1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16114/2025/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sildenafil SaneXcel 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Sildenafil SaneXcel 100 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine sildenafil 100 mg (sub formă de citrat de sildenafil). Excipienţi cu efect cunoscut: Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. Sildenafil SaneXcel este disponibil doar în doze de100 mg. Pentru dozele de 25 și 50 mg vă rugăm să vedeți alte medicamente. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Sildenafil SaneXcel 100 mg comprimate filmate: eliptice, de culoare albastră, marcate pe o parte cu “+“, cu lungimea de 16,2 mm ± 0,2 mm, lățimea de 8,2 mm ± 0,2 mm și grosimea de 5,7 mm ± 0,2 mm. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Sildenafil SaneXcel este indicat la bărbaţii adulţi cu disfuncţie erectilă, care reprezintă incapacitatea de a obţine sau menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător. Pentru ca Sildenafil SaneXcel să fie eficace, este necesară stimularea sexuală. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Utilizare la adulţi Doza recomandată este de 50 mg administrată la nevoie cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau poate fi scăzută la 25 mg. Doza maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa maximă recomandată a dozelor este o dată pe zi. Dacă Sildenafil SaneXcel se administrează în timpul mesei, instalarea efectului poate fi întârziată comparativ cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 5.2). Grupe speciale de pacienți Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici( ≥ 65 de ani) 2 Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30 - 80 ml/min) sunt valabile recomandările privind dozele prezentate în paragraful "Utilizarea la adulţi". Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg până la 100 mg la nevoie . Insuficienţă hepatică: Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză hepatică), trebuie luată în considerare o doză de 25 mg sildenafil. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sildenafil până la 100 mg sildenafil la nevoie. Copii şi adolescenţi Sildenafil SaneXcel nu este indicat la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la pacienţii trataţi cu alte medicamente Cu excepţia ritonavirului pentru care administrarea concomitentă cu sildenafil nu este recomandată (vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent tratament cu inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie considerată o doză iniţială de 25 mg de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienții care utilizează medicamente alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub terapia cu alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Mod de administrare Pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În concordanţă cu efectele sale cunoscute ale asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că sildenafil potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor, şi administrarea sa concomitent cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi este, prin urmare, contraindicată. Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, care includ sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, care includ sildenafil, nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe cardiovasculare, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă). Sildenafil SaneXcel este contraindicat la pacienţii care prezintă cecitate monooculară consecutiv neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4). Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi utilizarea sa este prin urmare contraindicată: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), istoric recent de accident vascular cerebral sau infarct miocardic și boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (o minoritate din aceşti pacienţi au afectare genetică a fosfodiesterazelor retiniene). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3 Înainte de a recomanda tratament farmacologic pentru disfuncţia erectilă, trebuie evaluat istoricul medical şi efectuat examenul fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina posibile cauze subiacente. Factori de risc cardiovasculari Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală. Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecțiuni subiacente pot fi afectaţi negativ de astfel de efecte vasodilatatoare, în special în asociere cu activitatea sexuală. În categoria pacienţilor cu sensibilitate crescută la medicamentele vasodilatatoare sunt incluşi pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale. Sildenafil SaneXcel potenţează efectul hipotensiv al nitraţilor (vezi pct. 4.3). După punerea pe piaţă în asociere temporală cu administrarea Sildenafil SaneXcel au fost raportate evenimente cardio-vasculare grave care includ infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitoriu, hipertensiune arterială şi hipotensiune arterială. Majoritatea, dar nu toţi, dintre aceşti pacienţi prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente au fost raportate în timpul sau la scurt timp după actul sexual și câteva au fost raportate la scurt timp după utilizarea Sildenafil SaneXcel în absența activității sexuale. Nu este posibil de determinat dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau cu alţi factori. Priapism Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, care includ sildenafil, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienți cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală de urgenţă. Dacă priapismul nu este tratat imediat, poate rezulta deteriorarea ţesutului penian şi pierderea permanentă a potenţei. Utilizarea concomitentă cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncția erectilă Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alţi inhibitori de PDE5, sau cu alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) care conţin sildenafil (REVATIO), sau cu alte tratamente pentru disfuncţie erectilă. Prin urmare utilizarea unor astfel de asocieri nu este recomandată. Efecte asupra vederii Cazuri