AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16133/2025/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Axtrifia 100 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 5 ml de suspensie orală reconstituită conţine cefiximă 100 mg (sub formă de cefiximă trihidrat). Fiecare ml de suspensie orală reconstituită conţine cefiximă 20 mg (sub formă de cefiximă trihidrat). Excipienţi cu efect cunoscut 5 ml de suspensie orală reconstituită conţin sucroză 2335,33 mg și benzoat de sodiu 3,75 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru suspensie orală Pulbere albă până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Axtrifia este indicat pentru tratarea următoarelor infecţii la copii cu vârsta ≥ 6 luni • • • infecţii bronşice şi pulmonare, otită medie acută, mai ales recurentă, pielonefrită acută după tratamentul cu antibiotice cu administrare parenterală, cu durata de cel puţin 4 zile. În plus, Axtrifia este utilizat pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar inferior la copiii cu vârsta de peste 3 ani, cu excepția afecțiunilor infecțioase severe. Utilizarea cefiximei trebuie rezervată pentru infecţiile în care agentul cauzal este cunoscut sau suspectat a fi rezistent la alte medicamente antibacteriene frecvent utilizate. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi adolescenţi 1 Pentru adolescenţii şi adulţii fără dificultăți de înghiţire, se recomandă utilizarea cefiximei sub formă de comprimate. Copii și adolescenți Copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 11 ani: Se recomandă ca cefixima sa fie administrată copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 11 ani sub formă de suspensie orală, deoarece doza de 200 mg nu este adecvată pentru această grupă de vârstă. Doza zilnică recomandată este de 8 mg/kg corp, administrată fie în doză unică, fie împărțită în două doze, la intervale de 12 ore, adică 4 mg/kg per doză (vezi Tabelul 1). Durata unei scheme de tratament uzuale este de 7 zile. Aceasta se poate continua până la 14 zile, dacă este necesar. Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice locale. Recomandările privind doza pentru seringa de administrare orală (10 ml şi 5 ml, gradată la fiecare 0,25 ml) sunt prezentate în tabelul de mai jos, deoarece medicamentul este furnizat cu o astfel de seringă. Recomandările privind dozele sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabelul 1: Recomandari privind doza Greutate corporală (kg) Doza zilnică (mg) 2,5 5 6 7,5 10 12,5 15 17,5 20 22.5 25 27,5 30 37,5 >37,5 pacienți (și cu 20 40 48 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 300 400 SERINGĂ Doza zilnică (ml) utilizând seringa gradată pentru administrare orală (doza poate fi administrată sub formă de doză unică sau divizată în 2 doze) 1 ml sau 2 x 0,5 ml 2 ml sau 2 x 1 ml 2,5 ml sau 2 x 1,25 ml 3 ml sau 2 x 1,5 ml 4 ml sau 2 x 2 ml 5 ml sau 2 x 2,5 ml 6 ml sau 2 x 3 ml 7 ml or 2 x 3,5 ml 8 ml sau 2 x 4 ml 9 ml sau 2 x 4,5 ml 10 ml sau 2 x 5 ml 11 ml sau 2 x 5,5 ml 12 ml sau 2 x 6 ml 15 ml sau 2 x 7,5 ml 20 ml sau 2 x 10 ml 2 vârsta de 12 ani și peste) Copii cu vârsta sub 6 luni Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea cefiximei la copii cu vârsta sub 6 luni. Insuficienţa renală Cefixima poate fi administrată în caz de disfuncţie renală. Dozele şi schema de administrare uzuale pot fi utilizate la pacienţi cu clearance al creatininei de 20 ml/minut sau mai mare. La pacienţii la care clearance-ul creatininei este mai mic de 20 ml/minut, se recomandă ca doza de 200 mg administrată o dată pe zi să nu fie depăşită. Doza şi schema de administrare în cazul pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă peritoneală ambulatorie cronică sau hemodializă trebuie să urmeze aceleaşi recomandări ca şi în cazul pacienţilor având clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/minut. Nu există date suficiente privind utilizarea cefiximei la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea cefiximei la aceste grupuri de pacienţi. Mod de administrare Axtrifia se administrează numai pe cale orală. Înainte de fiecare utilizare, flaconul trebuie agitat bine. Axtrifia poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Suspensia orală este de culoare albă până la uşor gălbuie. Seringa pentru administrare orală ataşată trebuie utilizată pentru a extrage volumul corespunzător dozei necesare per kg corp şi pentru administrare orală. