a crescut efectul proconvulsiv. Această combinaţie nu este recomandată. Dacă nu poate fi evitată, doza trebuie ajustată pe baza determinărilor nivelurilor serice. Alte citostatice 6 Pot apărea interacțiuni farmacodinamice cu alte citostatice: potențarea efectului terapeutic și toxic. Asocierea vincristinei cu alte medicamente mielosupresoare, cum ar fi doxorubicina (în special în asociere cu prednison) poate potența efectele de deprimare a funcţiei măduvei osoase. Asparaginază/isoniazidă și alte medicamente neurotoxice Atunci când vincristina este utilizată în asociere cu L-asparaginază, vincristina trebuie administrată cu 12-24 de ore înainte de administrarea L-asparaginazei, deoarece scăderea clearance-ului hepatic al sulfatului de vincristină poate duce la totoxicitate hepatică cumulativă. Din cauza toxicității neurologice a sulfatului de vincristină, alte medicamente potențial neurotoxice, cum ar fi ciclosporina și izoniazida, nu trebuie administrate simultan. Vaccinuri/virusuri inactivate Deoarece activitatea normală a sistemului imunitar poate fi suprimată prin tratamentul cu vincristină, formarea de anticorpi ca reacţie a organismului la vaccin poate fi redusă. Intervalul de timp dintre întreruperea utilizării medicației imunosupresoare și recuperarea capacității organismului de a răspunde la vaccin depinde de intensitatea și tipul medicației imunosupresoare, de afecţiunea subiacentă și de alți factori; estimările variază de la 3 luni la 1 an. Vaccinuri/virusuri vii Deoarece activitatea normală a sistemului imunitar poate fi suprimată prin tratamentul cu vincristină, administrarea concomitentă cu un vaccin cu virus viu poate potența replicarea virusului și efectele adverse ale vaccinului și/sau poate reduce capacitatea organismului de a forma anticorpi ca răspuns la vaccin; acești pacienți trebuie vaccinați numai cu cea mai mare precauție, după o evaluare atentă a statusului lor hematologic și numai cu aprobarea medicului curant. Intervalul de timp dintre întreruperea utilizării medicației imunosupresoare și recuperarea capacității organismului de a răspunde la vaccin depinde de intensitatea și tipul medicației imunosupresoare, de afecţiunea subiacentă și de alți factori; estimările variază de la 3 luni la 1 an. Pacienților cu leucemie în remisiune nu trebuie să li se administreze vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 3 luni după ultimul tratament cu chimioterapie. Digoxin Absorbția digoxinului poate fi redusă la pacienții trataţi cu chimioterapie. La unii pacienți, efectul terapeutic al digoxinului poate fi prin urmare redus. În consecință, este necesară prudență la administrarea unor astfel de asocieri și ajustarea dozei de digoxin poate fi necesară. Mitomicină C Pot apărea reacții pulmonare acute. Radioterapie Radioterapia poate crește toxicitatea neurologică periferică a vincristinei. Ciclosporină, tacrolimus Poate apărea imunosupresia excesivă cu risc de proliferare limfatică. Alte interacţiuni Neuropatiile atipice cu senzaţie de înţepături sau arsură la nivelul extremităților distale au fost raportate mai frecvent în asocierile de vincristină cu factori de creștere (G-CSF, GM-CSF). La pacienții cu tumoră Wilms a fost raportată toxicitate hepatică severă în tratamentul combinat cu vincristină și dactinomicină. În asociere cu bleomicina, vincristina poate cauza sindrom Raynaud în manieră dependentă de doză. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 7 Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea de vincristină la paciente gravide. Studiile la animale au demonstrat teratogenitate și alte efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor la animale și a farmacodinamiei substanței, vincristina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în mod deosebit în primul trimestru de sarcină. Dacă apare sarcina în timpul tratamentului cu vincristină, pacienta trebuie informată cu privire la pericolele posibile la făt. Pacienții , atât bărbați cât și femei, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 6 luni după întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4). Dacă apare sarcina în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată cu privire la riscurile pentru făt și monitorizată cu