AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16123/2025/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Axtrifia 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține cefiximă 200 mg (sub formă de cefiximă trihidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate albe până la aproape albe, de formă alungită, biconvexe, cu dimensiunea de aproximativ 6,5 x 16 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Axtrifia 200 mg este indicat pentru tratamentul la adolescenţi ≥ 12 ani şi adulţi pentru următoarele infecţii bacteriene cauzate de organisme sensibile şi atunci când aceste indicaţii pot fi tratate pe cale orală (vezi pct 4.4 şi 5.1): • • • • • • • Otită medie acută Sinuzită bacteriană acută Faringită bacteriană acută Exacerbare acută a bronșitei cronice Pneumonie dobândită în comunitate Infecții necomplicate ale tractului urinar Gonoree acută necomplicată Utilizarea cefiximei trebuie rezervată infecţiilor în care agentul cauzator este cunoscut sau suspectat că este rezistent la alte medicamente antibacteriene utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani Doza recomandată de cefiximă este de 400 mg zilnic, în doză orală unică. Durata tratamentului este de 7 zile, prelungită până la 14 zile, dacă este necesar. 1 - 400 mg (în 1 doză) timp de 7 până la 10 zile pentru otita medie acută și faringita bacteriană acută - 400 mg (în 1-2 doze) timp de 3 zile pentru cistita acută necomplicată la pacienții de sex feminin - 400 mg (în 1 doză) timp de 1 zi pentru gonoreea necomplicată Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice locale. Copii și adolescenți Axtrifia 200 mg nu trebuie utilizat la copii cu vârsta < 12 ani. Trebuie verificat dacă sunt disponibile alte forme farmaceutice. Vârstnici Pacienţilor vârstnici li se poate administra aceeaşi doză ca cea recomandată adulţilor. Funcţia renală trebuie evaluată, iar doza trebuie ajustată în cazul insuficienţei renale severe (vezi „Insuficiență renală”). Insuficienţă renală Cefixima poate fi administrată în caz de disfuncţie renală. Dozele şi schema de administrare uzuale pot fi utilizate la pacienţi cu clearance al creatininei ≥ 20 ml/minut. La pacienţii la care clearance-ul creatininei este < 20 ml/minut, se recomandă ca doza de 200 mg administrată o dată pe zi să nu fie depăşită. Cefixima nu este dializabilă prin hemodializă sau dializă peritoneală. Doza şi schema de administrare în cazul pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă peritoneală ambulatorie cronică sau hemodializă trebuie să urmeze aceleaşi recomandări ca şi în cazul pacienţilor având clearance-ul creatininei < 20 ml/minut. Nu există date suficiente privind utilizarea cefiximei la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea cefiximei la aceste grupuri de pacienţi. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatul trebuie administrat cu o cantitate suficientă de apă, iar comprimatele trebuie înghițite întregi. Axtrifia 200 mg poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la cefiximă, alte antibiotice din clasa cefalosporinelor sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare Alegerea cefiximei pentru tratamentul individual al unui pacient trebuie să ia în considerare utilizarea adecvată a unui medicament oral cu cefalosporină de generaţia a treia, ţinând cont în special de natura infecţiei şi de riscul de selecţie a bacteriilor rezistente. Hipersensibilitate Înainte de începerea tratamentului cu acest medicament, trebuie luate în considerare antecedentele medicale detaliate pentru a detecta orice reacţii de hipersensibilitate anterioare la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente. Acest medicament trebuie administrat cu precauţie la pacienţii alergici la peniciline. Alergenitatea încrucişată parţială între peniciline şi cefalosporine a fost stabilită atât in vivo (la om), cât și in vitro și, deși au fost rare, au fost raportate cazuri de pacienți care au prezentat reacții anafilactice, mai ales după administrare parenterală. Antibioticele trebuie administrate cu prudență tuturor pacienților care au prezentat anterior alergii, în special la medicamente. Apariția oricărei reacții alergice necesită întreruperea tratamentului. 