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare Selectarea cefiximei pentru tratamentul unui pacient trebuie să țină cont de oportunitatea utilizării unei cefalosporine de generaţia a treia, ţinând cont în special de natura infecţiei şi de riscul de selecţie a bacteriilor rezistente. Hipersensibilitate Înainte de începerea tratamentului cu acest medicament, trebuie evaluate antecedentele medicale pentru a identifica eventualele reacţii de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente. Acest medicament trebuie administrat cu precauție la persoanele alergice la peniciline. A fost stabilită alergenitatea încrucişată parţială între peniciline şi cefalosporine, atât in vivo (la om), cât și in vitro, și, deși au fost rare, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice, mai ales după administrare parenterală. Antibioticele trebuie administrate cu prudență tuturor pacienților care au prezentat anterior alergii, în special la medicamente. Apariția oricărei reacții alergice necesită întreruperea tratamentului. Reacţii adverse cutanate severe (RACS) La pacienţii trataţi cu cefiximă au fost raportate reacţii cutanate severe, precum necroliză epidermică toxică (NET, cunoscută şi sub denumirea de sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), sindrom de hipersensibilitate la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) şi pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele manifestărilor cutanate grave şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul cu cefiximă trebuie întrerupt imediat după prima apariţie a unei erupții cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoaselor sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate cutanată. 3 Diaree şi colită asociate cu Clostridium difficile Au fost raportate cazuri de colită şi colită pseudomembranoasă asociate cu aproape toate antibioticele, inclusiv cefiximă, cu severitate variată, de la forme uşoare la cele ameninţătoare pentru viaţă. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după administrarea cefiximei. Se recomandă întreruperea tratamentului cu cefiximă şi inițierea unui tratament specific împotriva Clostridium difficile. Nu trebuie administraţi inhibitori ai peristaltismului. Anemie hemolitică Au fost raportate cazuri grave de anemie hemolitică, inclusiv decese, la pacienţii trataţi cu antibiotice din clasa cefalosporinelor (efect de clasă). De asemenea, au fost raportate cazuri de reapariţie a anemiei hemolitice după reintroducerea unei cefalosporine la un pacient cu antecedente de anemie hemolitică în urma administrării acestui medicament. Dacă un pacient dezvoltă anemie hemolitică în urma administrării de cefiximă, se va lua în considerare diagnosticul de anemie asociată cu administrarea de cefalosporine şi se va întrerupe tratamentul cu cefiximă până la stabilirea clară a etiologiei (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă, care efectuează ședințe de dializă peritoneală sau hemodializă, dozele acestui medicament trebuie reduse după caz (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Ca şi în cazul altor cefalosporine, cefixima poate provoca insuficienţă renală acută, inclusiv nefrită tubulară interstiţială, ca afecţiune patologică preexistentă. În caz de insuficienţă renală acută, administrarea cefiximei trebuie întreruptă şi trebuie adoptate măsuri şi/sau terapii adecvate. Encelopatie Antibioticele betalactamice, inclusiv cefiximă, predispun pacienţii la riscul de encefalopatie (care poate include convulsii, confuzie, tulburări de conştienţă sau mişcări anormale), în special în caz de supradozaj sau insuficienţă renală. Axtrifia conține sucroză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 5 ml soluţie orală conţin 2335,33 mg zahăr. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu diabet zaharat. Axtrifia conține 3,75 mg benzoat de sodiu per 5 ml. Axtrifia conține sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Reacții la medicament Antiacidele nu interferă cu absorbția cefiximei. Inhibitorii resorbţiei tubulare, precum probenecidul, pot îngreuna excreţia urinară a cefiximei, crescând valorile Cmax şi ASC24. Administrarea concomitentă cu substanţe cu potenţial nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide, colistina, polimixina şi viomicina) şi cu diuretice cu acţiune intensă (de exemplu, acidul etacrinic sau furosemidul) induce un risc crescut de afectare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nifedipina, un blocant al canalelor de calciu, poate creşte biodisponibilitatea cefiximei cu până la 70%. Terapia anticoagulantă Au fost raportate numeroase cazuri de creștere a activității anticoagulantelor orale la pacienţii tratați cu antibiotice, inclusiv cefalosporine. Contextul infecțios sau inflamator al pacientului, vârsta și starea 4 generală par a fi factori de risc. În aceste condiții, poate fi dificil de stabilit dacă dezechilibrul INR este cauzat de patologia infecțioasă sau de tratamentul acesteia. Interacţiuni cu testele de laborator • • • reacții fals-pozitive la detectarea corpilor cetonici în urină (prin metoda cu nitroprusiat). reacții fals-pozitive la determinarea glicozuriei (se recomandă utilizarea testelor pe bază de glucozo-oxidază). reacții fals-pozitive în cazul testelor Coombs, raportate în timpul tratamentului cu cefalosporină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate sau nu există date privind utilizarea cefiximei la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat prezenţa unor efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, se recomandă evitarea utilizării Axtrifia în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care tratamentul cu cefiximă este considerat necesar. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cefixima se excretă în laptele matern. Studiile la animale efectuate la șobolan au indicat excreţia cefiximei în laptele matern. Axtrifia trebuie utilizat în timpul alăptării numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc. Dacă apar diareea sau candidoză la sugar în timpul alăptării, mama nu trebuie să alăpteze copilul pe durata tratamentului, iar, dacă este necesar, tratamentul cu cefiximă trebuie întrerupt. Fertilitatea Nu a fost studiat efectul cefiximei asupra fertilității la om. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu indică existenţa unor efecte nocive asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Axtrifia nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul reacţiilor adverse, cum sunt encefalopatia (care poate include convulsii, confuzie, tulburări de conştienţă sau mişcări anormale) (vezi pct. 4.4, 4.8, 4.9), pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse din punct de vedere al frecvenţei: Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) Foarte rare (< 1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 2: Prezentare generală a frecvenței reacțiilor adverse în cadrul clasificării pe organe, aparate și sisteme Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacție adversă Frecvență 5 Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastro-intestinale Suprainfecție secundară, cauzată de bacterii sau fungi nesusceptibili Rare leucopenie, Eozinofilie Modificări la nivelul celulelor sanguine, de agranulocitoză, exemplu, pancitopenie, trombocitopenie. Tulburări de coagulare, anemie hemolitică. Reacţii de hipersensibilitate de toate gradele – cum sunt eritem, palpitații, dispnee, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, angioedem Cefalee Amețeli Hiperactivitate tranzitorie Convulsii Scaune moi și diaree (vezi pct. 4.4) Dureri abdominale, tulburări digestive, greaţă, vărsături Rare Foarte rare Rare Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Flatulență, pierderea apetitului alimentar Rare Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Colită pseudomembranoasă Creșterea reversibilă a valorilor