atenție. Vincristina poate avea efecte genotoxice. Consilierea genetică trebuie, prin urmare, luată în considerare în cazul unei sarcini în timpul tratamentului cu vincristină și este, de asemenea, recomandată la paciente care doresc să aibă copii după tratament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vincristina se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu sulfat de vincristină. Fertilitatea Tratamentul cu vincristină poate cauza sterilitate ireversibilă. Reversibilitatea acestor efecte adverse asupra fertilității depinde de vârsta pacientului și doza administrată. Azoospermia a fost frecvent observată la bărbații tratați cu asocieri de chimioterapice precum vincristină şi prednison cu ciclofosfamidă sau mecloretamină și procarbazină. Mai rar, au fost observate cazuri de amenoree la femei tratate cu chimioterapie care include vincristină. Pacienţii trebuie să discute despre planurile de viitor care implică fertilitatea. Pacienții bărbații trebuie să primească consiliere cu privire la posibilitățile de conservare a spermei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Din cauza reacţiilor adverse (neurologice și gastrointestinale), acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În general, reacţiile adverse sunt reversibile și dependente de doză. Efectele toxice cele mai importante ale vincristinei sunt asociate cu sistemul nervos central. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt toxicitatea neurologică și alopecia; cele mai supărătoare reacţii adverse sunt cele neuromusculare. Reacţiile adverse pot fi mai pronunțate la pacienții cu insuficiență hepatică din cauza metabolismului redus și excreției biliare întârziate. Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvența lor, cele mai frecvente apărând primele, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1,000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat (inclusiv chisturi şi polipi) Malignitate secundară asociată tratamentului Pacienții tratați cu vincristină în asociere cu alte medicamente citotoxice cunoscute a fi cancerigene au dezvoltat malignităţi secundare. Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Trombocitoză temporară. Mai puţin frecvente 8 Supresie medulară severă, leucopenie şi trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Dispnee brusc apărută și bronhospasm acut, care pot fi severe şi pot pune viaţa în pericol. Aceste simptome au fost observate după administrarea de alcaloizi din vinca (cum ar fi vincristina), în special în cazul administrării concomitente de mitomicină. Reacția poate apărea la câteva minute până la câteva ore după administrarea unui alcaloid din vinca sau până la 2 săptămâni după o doză de mitomicină. Rare Reacții alergice precum anafilaxie, erupții cutanate tranzitorii și edem, posibil asociate terapiei cu vincristină, au fost observate la pacienții tratați cu vincristină ca parte a unei scheme de chimioterapie cu mai multe medicamente. Tulburări ale sistemului nervos Toxicitatea neurologică este cea mai importantă reacţie adversă asociată tratamentului cu vincristină. Toxicitatea neurologică este corelată cu doza şi vârsta. Toxicitatea neurologică poate provoca, de asemenea, constipație și ileus (vezi "Tulburări gastro-intestinale"). Frecvente Cea mai frecventă reacție adversă toxică neurologică este neuropatia periferică (mixtă senzitivo- motorie), care apare la aproape toţi pacienţii. Reacţiile adverse de tip neuromuscular se manifestă adesea într-o ordine specifică. La început apar doar tulburări senzitive şi parestezie. Pe măsură ce tratamentul continuă, pot apărea nevralgie (printre altele, la nivelul maxilarului și testiculelor) și dificultăți motorii suplimentare. În contextul continuării tratamentului au fost raportate pierderea reflexelor tendinoase profunde, sindromul de picior căzut, slăbiciune musculară, ataxie şi paralizie. Pot apărea leziuni ale nervilor cranieni, care includ pareză izolată și/sau paraliziea mușchilor controlați de nervii cranieni, fără slăbiciune musculară în altă parte. Paralizia de nervi cranieni și slăbiciunea musculaturii laringelui pot cauza răgușeală și pareză de corzi vocale, dintre care pareza bilaterală de corzi vocale poate pune viața în pericol. Slăbiciunea