AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16051/2025/01-20 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Delxora 75 mg/25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg și dexketoprofen 25 mg (sub formă de dexketoprofen trometamol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, marcare cu K pe o parte și cu o linie de diviziune pe cealaltă parte. Dimensiuni: aproximativ 13 mm x 8 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu pentru divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată până la severă la pacienţii adulţi la care se consideră că durerea necesită o combinaţie de tramadol şi dexketoprofen. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat filmat (echivalent la clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen 25 mg). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de 8 ore între prize. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească trei comprimate filmate pe zi (echivalent la clorhidrat de tramadol 225 mg şi dexketoprofen 75 mg). Delxora este destinat numai administrării pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la perioada simptomatică şi, în orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la un singur medicament analgezic trebuie analizată în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului. Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic număr de doze pentru cea mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Vârstnici: La pacienţii vârstnici, se recomandă începerea tratamentului cu un comprimat filmat; la nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore între prize, fără a depăşi doza maximă zilnică de 2 comprimate filmate (echivalent la clorhidrat de tramadol 150 mg şi dexketoprofen 50 mg). Doza poate fi crescută la maximum 3 comprimate filmate pe zi, recomandată pacienţilor în general, 1 numai dacă există o toleranţă generală bună. Întrucât datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt limitate, Delxora trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul trebuie început cu un număr mic de doze (2 comprimate filmate Delxora doza maximă zilnică), cu monitorizare atentă. Delxora nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4 3). Insuficiență renală: Doza iniţială maximă zilnică trebuie redusă la 2 comprimate filmate Delxora la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60 – 89 ml/minut) (vezi pct. 4.4). Delxora nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 59 ml/minut) (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Delxora la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. De aceea, Delxora nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. Delxora trebuie înghițit cu o cantitate suficientă de lichid (spre exemplu, un pahar cu apă). Administrarea împreună cu alimentele întârzie rata de absorbție a medicamentului (vezi pct. 5.2). Pentru un efect mai rapid, comprimatele pot fi luate cu cel puțin 30 minute înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii Contraindicaţiile raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen nu trebuie administrat în următoarele cazuri: - hipersensibilitate la dexketoprofen, la alte AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; pacienţi la care substanţele cu acţiune similară (de exemplu, acid acetilsalicilic şi alte AINS) declanşează crize astmatice, bronhospasm, rinită acută sau provoacă polipoză nazală, urticarie sau angioedem; fotoalergii cunoscute sau reacţii fototoxice apărute ca urmare a tratamentului cu ketoprofen sau fibraţi; pacienţi cu ulcer peptic activ/hemoragie gastrointestinală activă sau cu orice antecedente de sângerare gastrointestinală, ulceraţie sau perforaţie; pacienţi cu antecedente de sângerări sau perforații gastrointestinale, determinate de un tratament anterior cu AINS; pacienţi cu dispepsie cronică; pacienţi cu alte hemoragii active sau tulburări de coagulare; pacienţi diagnosticați cu boală Crohn sau colită ulcerativă; pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă; pacienţi cu insuficiență renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 59 ml/minut); pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C); pacienţi cu diateză hemoragică şi alte tulburări de coagulare; pacienţi cu deshidratare severă (cauzată de vărsături, diaree sau ingerare insuficientă de lichide). - - - - - - - - - - - - Tramadol nu trebuie administrat în următoarele cazuri: - - hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; în cazurile de intoxicaţie acută cu alcool , medicamente hipnotice, analgezice, opioide sau medicamente psihotrope; 2 - - - la pacienţii care utilizează sau au utilizat în ultimele 14 zile inhibitori MAO (vezi pct. 4.5); la pacienţii cu epilepsie necontrolată terapeutic adecvat (vezi pct. 4.4); deprimare respiratorie severă. Delxora este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionările şi precauţiile speciale raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen Se va administra cu prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente alergice. Utilizarea Delxora concomitent cu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2, trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pentru cea mai scurtă durată de timp necesară pentru controlul simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastrointestinale şi cardiovasculare de mai jos). Siguranţă gastrointestinală Hemoragiille gastrointestinale, ulcerele sau perforaţiile, care pot fi letale în cazul tuturor AINS în orice moment pe parcursul tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau istoric anterior de evenimente gastrointestinale grave. În cazul apariţiei hemoragiei gastrointestinale sau ulceraţiei la pacienţii tratați cu Delxora, tratamentul trebuie întrerupt. Riscul de hemoragie gastrointestinală, ulceraţie sau perforaţie este mai ridicat și crește o dată cu creşterea dozei de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici. Similar tuturor AINS, trebuie avut în vedere antecedentele de esofagită, gastrită şi/sau ulcer peptic pentru a garanta vindecarea totală înainte de a începe tratamentul cu dexketoprofen. Pacienţii cu simptome gastrointestinale sau antecedente de afecţiuni gastrointestinale trebuie monitorizaţi pentru a detecta semnele oricărei afecţiuni digestive, în special hemoragii gastrointestinale. AINS trebuie utilizate cu atenţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8). Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului gastrointestinal trebuie avut în vedere tratamentul asociat cu medicamente protectoare gastrice (de exemplu, misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe orice simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastrointestinală) care apare, în mod deosebit, în faza iniţială a tratamentului. Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor la care se administrează concomitent medicamente care cresc riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulante ca warfarina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Siguranţă renală Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență renală. La acești pacienți, utilizarea AINS poate duce la deteriorarea funcției renale, retenție de lichide și edeme. Este, de asemenea, necesară precauţie la pacienții care utilizează diuretice sau la cei care ar putea dezvolta hipovolemie, deoarece există un risc crescut de nefrotoxicitate. Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului, pentru a preveni deshidratarea și toxicitatea renală asociată acesteia. Similar tuturor AINS, acest medicament poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei. Similar altor inhibitori ai sintezei de prostaglandine, acest medicament poate fi asociat cu reacţii adverse la nivelul aparatului renal, care pot duce la glomerulonefrită, nefrită interstiţială, necroză papilară renală, 3 sindrom nefrotic şi insuficienţă renală acută. Siguranţă hepatică Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Similar altor AINS, acest medicament poate provoca creşteri tranzitorii minore ale anumitor parametri hepatici şi, de asemenea, să determine creşteri semnificative ale valorilor serice ale aminotransferazei aspartat (AST) denumită și transaminaza glutamoxalacetină (GTO) și alaninaminotransferaza (ALT) denumită și transaminaza glutampiruvică (TGP). În cazul unei creşteri semnificative a valorilor acestor enzime, tratamentul trebuie întrerupt. Siguranță cardiovasculară și cerebrovasculară Monitorizarea și recomandări adecvate sunt necesare pentru pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă uşoară până la moderată deoarece retenţia de lichide și edeme a fost raportată în asociere cu tratamentul cu AINS. O atenție specială trebuie să fie exercitată la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiace, în special cei cu episoade anterioare de insuficienţă cardiacă cu risc crescut de declanşare a insuficienței cardiace. Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special la doze mari și în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc ușor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru dexketoprofen. Prin urmare, pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică instalată, boală arterială periferică și/sau boală cerebrovasculară trebuie tratați cu dexketoprofen doar după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului de lungă durată al pacienților cu factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Toate AINS neselective pot inhiba agregarea plachetară şi prelungi timpul de sângerare prin inhibarea sintezei de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea de dexketoprofen la pacienții cărora li se administrează alte tratamente care interferează cu hemostaza, cum sunt warfarina sau alte anticoagulante cumarinice sau heparina (vezi pct. 4.5). Reacţii cutanate Reacţii cutanate grave, unele chiar letale, cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate rar în asociere cu administrarea de AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc de apariție a acestor reacţii la începutul tratamentului, reacţiile apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Dexketoprofen trebuie întrerupt la prima apariţie a erupţiilor cutanate, leziunilor de la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. Vârstnici La vârstnici s-a observat o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragii gastrointestinale şi perforaţii, care pot deveni letale (vezi pct. 4.2). Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză recomandată. Pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să fie afectați ca urmare a funcţiei renale, cardiovasculare şi hepatice modificate (vezi pct. 4.2). Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente Dexketoprofen poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când acest medicament se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. În mod excepțional, varicela poate fi la originea unor complicații infecțioase grave cutanate și ale 4 țesuturilor moi. Până în prezent, nu poate fi exclus rolul contributiv al AINS în agravarea acestor infecții. Astfel, este indicat să se evite utilizarea dexketoprofen în caz de varicelă. Alte informaţii: Este necesară prudență deosebită la pacienții cu: - - - tulburare congenitală a metabolismului porfirinei (de exemplu, porfirie intermitentă acută), deshidratare, imediat după intervenții chirurgicale majore. Reacții severe de hipersensibilitate acută (de exemplu, șoc anafilactic) au fost observate foarte rar. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de reacții severe de hipersensibilitate apărute ca urmare a utilizării dexketoprofen. În funcție de simptome, orice proceduri medicale necesare trebuie să fie inițiate de către profesioniştii în domeniul sănătăţii. Pacienții cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică și/sau polipoză nazală au un risc crescut de alergie la acid acetilsalicilic și/sau AINS, comparativ cu restul populației. Administrarea acestui medicament poate provoca crize de astm bronşic sau bronhospasm, în special la subiecţii cu alergie la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3). Dexketoprofen trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări hematopoetice, lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de ţesut conjunctiv. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Delxora la copii și adolescenți nu au fost stabilite. De aceea, Delxora nu trebuie utilizat la copii și adolescenți. Tramadol Tramadol trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii dependenţi de opioide, la pacienţii cu traumatism cranian, stare de şoc, nivel de conştienţă scăzut, de etiologie neprecizată, cu tulburări ale centrului respirator sau disfuncţie respiratorie, ori presiune intracraniană. La pacienţii alergici la opiacee, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă. Se impune prudenţă în cazul pacienţilor cu depresie respiratorie sau în cazul administrării concomitente a unor medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5) sau dacă doza recomandată este semnificativ depăşită (vezi pct. 4.9), deoarece în aceste situaţii, posibilitatea manifestării deprimării respiratorii nu poate fi exclusă. Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu tramadol în dozele recomandate. Riscul poate creşte în cazul în care dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată pe zi (400 mg). În plus, tramadol poate creşte riscul de convulsii la pacienţii trataţi cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu epilepsie sau cei predispuşi la convulsii vor fi trataţi cu tramadol numai dacă este imperios necesar. Se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi psihică, în special după utilizarea de lungă durată. La pacienţii cu tendinţă spre abuz sau dependenţă de medicamente, tratamentul cu tramadol trebuie administrat numai pe perioade scurte şi sub strictă supraveghere medicală. Când pacientul nu mai necesită terapia cu tramadol, poate fi recomandabil să se micșoreze treptat doza pentru a se preveni sindromul de întrerupere. Riscul asociat utilizării concomitente a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente înrudite: Utilizarea concomitentă de Delxora cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente înrudite, poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă a acestor medicamente sedative trebuie rezervată pacienților pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se hotărăşte prescrierea Delxora concomitent cu 5 medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. Pacienții trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne și simptome de deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5). Sindrom serotoninergic Sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tramadol în asociere cu alte medicamente serotoninergice sau tramadol în monoterapie (vezi pct. 4.5, 4.8 și 4.9). Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice se justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al creșterilor dozei. Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului psihic, instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale. Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Oprirea administrării medicamentelor serotoninergice duce, de obicei, la o îmbunătățire rapidă. Tulburări respiratorii în timpul somnului Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn) și hipoxemie nocturnă. Utilizarea de opioide crește riscul de ASCn într-o manieră care depinde de doză. La pacienții care prezintă ASCn se va lua în considerare reducerea dozei totale de opioide. Insuficiență suprarenală Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficiență suprarenală reversibilă, care necesită monitorizare și terapie de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele de insuficiență suprarenală acută sau cronică pot include, de exemplu, durere abdominală severă, greață și vărsături, hipotensiune arterială, fatigabilitate extremă, scădere a apetitului alimentar și scădere în greutate. Metabolizarea prin CYP2D6 Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există riscul de apariție a toxicității induse de opioide, chiar și la dozele prescrise uzual. Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populații sunt rezumate mai jos: Populaţia Africană/Etiopiană Afro-americană Asitatică Caucaziană Greacă Ungară Nord-europeană Prevalenţa % 29% 3,4% - 6,5% 1,2% - 2% 3,6% - 6,5% 6,0% 1,9% 1% - 2% Utilizarea post-operatorie la copii În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie a tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea 6 sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii, trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii. Copii cu funcția respiratorie compromisă Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau care au fost supuși unor proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității induse de opioide. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potenţial al interacţiunii medicamentoase asupra profilului de siguranţă al Delxora. Cu toate acestea, cele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen Următoarele interacţiuni se aplică, în general, medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrări concomitente nerecomandate: - Alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2) și doze mari de salicilaţi (≥ 3 g/zi): administrarea asociată a câtorva AINS poate creşte riscul de ulcer gastrointestinal şi de hemoragie, prin efect sinergic. Anticoagulante: AINS pot intensifica efectele anticoagulantelor, cum este warfarina, din cauza legării crescute a dexketoprofenului de proteinele plasmatice şi a inhibării funcţiei plachetare şi a lezării mucoasei gastroduodenale. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă clinică şi a analizelor de laborator. Heparine: risc crescut de hemoragie (din cauza inhibării funcţiei plachetare şi lezării mucoasei gastroduodenale). Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă clinică şi a valorilor de laborator. Corticosteroizi: risc crescut de ulceraţie sau hemoragie gastrointestinală. Litiu (interacțiune descrisă în cazul administrării concomitente cu diverse AINS): AINS cresc concentrațiile plasmatice de litiu, putând atinge valori toxice (scade eliminarea renală a litiului). Din acest motiv, se impune monitorizarea acestui parametru la iniţierea, în timpul stabilirii dozelor şi la întreruperea tratamentului cu dexketoprofen. Metotrexat, utilizat în doze de 15 mg/săptămână sau mai mari: creşte toxicitatea hematologică a metotrexatului prin reducerea eliminării sale renale de către medicamente antiinflamatoare, în general. Hidantoine (inclusiv fenitoină) şi sulfonamide: efectele toxice ale acestor substanţe pot fi crescute. - - - - - - Administrări concomitente care necesită precauţie: - Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), aminoglicozide antibacteriene şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II: dexketoprofen poate reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală acută (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu insuficienţă renală acută), administrarea concomitentă de medicamente care inhibă ciclo-oxigenaza şi inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sau aminoglicozide antibacteriene poate avea drept efect deteriorarea ulterioară a funcţiei renale, de obicei, reversibilă. În cazul administrării concomitente de dexketoprofen cu un diuretic, este esenţial ca pacientului să i se asigure o hidratare corespunzătoare și monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului şi în timpul 7 tratamentului. Administrarea de dexketoprofen în asociere cu diuretice care economisesc potasiul poate conduce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizată concentrația de potasiu din sânge (vezi pct. 4.4). Metotrexat, la doze mai mici de 15 mg/săptămână: creştere a toxicităţii hematologice a metotrexatului, prin scăderea clearance-ului său renal de către AINS, în general. Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în primele săptămâni de administrare concomitentă. Supraveghere atentă chiar şi în cazul existenţei insuficienţei renale uşoare şi la vârstnici. Pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică atentă şi evaluarea frecventă a timpului de sângerare. Zidovudină: creşte riscul toxicităţii asupra liniei eritrocitare prin acţiunea asupra reticulocitelor, cu anemie severă, care apare la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Trebuie efectuate hemoleucograma şi numărarea reticulocitelor la una-două săptămâni după începerea tratamentului cu AINS. Sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureei prin deplasarea acesteia de pe locurile de legare de proteinele plasmatice. - - - - Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: - - - - - - - Beta-blocante: tratamentul cu AINS le poate scădea efectul antihipertensiv prin inhibarea sintezei de prostaglandine. Ciclosporină şi tacrolimus: AINS pot creşte efectul nefrotoxic prin efecte renale mediate de prostaglandine. În timpul terapiei concomitente, trebuie monitorizată funcţia renală. Trombolitice: risc crescut de hemoragie. Medicamente antiplachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină (ISRS): creştere a riscului de hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Probenecid: concentraţia plasmatică a dexketoprofenului poate fi crescută; această interacţiune poate fi determinată de inhibarea secreţiei tubulare renale şi a glucuronoconjugării şi necesită ajustarea dozei de dexketoprofen. Glicozide cardiace: AINS pot creşte concentraţia de glicozide plasmatice. Mifepristonă: din cauza riscului teoretic că inhibitori ai sintezei de prostaglandină modifică eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea mifepristonei. Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de prostaglandină nu influențează negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturizării cervicale sau a contractilității uterine și nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii medicale a sarcinii. - - - - Antibiotice chinolone: testele la animale arată că administrarea de doze mari de chinolone concomitent cu AINS poate creşte riscul apariţiei convulsiilor. Tenofovir: administrarea concomitentă cu AINS poate crește uremia și creatininemia; funcția renală trebuie monitorizată pentru controlul unei potențiale afectări sinergice a funcției renale. Deferasirox: utilizarea concomitentă cu AINS poate crește riscul de toxicitate gastrointestinală. Este necesară o monitorizare clinică adecvată atunci când deferasirox este administrat concomitent cu AINS. Pemetrexed: utilizarea concomitentă cu AINS poate scădea eliminarea pemetrexedului, prin urmare este necesară prudență la administrarea unor doze mai mari de AINS. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 până la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed și AINS trebuie evitată cu 2 zile înainte și cu 2 zile după administrarea pemetrexed. Tramadol Administrări concomitente nerecomandate: - Tramadol nu trebuie asociat cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3). În cazul administrării inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile înainte de utilizarea petidinei, un opioid, s-au observat reacţii adverse care pun în pericol viaţa prin acţiune asupra sistemului nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi excluse aceleaşi interacţiuni între 8 - - inhibitorii MAO şi tramadol. Trebuie precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramadol şi derivaţi cumarinici (de exemplu,warfarina), din cauză că la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale INR (Raportul Normalizat Internaţional) şi apariţia de sângerări majore şi echimoze. Asocierea de agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (cum sunt buprenorfina, nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată pentru că teoretic, efectul analgezic al agonistului pur poate fi scăzut în aceste condiţii. - - - - - - Administrări concomitente care necesită precauţie: - Tramadol poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării serotonin-norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor medicamente care reduc pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină, tetrahidrocanabiol). Utilizarea terapeutică a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin- norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct. 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina poate cauza sindrom serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente înrudite, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectului deprimant sinergic asupra SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie să fie limitate (vezi pct. 4.4). Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: - Administrarea concomitentă de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv alcool, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative clinic. Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să diminueze efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune. Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5- HT3 ondansetron creşte cerinţele de tramadol în durerea postoperatorie. Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil şi metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu a survenit niciun caz de sarcină pe parcursul studiilor clinice cu tramadol/dexketoprofen. În studiile clinice incluse în această secţiune, profilul de siguranţă al dexketoprofen/tramadol pentru utilizare în timpul sarcinii nu a fost stabilit. Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen Inhibarea sintezei de prostaglandină poate să influenţeze negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionară/fetală. Datele din studiile epidemiologice avertizează asupra riscului crescut de avort şi de malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine în primele luni de sarcină. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine s-a dovedit că duce la creşterea pierderii sarcinii pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, s-a raportat creşterea incidenţei în cazul diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul organogenezei. Cu toate acestea, studiile la animale cu 9 dexketoprofen nu au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea dexketoprofenului poate provoca oligohidramnios ca rezultat al disfuncției renale fetale. Aceasta poate surveni la scurt timp după inițierea tratamentului, fiind, de obicei, reversibil după întreruperea administrării. În plus, au existat raportări de constricție a ductului arterial în urma tratamentului în al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea/constricția prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară); disfuncţie renală, care poate evolua spre insuficienţă renală cu oligohidramnios (a se vedea mai sus). - La sfârșitul sarcinii, mama și nou-născutul pot fi expuși la: - posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care apare chiar şi la cele mai mici doze; inhibarea contracţiilor uterine, ducând la travaliu întârziat sau prelungit. - Tramadol Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat la doze foarte mari apariţia de efecte asupra dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadol traversează bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind siguranţa utilizării tramadol în sarcină. Tramadol - administrat înainte sau în timpul naşterii - nu afectează contractilitatea uterului. La nou- născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. Administrarea constantă pe durata sarcinii poate determina sindromul de întrerupere la nou- născut. De aceea, Delxora este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea tramadol/dexketoprofen în laptele uman. Trebuie luate în considerare datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie. Dexketoprofen Nu se cunoaşte dacă dexketoprofenul este excretat în laptele matern. Tramadol Mici cantităţi de tramadol şi de metaboliţi ai acestuia au fost regăsite în laptele matern. Aproximativ 0,1% din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada post-partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală, cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol. De aceea, Delxora este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminină și nu este recomandat femeilor care intenționează să rămână gravide. La femeile care au dificultăți în concepere sau care sunt în curs de investigare a infertilităţii, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu dexketoprofen. 10 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efectele cunoscute pentru fiecare dintre componentele Delxora se aplică medicamentului ce conţine combinaţia fixă. Dexketoprofen Dexketoprofen are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza posibilităţii apariţiei stării de ameţeală sau de somnolenţă. Tramadol Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadol poate provoca somnolenţă şi vertij, ceea ce poate influenţa negativ reacţiile conducătorilor vehiculelor şi ale celor care folosesc utilaje. Aceasta se întâmplă, în special în cazul asocierii cu alcool sau alte substanţe psihotrope. 4.8 Reacţii adverse Reacțiile adverse cel puţin posibil asociate, raportate în studiile clinice efectuate cu tramadol/dexketoprofen, precum şi reacţiile adverse raportate în Rezumatele Caracteristicilor Produsului ale formelor farmaceutice orale pentru dexketoprofen și tramadol sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvențele sunt definite după cum urmează: - - - - - - Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) Foarte rare (< 1/10 000) Frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacții adverse Frecvența tramadol/ dexketoprofen dexketoprofen tramadol Clasificare MedDRA, APARATE, SISTEME ŞI ORGANE Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente - - - Trombocitoză Neutropenie Trombocitopenie Hipersensibilitate (de exemplu, dispnee, bronhospasm, respirație șuierătoare, angioedem) - Reacţie anafilactică, inclusiv şoc anafilactic Edem laringian Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale apetitului Apetit scăzut Hipoglicemie Hipokaliemie Tulburări psihice Anxietate Tulburări cognitive Stare confuzională Mai puțin frecvente - - - Mai puțin frecvente - - - 11 - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - - Rare Foarte rare Rare Rare - Rare - - - Rare - Cu frecvență necunoscută - Mai puțin frecvente - - Rare Rare Rare Dependență Halucinații Insomnie Modificarea dispoziției Coșmaruri Tulburări psihotice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări ale somnului Coordonare defectuoasă Amețeli Epilepsie Cefalee - - - - - Mai puțin frecvente - - Frecvente - Mai puțin frecvente Contracții musculare involuntare - - Parestezie - Tulburări senzoriale - Sindrom serotoninergic Somnolență Tulburări de vorbire Sincopă Tremor Tulburări oculare Vedere încețoșată Midriază Mioză Edem periorbital Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Vertij Tulburări cardiace Bradicardie Palpitații Tahicardie Tulburări vasculare Colaps cardiocirculator Hiperemie facială Mai puțin frecvente - - - - - Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente - - Puseu de hipertensiune arterială Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Hipotensiune arterială ortostatică - - Bradipnee - Bronhospasm - Dispnee - Deprimare respiratorie - Sughiț Tulburări gastro- Disconfort abdominal - 12 - - Mai puțin frecvente - - - - - Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - Rare - - Mai puțin frecvente Rare - Foarte rare - - - Foarte rare Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Rare Rare - Rare Rare - Rare Rare Foarte frecvente Rare Frecvente Rare Rare Rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Rare Rare Rare Cu frecvență necunoscută Rare - - Rare Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - Foarte rare - Rare Foarte rare Foarte rare - - - Mai puțin frecvente - - - Mai puțin frecvente - - Rare Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente intestinale Distensie abdominală Durere abdominală Constipație Diaree Xerostomie Dispepsie Meteorism Gastrită Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente - - Iritația tractului gastro-intestinal - Greață Pancreatită Ulcer peptic hemoragic Ulcer peptic perforat Ulcer peptic Eructații Vărsături Hepatită Afectare hepato-celulară Enzime hepatice crescute, inclusiv teste ale funcţiei hepatice anormale şi creşterea gama- glutamil transferazei Acnee Edem facial Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Reacții de fotosensibilitate Prurit Erupție cutanată tranzitorie Sindrom Stevens-Johnson Necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) Urticarie Tulburări musculo- scheletice şi ale Tulburări renale şi ţesutului ale căilor urinare conjunctiv Dorsalgii Slăbiciune musculară Disurie Hematurie Tulburări de micțiune Nefrită Sindrom nefrotic Poliurie Insuficiență renală acută Retenție urinară Tulburări menstruale Tulburări ale Frecvente - - - - - Frecvente - - Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - - - - Mai puțin frecvente - - - Mai puțin frecvente - - - - - - - 13 - Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte rare Rare Rare Rare - Frecvente Rare Rare Rare - Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente - - - - Foarte frecvente - - - - Mai puțin frecvente Frecvente - - Foarte rare Rare Foarte rare - - Rare Frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Rare Rare - - - - Foarte rare Foarte rare Rare Rare - Rare - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - Mai puțin frecvente - Rare Rare - Rare - - - - Rare - Afecțiuni ale prostatei - Rare aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente - - - - - - - - Rare/foarte rare Astenie Frisoane Disconfort Senzații neobișnuite Sindrom de întrerupere (agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinesie, tremor şi simptome gastrointestinale; rare: atac de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC, de exemplu, stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia) Fatigabilitate Stare de rău Edem periferic Durere - - - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Rare - - Frecvente - - - Rare - - Investigaţii diagnostice Presiune sanguină crescută Fosfataza alcalină sanguină crescută Lactat dehidrogenaza sanguină crescută Dexketoprofen-tramadol Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice au fost vărsăturile, greaţa şi stările de ameţeală (2,9%, respectiv 2,7% şi 1,1% din pacienţi). Dexketoprofen Gastrointestinal: Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natură gastrointestinală. Poate să apară ulcerul peptic, perforaţie sau hemoragie gastrointestinală, uneori letale, mai ales la vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrare au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulceroasă, exacerbare a colitei şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Mai puţin frecvent a fost observată gastrita. În asociere cu tratamentul AINS au fost raportate: edem, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă. Similar altor AINS, pot să apară următoarele reacţii adverse: meningită aseptică care apărea, în special la pacienţii cu lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de ţesut conjunctiv; reacţii hematologice (purpură, anemie aplastică şi hemolitică şi, rar, agranulocitoză şi hipoplazie medulară). Pot apărea reacţii buloase, inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (foarte rar). 14 Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Tramadol Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu tramadol sunt greaţă şi stare de ameţeală, ambele manifestându-se la peste 10% din pacienţi. În cazul în care dozele recomandate sunt depăşite considerabil şi sunt administrate concomitent alte substanţe deprimante ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.5), poate să apară deprimare respiratorie. Au fost raportate cazuri de agravare a astmului bronşic, deşi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Convulsiile epileptice apar, in special, după administrarea de doze mari de tramadol sau după tratamentul asociat cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant sau care induc convulsii cerebrale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de întrerupere la opioide: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastrointestinale. Alte reacţii observate în cazuri foarte rare după întreruperea tratamentului cu tramadol includ: atac de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC (de exemplu, stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Niciun caz de supradozaj nu a fost raportat în studiile clinice. Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Simptome Dexketoprofen Simptomatologia în caz de supradozaj cu dexketoprofen nu este cunoscută. Medicamente similare care conțin dexketoprofen au determinat tulburări gastrointestinale (vărsături, anorexie, dureri abdominale) şi neurologice (somnolenţă, vertij, dezorientare, cefalee). Tramadol În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ în special mioză, vărsături, colaps cardiocirculator, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator. A fost raportat şi sindromul serotoninergic. Tratament Dexketoprofen 15 În caz de administrare excesivă sau ingestie accidentală, trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic, în conformitate cu starea clinică a pacientului. Poate fi administrat cărbune activat dacă au fost ingerate mai mult de 5 mg/kg de către un adult sau un copil, în decurs de o oră. Dexketoprofen poate fi eliminat prin dializă. Tramadol Căile respiratorii trebuie menţinute libere (se evită aspiraţia), trebuie asigurat tratament suportiv respirator şi circulator, in funcţie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este naloxona. În studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. În aceste cazuri, trebuie administrat diazepam intravenos. În cazul intoxicaţiei cu forme farmaceutice orale, decontaminarea gastrointestinală cu cărbune activat este recomandată numai în decurs de două ore după ingestia de tramadol. Tramadol poate fi eliminat prin dializă, dar şi în cantitate minimă prin hemodializă sau hemofiltraţie din plasmă. De aceea, tratamentul intoxicării acute cu tramadol numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, opioide în combinație cu analgezice non-opioide, codul ATC: N02AJ14. Mecanism de acțiune Dexketoprofen este sarea de trometamină a acidului S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionic, un medicament analgezic, antiinflamator și antipiretic din clasa medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (M01AE). Mecanismul de acţiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene este legat de reducerea sintezei de prostaglandine prin inhibarea căii ciclooxigenazei. Mai precis, este inhibată transformarea acidului arahidonic în endoperoxizii ciclici, PGG2 şi PGH2, care produc prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α şi PGD2 şi, de asemenea, prostaciclină PGI2 şi tromboxani (TxA2 şi TxB2). În plus, inhibarea sintezei prostaglandinelor poate influenţa alţi mediatori ai inflamaţiei, cum sunt kininele, determinând o acţiune indirectă, care se sumează acţiunii directe. A fost demonstrat atât în studii la animale, cât şi la om, că dexketoprofen este un inhibitor al activităţii COX-1 şi COX-2. Clorhidratul de tramadol este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist parțial neselectiv al receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Activitatea opioidă se datorează atât afinităţii reduse de legare a compusului-părinte, cât şi afinităţii mai mari de legare a metabolitului O-demetilat M1 la receptorii opiozi μ. La modelele animale, M1 este de până la 6 ori mai potent decât tramadol în producerea analgeziei şi de 200 ori mai potent în legarea de opiodele μ. În unele teste efectuate pe animale, analgezia indusă prin tramadol este numai parţial antagonizată de antagonistul opioid, naloxona. Contribuţia relativă a tramadol şi a M1 în inducerea analgeziei la om depinde de concentraţia plasmatică a fiecăruia dintre compuşi. A fost demonstrat că tramadol inhibă recaptarea neuronală a noradrenalinei şi serotoninei in vitro, similar altor analgezice opioide. Aceste mecanisme pot contribui în mod independent la profilul analgezic general al tramadol. Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol într-un interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastrointestinală este mai puţin afectată. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind să fie uşoare. Potenţa tramadol este de 1/10 (o zecime) până la 1/6 (o șesime) din cea a morfinei. 16 Efecte farmacodinamice Studiile preclinice au demonstrat o interacţiune sinergică între substanţele active, observată atât pe durata modelelor de inflamaţie acută, cât şi a celor de inflamaţie cronică, sugerând că doze mai mici din fiecare substanţă activă permit obţinerea unei analgezii eficiente. Eficacitate şi siguranţă clinică Studiile clinice efectuate pe mai multe modele de durere nociceptivă, moderată până la severă (incluzând durerea dentară, durerea somatică şi durera intestinală), au demonstrat activitatea analgezică eficientă a tramadol/dexketoprofen. Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la 606 pacienţi cu durere moderată până la severă după histerectomie abdominală, cu vârsta medie 47,6 ani (interval 25 – 73 ani), eficacitatea analgezică a combinaţiei fixe faţă de componentele individuale a fost evaluată prin însumarea valorilor diferenţelor de intensitate a durerii în interval de 8 ore (SPID8) de la administrarea primei doze din medicamentul studiat, intensitatea durerii fiind evaluată pe o scală vizuală analogă de 100 mm (VAS). Valoarea mai ridicată a SPID indică o ameliorare a durerii semnificativ superioară. Tratamentul cu tramadol/dexketoprofen a produs un efect semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze (dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg) şi a avut următoarele rezultate: tramadol/dexketoprofen (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3). După primele 8 ore de la administrarea tramadol/dexketoprofen, pacienţii au raportat o scădere semnificativă a Intensităţii Durerii (în medie, PI - VAS = 33,6), cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) faţă de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI - VAS = 42,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI - VAS = 42,9). Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate, administrate conform schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit tratament activ în monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între tramadol/dexketoprofen şi dexketoprofen 25 mg (-8,4) şi tramadol 100 mg (-5,5). Pacienţii trataţi cu tramadol/dexketoprofen au avut nevoie de mai puţină medicaţie de urgenţă pentru controlul durerii (11,8% din pacienţi, faţă de 21,3% (p=0,0104) şi 21,4% (p=0,0097) sub dexketoprofen 25 mg şi respectiv, tramadol 100 mg). Dacă se ia în considerare impactul medicaţiei de urgenţă, efectul analgezic superior al tramadol/dexketoprofen la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident, atingând o diferenţă în PI - VAS care favorizează tramadol/dexketoprofen faţă de dexketoprofen (-11,0) şi tramadol (-9,1), cu o semnificaţie statistică de p=<0,0001. Într-un studiu, randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la 641 pacienţi cu durere moderată până la severă după artroplastie totală de şold, vârsta medie 61,9 ani (interval 29 – 80 ani) eficacitatea combinaţiei faţă de componentele individuale a fost evaluată la 8 ore de la prima doză din medicamentul studiat (SPID8). Tratamentul cu tramadol/dexketoprofen a condus la un efect analgezic semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze (dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg); tramadol/dexketoprofen (246,9), dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). După primele 8 ore de la administrarea tramadol/dexketoprofen, pacienţii au raportat o Intensitate a Durerii semnificativ mai mică (în medie, PI - VAS = 26,3), cu diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) faţă de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI - VAS = 33,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI - VAS = 33,7). Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate, administrate conform schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit tratament activ în monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între tramadol/dexketoprofen şi dexketoprofen 25 mg (-8,1) şi tramadol 100 mg (-6,3). Medicaţia de urgenţă pentru controlul durerii a fost solicitată de 15,5% din pacienţii trataţi cu tramadol/dexketoprofen, comparativ cu 28,0% (p=0,0017) şi 25,2% (p=0,0125) trataţi cu dexketoprofen 25 mg şi respectiv, tramadol 100 mg. Dacă se ia în considerare utilizarea medicaţiei de urgenţă, efectul analgezic superior al tramadol/dexketoprofen la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident, atingând o diferenţă (p=<0,0001) statistică în PI - VAS care favorizează 17 tramadol/dexketoprofen faţă de dexketoprofen (-10,4) şi tramadol (-8,3). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tramadol/dexketoprofen la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul durerii moderate până la severă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2. Proprietăţi farmacocinetice La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici ai fiecărei componente în parte. La pacienţii sănătoşi, vârful concentraţiei plasmatice al dexketoprofen şi tramadol este atins în aproximativ 30 minute (interval de la 15 la 60 minute) şi respectiv, de la 1,6 la 2 ore. Dexketoprofen Absorbţie După administrarea orală a dexketoprofen la om, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în 30 minute (15 - 60 minute). ASC nu se schimbă la administrarea concomitentă cu alimente, cu toate acestea, Cmax a dexketoprofen scade și viteza de absorbție este întârziată (creșterea tmax). Distribuţie Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare este de 0,35 ore, respectiv 1,65 ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%), volumul aparent de distribuţie este de 0,25 l/kg. În studiile farmacocinetice cu doze repetate s-a observat că ASC după ultima administrare nu este diferită de cea obţinută după o doză unică, ceea ce arată că nu apare fenomenul de acumulare a medicamentului. Metabolizare şi eliminare După administrarea de dexketoprofen, în urină se regăseşte doar enantiomerul S-(+), demonstrând faptul că la om nu apare fenomenul de conversie la enantiomerul R-(-). Calea principală de eliminare pentru dexketoprofen este reprezentată de glucuronoconjugare, urmată de excreţie renală. Tramadol Absorbţie După administrarea orală, tramadol se absoarbe in proporţie de peste 90%. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de alimente. Diferenţa dintre tramadol absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil metabolizării în proporţie mică la primul pasaj hepatic. Metabolizarea în proporţie mică la primul pasaj hepatic după administrare orală este de maximum 30%. Tramadol se distribuie larg în ţesuturi (Vd,β=203 ± 401). Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 20%. După administrarea orală a unei doze unice de tramadol 100 mg sub formă de capsule sau comprimate la subiecţi sănătoşi voluntari, concentraţia plasmatică maximă Cmax a fost detectabilă după aproximativ 15 - 45 minute, cu o valoare medie a Cmax de 280 până la 208 mcg/l şi Tmax de 1,6 la 2 ore. Distribuţie Tramadol traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatul său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din 18 doza administrată). Metabolizare La om, tramadol se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea produşilor O- demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadol este activ farmacologic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadol este mai potent decât substanţa activă de 2-4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t1/2,β (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4-9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadol. Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime P450, CYP3A4 şi CYP2D6 implicate în metabolizarea tramadol poate afecta concentraţia plasmatică a tramadol şi a metabolitului său activ. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică, t½β este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. Tramadol şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară cumulativă reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă hepatică şi renală timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 9,4 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/minut) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. Liniariate/Non-liniaritate La doze terapeutice, tramadol are un profil farmacocinetic linear. Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng/ml este, de regulă, eficace. 5.3. Date preclinice de siguranţă Combinaţia fixă clorhidrat de tramadol-dexketoprofen Date preclinice privind combinaţia fixă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate. Combinaţia de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte semnificative asupra sistemului cardiovascular conform evaluării prin teste, atât in vitro, cât şi in vivo. Comparativ cu tramadol în monoterapie, la administrarea combinaţiei fixe au fost observate mai puţine reacţii adverse asupra tranzitului gastrointestinal. Un studiu de toxicitate cronică cu durata de 13 săptămâni la şoareci, a indicat un nivel la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) de 6 mg/kg/zi pentru dexketoprofen şi de 36 mg/kg/zi pentru tramadol (cele mai mari doze testate), la administrare în monoterapie sau în combinaţie fixă (corespunzând expunerii bazate pe ASC la NOAEL, după o singură doză de 25,10 ori şi, respectiv de 1,38 ori mai mare decât expunerea umană la dexketoprofen şi tramadol la o doză unică clinică de 25 mg dexketoprofen şi 75 mg tramadol). Nu au fost observate efecte toxice noi, diferite de cele descrise pentru dexketoprofen sau tramadol. Dexketoprofen Datele preclinice privind dexketoprofen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi imunofarmacologie. Studiile de toxicitate cronică la şoarece şi maimuţă au indicat o valoare de 3 mg/kg/zi la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL). Principalele reacţii adverse observate la doze mari au fost eroziunile şi ulcerele gastrointestinale, care apar cu o frecvenţă dependentă de doză. 19 Tramadol În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6-26 săptămâni la şobolan şi câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice, clinico-chimice şi histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă. Manifestările sistemului nervos central apar numai după administrarea de doze mari, mult superioare intervalului terapeutic: nelinişte, sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale. Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de 20 mg/kg, respectiv 10 mg/kg; câinele tolerează doze rectale de 20 mg/kg, fără nici o reacţie. La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg/kg/zi au determinat efecte toxice la mame şi creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de osificare şi întârzierea deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală. Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După doze mari (de peste 50 mg/kg/zi), femelele au prezentat o scădere a frecvenţei sarcinilor. La iepure, au apărut efecte toxice la femele la doze peste 125 mg/kg şi zi şi malformaţii ale scheletului la pui. În unele baterii de teste in vitro s-au evidenţiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au evidenţiat asemenea efecte. În conformitate cu datele acumulate până în prezent, tramadol poate fi clasificat ca non-mutagen. La şobolan şi şoarece au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al clorhidratului de tramadol. Studiile la şobolan nu au demonstrat creşterea incidenţei tumorale determinată de substanţă. Într-un studiu efectuat la şoarece s-a evidenţiat o incidenţă crescută a adenoamelor hepatice la masculi (dependentă de doză, nesemnificativă de la doze peste 15 mg/kg) şi o creştere a incidenţei tumorilor pulmonare la femele, la toate grupele de dozaj (semnificativă, dar independentă de doză). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E470b) Filmul comprimatului Alcool polivinilic (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 1 an 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blister (OPA-Al-PVC/hârtie-Al): 10, 15, 20, 30 și 50 comprimate filmate Cutie cu blister (OPA-Al-PVC/Al): 10, 15, 20, 30 și 50 comprimate filmate Cutie cu blister perforat pentru eliberarea unei unități dozate (OPA-Al-PVC/hârtie-Al): 10 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 30 x 1 și 50 x 1 comprimat filmat. 20 Cutie cu blister perforat pentru eliberarea unei unități dozate (OPA-Al-PVC/Al): 10 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 30 x 1 și 50 x 1 comprimat filmat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerințe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16051/2025/01-20 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro/. 21