serice ale enzimelor și fosfataza alcalină) (transaminaze hepatice Hepatită şi icter colestatic Erupții cutanate tranzitorii (eritem, exantem) Prurit și inflamație a mucoaselor Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, toxică, pustuloză necroliză epidermică exantematoasă generalizată acută (AGEP) Erupții cutanate indusă de medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Creștere tranzitorie a concentrațiilor de uree serică Creștere a creatininei plasmatice, nefrită interstițială Febră medicamentului administrarea asociată cu Valori crescute ale enzimelor hepatice (transaminaze, fosfatază alcalină) Creştere a ureei sanguine Creştere a creatininei sanguine Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Rare Foarte rare Rare Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Raportarea reacţiilor adverse suspectate 6 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific. În cazul ingerării unor cantităţi mari de cefiximă, trebuie iniţiat tratamentul simptomatic. Hemodializa sau dializa peritoneală nu pot elimina cefixima din plasmă. Antibioticele betalactamice, inclusiv cefiximă, predispun pacienţii la riscul de encefalopatie, în special în caz de supradozaj sau insuficienţă renală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, alte antibiotice beta-lactamice, cefalosporine de generația a treia, codul ATC: J01DD08. Proprietăți generale Cefixima este un antibiotic cefalosporinic oral, similar din punct de vedere structural, al spectrului bacterian şi al stabilității față de beta-lactamază cu cefalosporinele parenterale de generaţia a treia, precum cefotaxima. Mecanism de acțiune Cefixima exercită o acţiune bactericidă atât împotriva bacteriilor Gram-pozitive, cât şi a celor negative şi are un nivel ridicat de stabilitate pentru multe beta-lactamaze relevante clinic. Cefixima acţionează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian prin blocarea proteinelor care leagă penicilina (PBP3, 1a şi 1b). Spectrul antibacterian al cefiximei nu este, totuşi, la fel de larg precum cel al cefalosporinelor parenterale de generaţia a treia. Relația PK/PD Eficacitatea antibacteriană a cefiximei depinde, în principal, de perioada de timp în care nivelul său este peste concentrația minimă inhibitorie (CMI). Mecanisme de rezistență • Inactivarea β-lactamazelor: Cefixima poate fi hidrolizată de anumite β-lactamaze, în special de β- lactamaze cu spectrul extins (ESBL) prezente, de exemplu, la Escherichia coli sau Klebsiella pneumoniae sau de β-lactamaze de tip AmpC exprimate constitutiv, cum sunt cele din Enterobacter cloacae. Utilizarea cefiximei pentru infecții cauzate de bacterii cu β-lactamaze de tip AmpC inductibile și susceptibilitate in vitro la cefiximă, poate determina riscul selecției de tulpini bacteriene mutante, care exprimă constitutiv β-lactamazele de tip AmpC. Afinitate redusă a PBP pentru cefiximă: rezistența dobândită a tulpinilor de Pneumococcus sau altor tulpini Streptococcus se bazează pe modificarea PBP după mutație. Penetrarea redusă a membranei celulare externe de către cefiximă la bacteriile Gram-negative determină o blocare insuficientă a PBP. Transportul activ al cefiximei prin intermediul pompelor de eflux către exteriorul membranei celulare. • • • Există o rezistenţă încrucişată parţială sau completă între cefiximă şi alte cefalosporine şi peniciline. 7 Criterii interpretative de testare a susceptibilității Criteriile de interpretare a CMI (concentraţia minimă inhibitorie) pentru testarea susceptibilității care au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene pentru cefiximă sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Susceptibilitate Prevalenţa rezistenţei poate varia pe criterii geografice şi temporale pentru anumite specii, informaţiile privind rezistenţa la antibiotice pe plan local fiind deosebit de utile, în special în cazul tratării infecţiilor severe. După caz, dacă prevalenţa rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului antibiotic este discutabilă în cel puţin unele tipuri de infecţii, trebuie solicitată opinia experţilor. Specii