mușchilor oculari externi poate provoca ptoză și neuropatie optică și extraoculară. A fost raportată orbirea corticală tranzitorie. Vincristina are, de asemenea, efecte toxice la nivelul sistemului nervos autonom și central, deși acestea sunt mai rare decât neuropatia periferică. Au fost observate cazuri de vedere dublă și atrofie optică. Mai puţin frecvente La un număr mic de pacienți trataţi cu sulfat de vincristină au fost raportate convulsii, adesea asociate cu hipertensiune arterială. Câteva cazuri de convulsii urmate de comă au fost descrise la copii. Vincristina are, de asemenea, efecte toxice la nivelul sistemului nervos autonom și la nivelul SNC, deși acestea apar mai puţin frecvent decât neuropatia periferică. Efectele la nivel SNC includ alterarea stării de conştienţă și tulburări psihice precum depresie, agitație, insomnie, confuzie, psihoză și halucinații. Cu frecvenţă necunoscută Leucoencefalopatie. Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Surditate. Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Boală coronariană, infarct miocardic. Au fost înregistrate cazuri de boală a arterelor coronare şi infarct miocardic la pacienţi trataţi cu asocieri de chimioterapice cu vincristină, şi care anterior au fost tratați cu radioterapie mediastinală. 9 Rare Hipertensiune şi hipotensiune. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Au fost raportate cazuri severe de dispnee și bronhospasm în contextul tratamentului cu alcaloizi de vinca, unii dintre aceştia fiind administraţi în asociere cu mitomicină C. Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greață, vărsături, constipație, durere abdominală. Constipaţia poate apărea ca urmare a impactării fecale în partea superioară a intestinului în timp ce rectul este gol. Pot apărea, de asemenea, durere abdominală colicativă. Mai puţin frecvente Apetit alimentar scăzut, scădere ponderală, anorexie, diaree, ileus paralitic. Ileusul paralitic este o posibilitate mai ales la copiii mici. Rare Inflamație a mucoasei cavităţii bucale, necroză și/sau perforație intestinală. Foarte rare Pancreatită. Tulburări hepatobiliare Rare Boala veno-ocluzivă hepatică, în special la copii. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie (reversibilă la întreruperea administrării vincristinei). Tulburări renale şi ale căilor urinare La pacienții vârstnici, terapia cu medicamente care determină retenție urinară trebuie întreruptă devreme, în primele zile după administrarea vincristinei. Mai puţin frecvente Poliurie, disurie, retenție urinară ca urmare a atoniei vezicii urinare, hiperuricemie, nefropatie urică. Rare Sindrom SIADH (sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic). Acest sindrom poate fi corelat cu toxicitatea neurologică a medicamentului, posibil datorită unui efect direct asupra hipotalamusului. La acești pacienți apare hiponatremie, asociată cu excreție urinară de sodiu fără semne de afectare renală sau a glandelor suprarenale, hipotensiune arterială, deshidratare, azotemie sau edem. Restricția hidrică poate ameliora hiponatremia și pierderea renală de sodiu. Foarte rare Incontinență. Tulburări ale aparatului genital şi glandei mamare Infertilitatea ireversibilă după chimioterapie care conține vincristină este observată mai frecvent la bărbați decât la femei. Frecvente Azoospermia a fost observată la bărbații tratați asocieri de chimioterapice cu vincristină şi prednison cu ciclofosfamidă sau mecloretamină și procarbazină. 10 Mai puţin frecvente Amenoree Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Iritație la locul injectării. Mai puţin frecvente Febră, flebită, durere, celulită și necroză. Aceste simptome pot apărea în urma iritației peretelui vascular sau a extravazării în timpul administrării. Rare Durere de cap. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu vincristină determină exacerbarea reacţiilor adverse menţionate mai sus. La copii cu vârsta sub 13 ani, supradozajul cu o doză de 10 ori mai mare decât doza recomandată a fost fatal. La acest grup de pacienți pot apărea simptome severe la doze de 3-4 mg/m 2 . La adulți pot fi anticipate simptome severe după adminsitrarea unei doze unice de 3 mg/m 2 sau mai mult. Principalele simptome clinice de supradozajului sunt durere abdominală, efectele neurotoxice precum areflexia, tulburările senzitive și motorii, somnolența, trombocitopenia, leucopenia și ileusul paralitic. Abordarea terapeutică Nu există niciun antidot cunoscut pentru sulfatul de vincristină. Tratamentul este simptomatic și de susținere. În caz de supradozaj, este necesară monitorizarea atentă a pacientului. Trebuie luate în considerare următoarele măsuri. • Monitorizarea atentă a echilibrului hidric și concentrațiilor electroliților serici, cu inițierea restricţiei hidrice când apar semne de secreție inadecvată a ADH. • Administrarea unui medicament anticonvulsivant timp de cel puțin 1 săptămână după supradozaj. • Utilizarea clismelor pentru a preveni ileusul. • Monitorizarea aparatului cardiovascular. • Monitorizarea valorilor hemoleucogramei cu formulă, cu luarea de măsuri adecvate dacă se observă supresia medulară. • Se pot utiliza derivații acidului folinic. Schema de administrare propusă constă în doze de 100 mg administrate intravenos la fiecare 3 ore timp de 24 de ore, apoi la fiecare 6 ore timp de cel puțin 48 de ore. Deoarece doar cantități foarte mici de medicament sunt dializate, este puțin probabil ca hemodializa să fie eficientă în cazul unei supradoze. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 11 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi de vinca antineoplazici Cod ATC: L01CA02 Sulfatul de vincristină este o sare de vincristină, un alcaloid extras dintr-o plantă denumită saschiu (Vinca rosea Linn). Alcaloizii din vinca sunt substanţe clasicele “toxice ale fusului mitotic”, care se leagă de proteina microtubulară denumită tubulină şi blochează celulele în metafază prin împiedicarea polimerizării tubulinei şi consecutiv a formării ulterioare de microtubuli şi prin inducerea depolimerizării microtubulilor existenţi. Alcaloizii din vinca își pot exercita efectul asupra procesului celular în diferite moduri: • prin legarea la un situs specific al tubulinei și formarea unui complex de agregare tubulină- alcaloid; • prin legarea la un situs al tubulinei cu afinitate înaltă, încorporat în microtubuli, și inhibarea încorporării de tubulină suplimentară în microtubulii existenți; • prin legarea la un situs cu afinitate scăzută din peretele microtubulului, provocând separarea protofilamentului. Vincristina poate acționa și asupra altor sisteme celulare, cum este sinteza ARN și ADN, AMP ciclic, biosinteza lipidelor și activarea ATP-azei de transport dependentă de Ca 2+ calmodulină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie După injectare intravenoasă, vincristina este eliminată rapid din ser. În interval de 15 până la 30 de minute peste 90% din medicament este distribuit din ser la țesuturi și alte componente ale sângelui. Volumul de distribuție este de 8,4 ± 3,2 l/kg la starea de echilibru. La douăzeci de minute după administrarea intravenoasă, peste 50% din vincristină este legată de componente ale sângelui, în special de trombocite, care conțin concentrații mari de tubulină. Pătrunderea în lichidul cefalorahidian după injectarea intravenoasă în bolus pare să fie foarte scăzută. Deși vincristina trece puțin în LCR, poate cauza reacţii adverse în sistemul nervos central. Metabolizare Vincristina pare să fie metabolizată extensiv, posibil în ficat prin sistemul enzimatic microsomal al citocromului P450, care include CYP3A. Eliminare Analiza parametrilor plasmatici arată că eliminarea plasmatică de vincristină după administrare intravenoasă rapidă poate fi descrisă cel mai bine printr-un model trifazic. Timpul de înjumătățire inițial, mediu și final este de 5 minute, 2,3 ore și, respectiv, 85 de ore (interval: 19-155 ore). Clearance-ul plasmatic este lent și prin urmare este necesar un interval de cel puțin o săptămână între perioadele de tratament pentru a evita toxicitatea cumulativă. Ficatul este cel mai important organ excretor; aproximativ 80% din doza injectată este excretată prin fecale și 10-20% prin urină. Pacienţi cu insufieciență hepatică La pacienții cu afecțiuni hepatice, metabolismul și excreția de vincristină sunt probabil reduse, determinând un risc crescut de toxicitate. Dacă este necesar, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Copii şi adolescenţi La copii există o variație interindividuală și intraindividuală mai mare a parametrilor farmacocinetici, cum ar fi clearance-ul, volumul de distribuție și timpul de înjumătățire prin eliminare. Clearance-ul plasmatic la copii este în general mai mare decât la adulți sau sugari, dar nu este sigur dacă clearace-ul vincristinei scade cu vârsta în timpul copilăriei. 