2 Reacţii adverse cutanate severe (RACS) La pacienţii trataţi cu cefiximă, au fost raportate reacţii cutanate severe, cum sunt necroliză epidermică toxică (NET, cunoscută şi sub denumirea de sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), eritem cutanat indus de medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) şi pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Când apar reacţii adverse cutanate grave, tratamentul cu cefiximă trebuie întrerupt şi trebuie inițiate terapii adecvate şi/sau măsuri de precauţie. Diaree şi colită asociate cu Clostridioides difficile Utilizarea prelungită a antibioticelor poate determina dezvoltarea germenilor non-sensibili și, în special, o modificare a florei normale a colonului și poate duce la colonizarea cu Clostridioides difficile. Studiile arată că toxina produsă de C. difficile este principala cauză a diareei asociate antibioticelor. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după administrarea cefiximei. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu cefiximă şi administrarea unor măsuri adecvate de tratament împotriva C. difficile. Măsurile secundare de tratament includ administrarea de fluide, electroliți și suplimente de proteine. Nu trebuie administraţ inhibitori ai peristaltismului. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă, la pacienţii care efectuează hemodializă sau dializă peritoneală, dozele acestui medicament trebuie reduse după caz (vezi pct. 4.2). Precum în cazul altor cefalosporine, cefixima poate determina insuficienţă renală acută, inclusiv nefrită tubulară interstiţială, ca afecţiune patologică preexistentă. Dacă apare insuficienţă renală acută, administrarea cefiximei trebuie întreruptă şi trebuie inițiate măsuri adecvate. Anemie hemolitică Au fost raportate cazuri grave de anemie hemolitică, inclusiv decese, la pacienţii trataţi cu antibiotice din clasa cefalosporinelor (efect de clasă). De asemenea, a fost descrisă reapariţia anemiei hemolitice după reintroducerea în terapie a cefalosporinelor la un pacient cu antecedente de anemie hemolitică cu cefalosporine, inclusiv cefiximă. Dacă un pacient dezvoltă anemie la cefiximă, trebuie luat în considerare diagnosticul de anemie asociată cefalosporinelor şi tratamentul cu cefiximă trebuie întrerupt până la stabilirea etiologiei (vezi pct. 4.8). Encelopatie Antibioticele betalactamice, inclusiv cefixima, predispun pacienţii la risc de encefalopatie (care poate include convulsii, confuzie, tulburări de conştienţă sau mişcări anormale), în special în caz de supradozaj sau insuficienţă renală. Axtrifia 200 mg conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacțiuni cu alte medicamente Antiacidele nu interferă cu absorbția cefiximei. Inhibitorii resorbţiei tubulare, cum este probenecidul, pot îngreuna excreţia urinară a cefiximei, crescând valorile Cmax şi ASC24. Administrarea concomitentă de substanţe cu potenţial nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide, colistina, polimixina şi viomicina) şi cu diuretice cu acţiune intensă (de exemplu, acidul etacrinic sau furosemidul) induce un risc crescut de afectare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nifedipina, un blocant al canalelor de calciu, poate creşte biodisponibilitatea cefiximei cu până la 70%. Terapia anticoagulantă S-a raportat o creștere a timpului de protrombină la pacienții cărora li s-au administrat antibiotice (în special fluorochinolone, macrolide, ciclină, cotrimoxazol și anumite cefalosporine) și, prin urmare, se 3 recomandă prudență atunci când se administrează cefiximă la pacienții cărora li se administrează tratament anticoagulant pentru ajustarea frecvenței de control a INR (International Normalized Ratio). Antecedentele infecțioase sau inflamatorii ale pacientului, vârsta și starea generală par a fi factori de risc. În aceste circumstanțe, este dificil să se facă distincția între patologia infecțioasă și tratamentul acesteia în apariția dezechilibrului INR. Interacţiuni cu testele de laborator Poate să apară un rezultat fals pozitiv la testarea cetonelor în urină (folosind metoda de reacție cu nitroprusiac, dar nu și cu nitrofericianidă). Poate apărea un rezultat fals pozitiv la testarea glucozei în urină cu reactivi pe bază de cupru, dar nu cu teste bazate pe reacții enzimatice cu glucoză oxidază. Testele Coombs cu pozitivitate falsă au fost descrise în timpul tratamentului cu cefalosporine. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate sau nu există date privind utilizarea cefiximei la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat prezenţa unor efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Axtrifia 200 mg în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea pacientelor necesită tratament cu cefiximă. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cefixima se excretă în laptele uman. Studiile la animale efectuate la șobolan au evidențiat excreția cefiximei în laptele de șobolan. Axtrifia 200 mg trebuie utilizat în timpul alăptării numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc. Dacă diareea sau candidoza apar la sugar în timpul alăptării, trebuie luată decizia fie de a se întrerupe alăptarea, fie de a se întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Axtrifia 200 mg, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul cefiximei asupra fertilității la om nu a fost studiat. Studiile asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra fertilității (vezi pct. 5.3) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Axtrifia 200 mg are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul reacţiilor adverse, cum sunt encefalopatia (care poate include convulsii, confuzie, tulburări de conştienţă sau mişcări anormale) (vezi pct. 4.4, 4.8, 4.9), pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse din punct de vedere al frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Rare: Utilizarea prelungită sau repetată poate duce la suprainfecții secundare cauzate de bacterii sau fungi nesusceptibili. Foarte rare: Colită asociată antibioticelor Cu frecvență necunoscută: Vaginită 4 Tulburări hematologice şi limfatice Rare: Eozinofilie, hipereozinofilie Foarte rare: Modificarea numărului de celule sanguine, de exemplu, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie sau trombocitopenie. Insuficienţă de coagulare a sângelui, anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută: Trombocitoză, neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacţii anafilactice, cum sunt urticarie sau angioedem, boală serică Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: Anorexie Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente: Cefalee Rare: Amețeli Foarte rare: Hiperactivitate tranzitorie Cu frecvență necunoscută: Convulsii, encefalopatie (vezi pct 4.4) Scaune moi și diaree Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări sub formă de dureri de stomac, tulburări digestive, greață, vărsături Rare: Lipsa poftei de mâncare, flatulență, dispepsie Foarte rare: Colită pseudomembranoasă Tulburări hepatobiliare Foarte rare: Hepatită și icter colestatic Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente: Erupții cutanate (eritem, exantem) Rare: Prurit și inflamație a membranelor mucoase Foarte rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) (vezi pct 4.4) Cu frecvență necunoscută: Sindrom DRESS Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: Insuficienţă renală acută cauzată de nefrită interstiţială Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: Febră medicamentoasă, artralgie, pirexie, edem facial, prurit genital Investigații diagnostice Mai puțin frecvente: Creşterea valorilor enzimelor hepatice (transaminaze, fosfatază alcalină) Rare: Hiperuremie Foarte rare: Hipercreatininemie Cu frecvență necunoscută: Hiperbilirubinemie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 5 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific. Dacă sunt ingerate cantităţi mari de cefiximă, trebuie iniţiat tratamentul simptomatic. Cefixima nu este eliminată din circulaţie în cantităţi semnificative prin dializă. Până la 2 g pe zi, la voluntarii sănătoși, medicamentul a prezentat același profil de tolerabilitate observat la pacienții tratați cu dozele terapeutice recomandate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene beta-lactamice, cefalosporine de a treia generație, codul ATC: J01DD08. Mecanism de acțiune Cefixima are acţiune bactericidă in vitro atât împotriva bacteriilor Gram-pozitive, cât şi a celor Gram- negative şi are un nivel ridicat de stabilitate pentru multe beta-lactamaze relevante din punct de vedere clinic. Cefixima acţionează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian prin blocarea proteinelor care leagă penicilina (PBP3, 1a şi 1b). Spectrul antibacterian al cefiximei nu este, totuşi, la fel de larg ca cel al cefalosporinelor parenterale de generaţia a treia. Relația PK/PD Eficacitatea antibacteriană a cefiximei depinde, în principal, de perioada de timp în care nivelul său este peste concentrația minimă