sensibile în mod uzual Aerobe, Gram-pozitiv: Streptococcus pyogenes Aerobe, Gram-negative: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Specii pentru care rezistența dobândită poate reprezenta o problemă Aerobe, Gram-pozitive Enterobacter cloacae $ Streptococcus pneumoniae Aerobe, Gram-negative: Citrobacter freundii $ Escherichia coli % & Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae% Morganella morganii $ Serratia marcescens $° Specii inerent rezistente Aerobe, Gram-pozitive Enterococcus spp. Staphylococcus aureus+ Streptococcus pneumoniae (intermediare și rezistente la penicilină) Aerobe, Gram-negative Bacteroides fragilis Clostridioides difficile Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Pseudomonas spp. Alte microorganisme Chlamydia spp. Chlamydophila spp. °Nu au fost disponibile date actualizate la momentul publicării tabelului. În literatura de specialitate și în recomandările terapeutice actuale, se presupune susceptibilitatea. + Cefixima are activitate redusă împotriva stafilococilor (indiferent de gradul de sensibilitate la meticilină) $ Sensibilitate intermediară naturală. % Tulpinile producătoare de beta-lactamază cu spectru extins (ESBL) sunt întotdeauna rezistente. & Rata de rezistenţă <10% în tulpinile izolatele de la pacienţi de sex feminin cu cistită necomplicată, în caz contrar ≥10%. 8 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie • • • • În urma administrării orale a unei doze unice de 200 mg, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) sunt, în medie, 3 µg/ml şi sunt atinse (Tmax) în aproximativ 3 până la 4 ore. În urma administrării unei doze de 400 mg, concentraţiile serice maxime sunt mai mari (3,4 – 5 µg/ml), dar nu cresc proporţional cu creşterea dozelor. După 15 zile de administrare repetată a 400 mg/zi, în una sau două doze, concentraţiile serice şi biodisponibilitatea au rămas neschimbate, reflectând absenţa acumulării substanței active. Biodisponibilitatea cefiximei este de aproximativ 50% la o doză de 200 mg. Absorbția nu este afectată de prezența alimentelor. Cu toate acestea, debutul concentrațiilor serice maxime este întârziat cu aproximativ o oră. Distribuție • • Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 70%, în principal, de albumină, indiferent de concentraţie (la doze terapeutice). Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 15 litri. La animale, cefixima difuzează în majoritatea țesuturilor studiate, cu excepția creierului. La om, după administrarea unei doze de 200 mg la interval de 12 ore, concentraţiile pulmonare la 4 şi 8 ore după ultima doză sunt de aproximativ 1 µg/g de ţesut, depășind CMI a 90% dintre germenii sensibili responsabili de infecţiile pulmonare. Eliminare • Eliminarea cefiximei se caracterizează printr-un timp de înjumătăţire (T½) cuprins între 3 şi 4 ore (în medie: 3,3 ore). Produsul este eliminat pe cale renală sub formă nemodificată (16-20% din doza ingerată), în timp ce eliminarea extrarenală se face, în esență, pe cale biliară (25%). • Nu au fost identificaţi metaboliţi serici sau urinari nici la animale, nici la om. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți După administrarea a 8 mg/kg cefiximă în suspensie, la copii şi adolescenţi se obţin concentraţii serice similare celor obţinute la adulţi după o doză de 400 mg. Insuficienţă renală În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut), creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice maxime necesită reducerea dozei zilnice de la 400 la 200 mg/zi. Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică, eliminarea este încetinită (T½ = 6,4 ore), dar nu este necesară ajustarea dozei. Vârstnici Farmacocinetica cefiximei este uşor modificată la vârstnici. Creşterea uşoară a concentraţiilor serice maxime şi a biodisponibilităţii, precum şi scăderea ușoară a cantităţii excretate (15-25%) nu necesită reducerea dozei la această categorie de pacienți. 