de defecte vizuale au fost raportate spontan în legătură cu administrarea sildenafilului și a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Cazuri de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică, o afecţiune rară, au fost raportate spontan și într-un studiu observațional în legătură cu administrarea de sildenafil și alți inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți la apariția oricărui defect vizual brusc să oprească utilizarea Sildenafil SaneXcel și să ceară imediat sfatul unui medic (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă cu ritonavir Nu se recomandă administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă cu alfa-blocante 4 Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi trataţi cu blocante alfa-adrenergice, deoarece la unii pacienţi administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Aceasta este cel mai posibil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabili hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală. Efectul asupra sângerării Studii cu trombocite umane arată că sildenafil potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu in vitro. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. Prin urmare sildenafil trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu /risc. Femei Sildenafil SaneXcel nu este indicat pentru utilizare la femei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra sildenafilului: Studii in vitro: Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP), prin izoenzimele 3A4 (calea principală) şi izoenzimele 2C9 (calea secundară). Prin urmare, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance- ul sildenafilului. Studii in vivo: Anlizele de farmacocinetică populaţională din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax de sildenafil şi creşterea cu 1000% (de 11 ori) a ASC plasmatice a sildenafil. Nivelurile plasmatice de sildenafil la 24 de ore erau încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml când sildenafil a fost administrat singur. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi în nici un caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafil şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante. La starea de echilibru, sildenafil administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicină (500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare, sau timpului consecutiv de înjumătăţire a sildenafil sau principalilor 5 metaboliţi circulanţi. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un cytochrome P450 inhibitor și un inhibitor nespecific al CYP3A4, administrată concomitent cu sildenafil (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiilor plasmatice de sildenafil. Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui intestinal, şi poate creşte puțin nivelurile plasmatice de sildenafil. Doze unice de antiacid (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului. Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele,analizele de farmacocinetică populaţională au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitorilor CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazidelor şi diureticelor înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocantelor canalelor de calciu, antagoniştilor receptorilor beta-adrenergici sau activatorilor metabolizării prin intermediul CYP450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari bărbaţi sănătoşi, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderea cu 62,6% şi 55,4% a ASC şi respectiv Cmax pentru sildenafil. Prin urmare este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil. Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită prezenţei componentei nitrat, este posibilă o interacţiune gravă cu sildenafil. Efectele sildenafilului asupra altor medicamente Studii in vitro: Sildenafil este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI 50 > 150 μM) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca Sildenafil SaneXcel să modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase între sildenafil şi inhibitorii nespecifici de fosfodiesteraze, cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Adăugarea unei doze unice de sildenafil la sacubitril/valsartan la starea de echilibru la pacienții cu hipertensiune arterială a fost asociată cu o scădere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale în comparație cu administrarea de sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu sildenafil la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. Studii in vivo: În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3). Riociguat: Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale când inhibitori ai PDE5 au fost combinați cu riociguat. În studii clinice, riociguat a accentuat efectele hipotensive ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei combinații. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, care include sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). 6 Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilu (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP), stabilizaţi hemodinamic sub tratament cu doxazosin. La aceste grupe de pacienţi incluşi în studiu au fost observate reduceri suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv 8/4 mmHg precum şi reduceri suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv 4/5 mmHg. În cazul administrării concomitente de sildenafil şi doxazosin la pacienţii stabili hemodinamic prin tratament cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeală şi stare de confuzie, dar nu sincopă. Nu au fost observate interacţiuni semnificative când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele fiind metabolizate prin CYP2C9. Sildenafil (50 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare a acidului acetilsalicilic (150 mg). Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi cu niveluri de alcoolemie maxime medii de 80 mg/dl. S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii trataţi cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase - diuretice, beta-blocante, IECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocante ale neuronilor adrenergici, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacţiilor adverse observat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică, în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi trataţi cu amlodipină cărora li s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie, la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). La starea de echilibru, sildenafil (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4. La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere cu 42% a C max a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). 4.6 Sarcina şi alăptarea Sildenafil SaneXcel nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii adecvate și bine controlate la gravide sau femei care alăptează. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative. Nu a existat niciun efect asupra motilității sau morfologiei spermatozoizilor după administrarea de doze orale unice de sildenafil 100 mg la voluntarii sănătoși (vezi pct. 5.1). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Sildenafil SaneXcel poate avea o influență minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 7 Deoarece în studiile clinice cu sildenafil au fost raportate ameţeală şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să cunoască felul în care reacționează ei la , înainte de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Profilul de siguranţă of este bazat pe datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de studii dublu orb controlate cu placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia, congestia nazală, ameţeala, greața, bufeurile, tulburări vizuale, cianopsie şi vederea încețoșată. Reacţiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu pot fi determinate cu precizie. Lista tabelară a reacțiilor adverse În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabeul 1: Reacţiile adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice controlate cu o incidenţă mai mare decât placebo şi reacţiile adverse cu importanţă medicală raportate după punerea pe piaţă Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Infecţii şi infestări Rinită Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Hipoestezie Accident vascular cerebral, Accident ischemic tranzitoriu, Crize convulsive * , Recurenţa crizelor convulsive * , Sincopă 8 Tulburări oculare Perturbări ale percepţiei culorilor**, Tulburări vizuale, Vedere înceţoşată Tulburări de lăcrimare***, Dureri oculare, Fotofobie, Fotopsie, Hiperemie oculară, Lumini strălucitoare, Conjunctivită Neuropatie optică anterioară ischemică non- arteritică (NOAIN) * , Ocluzie vasculară retiniană * , Hemoragie retiniană, Retinopatie aterosclerotică, Afecţiuni retiniene, Glaucom, Defecte de câmp vizual, Diplopie, Reducerea acuităţii vizuale, Miopie, Astenopie, Flocoane vitroase, Tulburări ale irisului, Midriază, Vederea cu halouri, Edem ocular, Tumefacție oculară Afectare oculară, Hiperemie conjunctivală, Iritarea ochilor, Senzaţie anormală în ochi, Edem de pleoape, Modificări de culoare ale sclerei Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, Tinitus Surditate Tulburări cardiace Tahicardie, Palpitaţii Moarte cardiacă subită * , Infarct miocardic, Aritmie ventriculară * , Fibrilaţie atrială, Angină instabilă Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie, Bufeuri Hipertensiune arterială, Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Epistaxis, Congestia sinusurilor Constricţie la nivelul gâtului, Edem nazal, Uscăciunea mucoasei nazale Tulburări gastro- intestinale Greaţă, Dispepsie Boală de reflux gastro-esofagian, Vărsături, Durere abdominală superioară, Uscăciunea mucoasei bucale Hipoestezie orală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) * , Necroliză epidermică toxică (NET) * 9 Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, Durere a extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragie peniană, Priapism * , Hematospermie, Erecţie prelungită Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere toracică, Oboseală, Senzaţie de căldură Iritabilitate Investigaţii diagnostice Creşterea frecvenţei cardiace *Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă **Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie ***Tulburări de lăcrimare: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Epifora Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au fost crescute. Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială, ameţeală, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută. În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale după cum este necesar. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul sildenafilului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: : Urologice; Medicamente utilizate în disfuncţia erectilă, 10 Codul ATC: G04BE03. Mecanism de acțiune Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat-ciclază, care determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge. Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutului uman izolat provenind din corpii cavernoşi, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Prin urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit. Efecte farmacodinamice Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE1 şi de peste 700 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În mod special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace. Eficacitatea și siguranța clinică Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12 - 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la un stimul sexual. Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care, în majoritatea cazurilor, nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a reducerii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare a reducerii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste reduceri ale tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, determinate probabil de concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară. La voluntarii sănătoşi, administrarea orală de doze unice de sildenafil de până la 100 mg nu a determinat niciun efect semnificativ pe ECG. Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale administrării orale a unei doze unice sildenafil de 100 mg, efectuat la 14 pacienţi cu boală a arterelor coronariene severă (BAC) (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), în condiţii de repaus, valorile medii ale tensiunii arteriale sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală 11 cronică stabilă, trataţi în mod regulat cu medicaţie antianginoasă (fără nitraţi), au efectuat efort fizic până la limita de apariţie a crizelor anginoase, fără nicio diferenţă clinică semnificativă între grupul tratat cu sildenafil şi cel la care s-a administrat placebo. La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în modul de percepţie a culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pentru această modificare în modul de percepţie a culorilor este corelat cu inhibarea PDE6, implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo, la un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu degenerescenţă maculară precoce legată de vârstă (n=9), administrarea de sildenafil (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitate vizuală, grila Amsler, simulare a luminilor de trafic pentru percepţia diferenţiată a culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostres). La voluntarii sănătoşi, după o doză unică orală de sildenafil 100 mg nu au fost observate modificări de motilitate sau morfologie a spermatozoizilor (vezi pct 4.6). Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 - 87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială (30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%), prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). În studiile cu doză fixă, procentul pacienţilor care au raportat ameliorarea erecţiei ca urmare a tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100 mg, comparativ cu 25% în cazul administrării de placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată în cazul administrării de placebo. În toate studiile clinice, numărul procentual al pacienţilor care au raportat ameliorări ca urmare a tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă, 77% la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă, 68% la pacienţii cu disfuncţie erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienţii cu diabet zaharat, 69% la pacienţii cu ischemie miocardică, 68% la pacienţii cu hipertensiune arterială, 61% la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată, 43% la pacienţii cu prostatectomie radicală, 83% la pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la pacienţii cu depresie. În studiile pe termen lung s-a menţinut siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu sildenafil. Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul sildenafil la toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru tratamentul disfunctiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: Sildenafilul este absorbit rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 - 120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea Biodisponibilitatea medie absolută după administrarea orală este 41% (cuprinsă între 25 - 63%). După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza peste intervalul de doze recomandat (25-100 mg). În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, rata de absorbţie este redusă cu o 12 întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând distribuţia în ţesuturi. După o doză unică orală de 100 mg, concentraţia plasmatică maximă totală de sildenafil este aproximativ 440 ng/ml (Coeficient de Variație 40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N-demetil) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o concentraţie plasmatică maximă a sildenafilului liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteine este independentă de concentraţia totală a medicamentului. La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat la 90 minute de la administrare. Metabolizare Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N-demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu cel al sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea a medicamentului nemetabolizat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale sildenafilului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Eliminare Clearance-ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Vârstnici Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-demetil activ, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani). Din cauza proporţiei diferite de legare de proteinele plasmatice, dependentă de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%. Insuficienţă renală După administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu pană la 126%, respectiv cu pană la 73%, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii de aceeaşi vârstă, care nu prezintă disfuncţie renală. Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale C max ale metabolitului N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv cu 79%. Insuficienţă hepatică La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (84%) şi C max (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată. 13 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice obţinute în urma efectuării testelor standard, cum sunt studiile farmacologice de siguranţă, studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen sau studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și dezvoltare nu au demonstrat existenţa unui risc special la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină E 460 Fosfat de calciu hidrogenat, anhidru Croscarmeloză sodică, Stearat de magneziu Film de acoperire Opadry II, 85F20464 Albastru: Alcool polivinilic Macrogol 3350 Dioxid de titan E 171 Talc Indigo carmin lac de aluminiu E 132 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al-PVDC cu 4, 8 sau 16 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ J.J.Bishop Health a.s. Opletalova 1015/55 110 00 Prague 1 14 Republica Cehă 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 16114/2025/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Iunie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025