12 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile preclinice au evidenţiat efectul teratogenic al vincristinei. În studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la animale au fost observate de asemenea efecte adverse asupra fertilității și toxicitate embrionară. În studiile de toxicitate cronică au fost observat efecte adverse precum toxicitate nervoasă, inhibarea spermatogenezei, mielosupresie și toxicitate gastro-intestinală. Teste de toxicitate genetică au arătat că vincristina poate cauza deviații cromozomiale, aneuploidie și poliploidie. Nu există alte date preclinice relevante. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Înaintea deschiderii flaconului 24 luni După diluare Stabilitatea chimică și fizică a soluției în uz, preparată pentru injectare sau perfuzare a fost demonstrată timp de 48 de ore la 2°C-8°C și timp de 24 de ore de la 15°C până la 25°C, după diluare la o concentrație de la 0,01 mg/ml până la 0,1 mg/ml, cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare până la utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C până la 8°C, numai dacă diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra şi transporta la rece (2°C – 8°C). A se păstra flaconul în cutia exterioară pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de tip I incoloră, cu dop din cauciuc bromobutilic, sigiliu din aluminiu și disc din polipropilenă, conținând 1 ml, 2 ml sau 5 ml de soluție. Mărimi de ambalaj: Un flacon care conţine 1 ml de soluţie Un flacon care conţine 2 ml de soluţie Un flacon care conţine 5 ml de soluţie Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 13 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Inspectare înainte de utilizare Trebuie utilizate numai soluţiile clare, fără particule vizibile. Medicamentul nu trebuie utilizat în cazul unui recipient deteriorat. Manipulare şi eliminare Soluțiile injectabile ale medicamentelor citotoxice trebuie preparate de către personal specializat și instruit, obișnuit cu medicamentele utilizate, în condiții care garantează protecția mediului înconjurător și în mod deosebit protecția personalului care manipulează medicamentele. Vincristina nu trebuie manipulată de personalul de sex feminin aflat în condiții de graviditate. Trebuie evitat orice contact cu lichidul. Soluțiile trebuie preparate într-o zonă specială în care fumatul și consumul de alimente şi băuturi sunt interzise. În timpul preparării trebuie utilizată o tehnică de lucru strict aseptică; deoarece sunt necesare măsuri de protecție precum purtarea de mănuși de protecție, mască facială, ochelari și îmbrăcăminte de protecție. Se recomandă utilizarea unei hote cu flux laminar vertical. În timpul administrării trebuie purtate mănuși. Procesarea deșeurilor trebuie să ia în considerare natura medicamentului. Dacă soluția vine în contact cu pielea, mucoasele sau ochii, trebuie să clătiți imediat cu multă apă. Extravazarea trebuie evitată. Dacă apare extravazarea, injectarea trebuie imediat oprită şi doza posibil rămasă trebuie injectată într-o venă diferită. Injectarea locală de hialuronidază 250 UI/ml (1 ml subcutanat în jurul leziunii) și aplicarea de căldură moderată la locul extravazării vor facilita dispersarea medicamentului și vor limita la minim disconfortul și posibil celulita. În secția în care se administrează sulfatul de vincristină trebuie să fie disponibil echipamentul de extravazare a citostaticelor din dotarea spitalului. Vărsăturile, lichidele și dejecțiile biologice eliminate trebuie manipulate cu grijă. Recipientele sparte trebuie manipulate cu aceleași precauții și considerate deșeuri contaminate. Deșeurile contaminate trebuie eliminate prin incinerare în containere cu pereți rigizi, marcate adecvat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15935/2025/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025