inhibitorie (CMI). Mecanisme de rezistență • Inactivarea β-lactamazelor: Cefixima poate fi hidrolizată de anumite β-lactamaze, în special de β- lactamaze cu spectru larg extins (ESBL) ale, de exemplu, Escherichia coli sau Klebsiella pneumoniae sau de β-lactamaze de tip AmpC exprimate constitutiv ale, de exemplu, Enterobacter cloacae. Utilizarea cefiximei pentru infecții cauzate de bacterii cu β-lactamaze tip AmpC inductibile și cu susceptibilitate in vitro împotriva cefiximei, pot determina riscul selecției mutante bacteriene, care exprimă constitutiv β-lactamazele de tip AmpC. Afinitate redusă a PBP pentru cefiximă: rezistența dobândită a tulpinulor de Pneumococcus sau altor tulpini de Streptococcus se bazează pe modificarea PBP post-mutație. Penetrarea redusă a membranei celulare externe a cefiximei la bacterii Gram-negative determină blocarea insuficientă a PBP. Transportul activ al cefiximei către exteriorul membranei celulare prin intermediul pompelor de eflux. • • • Există o rezistenţă încrucişată parţială sau completă între cefiximă şi alte cefalosporine şi peniciline. Criterii interpretative de testare a susceptibilității Criteriile de interpretare a CMI (concentraţia minimă inhibitorie) pentru testarea susceptibilității care au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru cefiximă sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie • În urma administrării orale a unei doze unice de 200 mg, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) sunt, în medie, 3 g/ml şi sunt atinse (Tmax) în aproximativ 3 până la 4 ore. 6 • • • În urma administrării unei doze de 400 mg, concentraţiile serice maxime sunt mai mari (3,4 – 5 µg/ml), dar nu proporţional cu creşterea dozelor. După 15 zile de administrare repetată a 400 mg/zi în una sau două doze, concentraţiile serice şi biodisponibilitatea au rămas neschimbate, reflectând absenţa acumulării ingredientului activ. Biodisponibilitatea cefiximei este de aproximativ 50% la o doză de 200 mg. Nu este afectată de mese. Cu toate acestea, debutul concentrațiilor serice maxime este întârziat cu aproximativ o oră. Distribuție • Volumul aparent de distribuție este de ordinul a 15 litri. La animale, cefixima difuzează în majoritatea a țesuturilor studiate, cu excepția creierului. La om, după doze de 200 mg administrate la interval de 12 ore, concentraţiile pulmonare la 4 şi 8 ore după ultima doză sunt de ordinul a 1 µg/g de ţesut, peste CMI a 90% dintre germenii sensibili responsabili de infecţiile pulmonare. Eliminare • • • Eliminarea cefiximei se caracterizează printr-un timp de înjumătăţire (T½) cuprins între 3 şi 4 ore (în medie: 3,3 ore). Mediamentul este eliminat pe cale renală sub formă nemodificată (16-20% din doza ingerată), în timp ce eliminarea extrarenală este, în esență, biliară (25%). Nu au fost identificaţi metaboliţi serici sau urinari nici la animale, nici la om. Amproximativ 70% se leagă de proteinele serice, în principal de albumină, indiferent de concentraţie (la doze terapeutice). Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală • În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut), creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice maxime necesită o reducere a dozei zilnice de la 400 la 200 mg/zi. Insuficienţă hepatică • La pacienții cu insuficiență hepatică, eliminarea este încetinită (T½ = 6,4 ore), dar nu este necesară ajustarea dozei. Vârstnici • Farmacocinetica cefiximei este uşor modificată la vârstnici. Creşterea uşoară a concentraţiilor serice maxime şi a biodisponibilităţii, precum şi scăderea redusă a cantităţii excretate (15-25%), nu necesită nicio reducere a dozei la această categorie de pacienți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu există date preclinice relevante pentru medicul prescriptor, care să fie suplimentare celor deja incluse în alte secţiuni ale Rezumatului caracteristicilor produsului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Hidrogenofosfat de calciu Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu 7 Învelișul comprimatului Copolimer macrogol - alcool polivinilic Talc Mono/digliceride Dioxid de titan (E 171) Alcool polivinilic 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din Al/Al Mărimi de ambalaj: 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 și 21 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16123/2025/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025 8