1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16017/2025/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sitagliptin Gemax Pharma 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu sitagliptin 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate rotunde, roz, cu diametru de aproximativ 9,9 mm și grosime de 4,7±0,3 mm, gravate cu “S15” pe o față și cu “H” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Sitagliptin Gemax Pharma este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic: ca monoterapie: - la pacienţii controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul este nepotrivit din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei. ca terapie orală dublă în asociere cu: - metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. - sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul este nepotrivit din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei. - un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. ca terapie orală triplă în asociere cu: - o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. - un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. 2 Sitagliptin Gemax Pharma este indicat, de asemenea, în asociere cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza este de sitagliptin 100 mg o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar Sitagliptin Gemax Pharma trebuie administrat concomitent. În cazul în care Sitagliptin Gemax Pharma este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). În cazul în care este omisă o doză de Sitagliptin Gemax Pharma, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare ale acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥ 60 până la < 90 ml/minut). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), doza de sitagliptin este de 50 mg o dată pe zi. Pentru administrarea acestei doze trebuie prescris un medicament diferit care conține sitagliptin 50 mg. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG ≥ 15 până la < 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG < 15 ml/minut), inclusiv cei care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, doza recomandată de sitagliptin este de 25 mg o dată pe zi. Pentru administrarea acestei doze trebuie prescris un medicament diferit care conține 25 mg sitagliptin. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei. Deoarece este necesară o ajustare a dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Sitagliptin Gemax Pharma şi periodic după aceea. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptin Gemax Pharma nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și trebuie acordată atenție (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptin. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Copii şi adolescenţi 3 Sitagliptin nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani din cauza dovezilor insuficiente referitoare la eficacitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Sitagliptin nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani. Mod de administrare Sitagliptin Gemax Pharma se poate administra cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Sitagliptin Gemax Pharma nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatita acută Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Rezoluția pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Sitagliptin Gemax Pharma şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Sitagliptin Gemax Pharma nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice În studiile clinice cu Sitagliptin Gemax Pharma în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu frecvențele la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2). Insuficienţa renală Sitagliptin este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice ale sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală. Reacţii de hipersensibilitate După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens- Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări apărând după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Sitagliptin Gemax Pharma trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. Pemfigoid bulos 4 După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Sitagliptin Gemax Pharma trebuie întreruptă. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra sitagliptin Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată de medicamente este mic. Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptinului în contextul insuficienţei renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în contextul insuficienţei renale nu au fost evaluate într-un studiu clinic. Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo. Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1 000 mg metformin de două ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat, în mod semnificativ, farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru a evalua efectul ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29% și, respectiv, 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptinului nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p. Efectele sitagliptin asupra altor medicamente Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar C max plasmatică în medie cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent. Datele in vitro sugerează că, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de a determina interacţiuni cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 5 Nu există date adecvate provenite din utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Din cauza lipsei datelor la om, Sitagliptin Gemax Pharma nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sitagliptin se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidențiat excreţia sitagliptin în laptele matern. Sitagliptin Gemax Pharma nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Sitagliptin Gemax Pharma nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă. În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când Sitagliptin Gemax Pharma este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7%–13,8%) şi insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos (Tabel 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo pentru sitagliptin în monoterapie şi în experienţa după punerea pe piaţă Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse Tulburări hematologice și limfatice trombocitopenie rare Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri anafilactice *† frecvenţă necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie hipoglicemie † frecvente Tulburări ale sistemului nervos cefalee frecvente amețeli mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale boală pulmonară interstiţială * frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale constipaţie mai puţin frecvente vărsături * frecvenţă necunoscută pancreatită acută *†‡ frecvenţă necunoscută 6 Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non letală *† frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat prurit * mai puţin frecvente angioedem *† frecvenţă necunoscută erupţie cutanată tranzitorie *† frecvenţă necunoscută urticarie *† frecvenţă necunoscută vasculită cutanată *† frecvenţă necunoscută afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens Johnson *† frecvenţă necunoscută pemfigoid bulos * frecvenţă necunoscută Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgie * frecvenţă necunoscută mialgie * frecvenţă necunoscută dorsalgie * frecvenţă necunoscută artropatie * frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare insuficienţă renală * frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută * frecvenţă necunoscută * Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă. † Vezi pct. 4.4. ‡ Vezi mai jos Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară. Descrierea anumitor reacții adverse În plus faţă de reacţiile adverse la medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate cu medicamentul și care au apărut în proporţie de cel puţin 5% şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Reacţii adverse suplimentare raportate, indiferent de relaţia de cauzalitate cu medicamentul, care au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptin (nu au atins nivelul de 5%, dar au apărut cu o incidenţă de > 0,5% mai mare la sitagliptin faţă de cea din grupul de control) au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor. Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile cu sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)). Copii şi adolescenţi În studiile clinice cu sitagliptin efectuate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți. Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7 332 pacienți tratați cu sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m 2 ), și 7 339 pacienți tratați cu placebo din populația cu intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA 1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo. 7 În populația cu intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții tratați cu sitagliptin și 2,5% la pacienții tratați cu placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,2% la pacienții tratați cu placebo. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În timpul studiilor clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. Într-un studiu au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază I cu doze multiple, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza. În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizarea clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere. Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, pe parcursul unei şedinţe de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH01. Mecanism de acţiune Sitagliptin Gemax Pharma face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Îmbunătățirea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptida-1 asemănătoare glucagonului (PGL-1) şi polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Incretinele fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc 8 la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea nivelului glicemiei. Efectele PGL- 1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi ale glucagonului determină scăderea hemoglobinei A 1c (HbA 1c ) şi scăderea nivelului glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureelor, care cresc secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. Într-un studiu de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile PGL-1 active şi totale în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG. Eficacitate şi siguranţă clinică În general, sitagliptin a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabel 2). Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA 1c , ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi unul cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi măsurători ale răspunsului celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în combinație cu metformin şi în celălalt în combinație cu pioglitazonă, sitagliptin 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri 9 semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cu placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1 500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U/zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U/zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri. Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1 000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici, comparativ cu oricare dintre cele două monoterapii. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei între grupurile de tratament a fost similară. Tabel 2. Rezultatele HbA 1c în studiile clinice controlate cu placebo cu administrarea monoterapiei şi terapiei asociate* Studiu Valoarea medie iniţială HbA 1c (%) Modificarea medie de la momentul iniţial a HbA 1c (%) † Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA 1c (%) † (IÎ 95 %) Studii cu monoterapie Sitagliptin 100 mg o dată pe zi § (N=193) 8,0 -0,5 -0,6 ‡ (-0,8, -0,4) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi % (N=229) 8,0 -0,6 -0,8 ‡ (-1,0, -0,6) Studii cu terapie asociată Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu metformin % (N=453) 8,0 -0,7 -0,7 ‡ (-0,8, -0,5) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu pioglitazonă % (N=163) 8,1 -0,9 -0,7 ‡ (-0,9, -0,5) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu glimepiridă % (N=102) 8,4 -0,3 -0,6 ‡ (-0,8, -0,3) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu glimepiridă + metformin % (N=115) 8,3 -0,6 -0,9 ‡ (-1,1, -0,7) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu pioglitazonă + metformin # (N=152) 8,8 -1,2 -0,7 ‡ (-1,0, -0,5) 10 Terapie iniţială (de două ori pe zi) % : Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6 ‡ (-1,8, -1,3) Terapie iniţială (de două ori pe zi) % : Sitagliptin 50 mg + metformin 1 000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1 ‡ (-2,3, -1,8) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapia în curs cu insulină (+/- metformin) % (N=305) 8,7 -0,6 ¶ -0,6 ‡¶ (-0,7, -0,4) * Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. § HbA 1c (%) la săptămâna 18. % HbA 1c (%) la săptămâna 24. # HbA 1c (%) la săptămâna 26. ¶ Media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10). Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (fără tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1 900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA 1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,43% pentru sitagliptin şi -0,57% pentru metformin (analiză per protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între grupurile de tratament (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, - 1,9 kg). Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA 1c . Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg/zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0%). Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformin (cel puţin 1 500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA 1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe 11 baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La Săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA 1c la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformin) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformin). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe. Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg/zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/min). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA 1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76% pentru sitagliptin şi -0,64% pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (6,2%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0%). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizidă). Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg/zi, a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA 1c faţă de valorea iniţială a fost de -0,72% pentru sitagliptin şi -0,87% pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între grupurile de tratament (sitagliptin, 6,3%; glipizidă, 10,8%). Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin în doze de 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA 1c (sitagliptin, -0,59%; placebo, -0,18%) şi GJ (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2). TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14 671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA 1c ≥ 6,5 până la 8%, cu boală CV confirmată, cărora li s-a administrat sitagliptin (7 332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și < 50 ml/min/1,73 m 2 ) sau placebo (7 339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA 1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe < 30 ml/min/1,73 m 2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2 004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3 324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/minut/1,73 m 2 ). Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată (DS) a valorii HbA 1c între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; și internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă. După o perioadă mediană de monitorizare de 3 ani, atunci când a fost adăugat la tratamentul obișnuit, sitagliptinul nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare 12 pentru insuficiența cardiacă comparativ cu tratamentul obișnuit fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabel 3). Tabel 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie Sitagliptin 100 mg Placebo Indice de risc (IÎ 95%) valoarea- p † N (%) Rata incidenț ei per 100 pacienți- ani* N (%) Rata incidenț ei per 100 pacienți- ani* Analiza în populația intenţie-de-tratament Număr de pacienți 7,332 7,339 0,98 (0,89-1,08) <0,001 Criterii finale principale compuse (Deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal sau spitalizare pentru angină instabilă) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 Criterii finale secundare compuse (Deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001 Rezultate secundare Deces cardiovascular 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Toate tipurile de infarct miocardic (letal și non-letal) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Toate tipurile de accident vascular cerebral (letal și non- letal) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Spitalizare pentru angină instabilă 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Deces din alte cauze 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Spitalizare pentru insuficiență cardiacă ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 * Rata incidenței per 100 pacienți-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacienți-ani de monitorizare). † Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile-p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile-p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul inițial. Copii şi adolescenţi Un studiu cu durata de 54 săptămâni, dublu orb, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptin 100 mg, administrat o dată pe zi, la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat un tratament antihiperglicemic timp de cel puțin 12 săptămâni (cu HbA 1c 6,5% până la 10%) sau care au utilizat o doză stabilă de insulină cel puțin 13 12 săptămâni (cu HbA 1c 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra sitagliptin 100 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 20 săptămâni. Valoarea inițială medie a HbA 1c a fost 7,5%. Tratamentul cu sitagliptin 100 mg nu a determinat o îmbunătățire semnificativă a HbA 1c la 20 săptămâni. Scăderea valorii HbA 1c la pacienții tratați cu sitagliptin (N=95) a fost 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo (N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7; 0,3). Vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (T max median) înregistrate la 1 până la 4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatică medie a sitagliptinului a fost de 8,52 M•oră, iar C max a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă a sitagliptinului cu o masă bogată în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Sitagliptin Gemax Pharma poate fi administrat cu sau fără alimente. ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită pentru C max şi C 24hr (C max a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C 24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza). Distribuţie Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi este de aproximativ 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38%). Metabolizare Sitagliptin se elimină în principal nemodificat în urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79% din doza de sitagliptin se elimină nemodificată în urină. După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [ 14 C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată sub formă de metaboliţi ai sitagliptinului. Au fost detectaţi şase metaboliţi în concentraţii foarte mici şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinului este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. Datele in vitro au arătat că sitagliptin nu este un inhibitor CYP al izoenzimelor CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2. Eliminare După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [ 14 C], aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13%) sau urină (87%) în decurs de o săptămână de la administrarea dozei. T 1/2 aparent prin eliminare după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptinului după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut. Eliminarea sitagliptinului se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinului. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinului nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptinului. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinului. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu a inhibat OAT3 (IC50=160 μM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 μM) la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect 14 mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p. Caracteristici la grupele speciale de pacienţi Parametrii farmacocinetici ai sitagliptinului la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 au fost, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă renală A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali, sănătoşi din grupul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată și severă, precum și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efectele insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizând analize farmacocinetice la nivelul populației. Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG≥60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut de aproximativ 1,2 ori și respectiv de 1,6 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei. ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut) și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5% într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de Sitagliptin Gemax Pharma. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal pe cale renală, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptinului. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. În baza unei analize farmacocinetice populațională a datelor provenite din studii de fază I şi II a reieșit că vârsta nu a avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19% mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica sitagliptinului (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această populație, valoarea ASC a sitagliptinului din plasmă, ajustată în funcție de doză, a fost cu aproximativ 18% mai mică comparativ cu cea a pacienților adulți cu diabet zaharat de tip 2, pentru o doză de 100 mg. Comparativ cu pacienții adulți, pe baza relației-platou FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) dintre doza de 50 mg și 100 mg, aceasta nu este considerată a fi o diferență semnificativă clinic. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la pacienți copii cu vârsta <10 ani. Alte caracteristici ale pacienţilor Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice la nivelul populației a datelor provenite din studii de fază I şi II. 15 5.3 Date preclinice de siguranţă La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om a fost observată toxicitate renală şi hepatică la rozătoare în timp ce, la valori de expunere de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolan, la niveluri de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolan. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La niveluri de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelurile clinice de expunere au fost observate la câine semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugererează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţie cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la valori care duc la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost de asemenea observată din punct de vedere histologic o degenerare a muşchilor scheletici foarte uşoară până la uşoară. Nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost la o expunere de 6 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere. În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat efecte genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoarece. La şobolan s-a înregistrat, la niveluri de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea se corelează cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolan, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolan să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei de siguranţă mari (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul pentru care nu s-a observat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om. La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii. Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolan, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la niveluri de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepure a fost observată toxicitate maternă, la niveluri de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolan (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină Hidrogenofosfat de calciu Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Stearil fumarat de sodiu Filmul comprimatului: Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talc (E553b) 16 Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din PVC-PE-PVdC/Al, cutie de carton Mărimi de ambalaj: 28, 30, 56, 60, 68, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate sau Flacon din PEÎD, cu capac din polipropilenă, cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu garnitură din celuloză Mărimi de ambalaj: 30 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gemax Pharma s.r.o. Na Florenci 2116/15 Nové Město 110 00 Praga 1 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 16017/2025/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025