5.3 Date preclinice de siguranţă 9 Studiile cu privire la toxicitatea cronică nu au furnizat dovezi care să sugereze că ar putea apărea la om reacţii adverse care nu sunt cunoscute în prezent. În plus, studiile in vivo şi in vitro nu au furnizat nicio dovadă privind existenţa unui potenţial de mutagenitate. Nu au fost realizate studii pe termen lung privind carcinogenitatea. Au fost efectuate studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şoarece şi şobolan, utilizând doze de până la 400 ori mai mari decât doza recomandată la om, fără a se obţine nicio dovadă de afectare a fertilităţii sau de efecte nocive asupra fetusului, induse de cefiximă. La iepure, la doze de până la 4 ori mai mari decât doza recomandată la om, nu a apărut nicio dovadă de efect teratogen; a existat o incidenţă crescută a cazurilor de avort şi deces matern, care reprezintă o consecinţă previzibilă a sensibilităţii cunoscute a iepurilor la modificările induse de antibiotice la nivelul microflorei intestinale. Mai multe teste de mutagenitate in vitro şi in vivo s-au dovedit negative. Prin urmare, acţiunea mutagenă a cefiximei la om poate fi exclusă în siguranţă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Gumă xantan Benzoat de sodiu (E 211) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Sucroză Aromă de căpșuni (conţine agent aromatizant, gumă arabică, trietilcitrat și acid citric) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După reconstituire: suspensia reconstituită poate fi păstrată timp de 14 zile la temperaturi sub 25°C sau la frigider (2-8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul bine închis. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 10 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Axtrifia este ambalat într-un flacon rotund din sticlă de culoare brună, de tip III, cu marcaj de umplere, închis cu capac filetat din polietilenă, prevăzut cu sistem de protecție pentru copii. Ambalajul conţine o seringă pentru administrare orală de 5 ml şi 10 ml, gradată în diviziuni de 0,25 ml. Mărimi de ambalaj: Flacon de 60 ml conţinând 21,2 g pulbere pentru 40 ml suspensie Flacon de 60 ml conţinând 26,5 g pulbere pentru 50 ml suspensie Flacon de 180 ml conţinând 53 g pulbere pentru 100 ml suspensie Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucțiuni pentru pregătirea suspensiei: • • • • • • • • • Întoarceți flaconul și agitați-l pentru a dispersa pulberea. Această operaţiune facilitează reconstituirea în cazul în care pulberea este compactată pe fundul flaconului. Umpleți flaconul cu apă de la robinet până la marcajul (→) de pe etichetă*, închideţi bine capacul şi agitaţi bine flaconul timp de cel puţin 30 de secunde până când pulberea este complet dispersată. Lăsați suspensia să stea un timp scurt (2 minute). În cazul în care nivelul este sub marcajul de pe etichetă, adăugați din nou apă până la semn, închideți capacul și agitați bine flaconul timp de încă 30 de secunde. Dacă observați orice aglomerări, continuaţi să agitaţi până când suspensia devine omogenă. Nu este permisă diluarea ulterioară cu apă. Lăsați suspensia să stea o perioadă scurtă de timp (2 minute) Suspensia are o culoare albă până la ușor gălbuie și poate fi păstrată timp de 14 zile când la temperaturi sub 25°C sau la frigider (2-8 °C). A nu se congela. Agitați bine flaconul cu suspensie înainte de fiecare utilizare. Utilizați seringa din plastic pentru administrare orală (gradată în diviziuni de 0,25 ml) pentru a măsura și administra cantitatea necesară de suspensie prescrisă. Clătiţi seringa cu apă după fiecare utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. * Instrucţiune alternativă pentru prepararea suspensiei orale În loc să folosiți marcajul de pe etichetă, pulberea poate fi reconstituită utilizând o cantitate exactă de apă, împărțită în două porțiuni egale, conform tabelului de mai jos: • După adăugarea primei porţiuni de apă, închideţi bine capacul şi agitaţi puternic flaconul timp de cel puţin 30 de secunde până când pulberea este complet dispersată. După adăugarea celei de-a doua părți rămase de apă, închideți bine capacul și agitați bine flaconul timp de încă 30 de secunde. Lăsați suspensia să stea o scurtă perioadă de timp (2 minutes) • • Mărimi de ambalaj 40 ml suspensie orală conținând cefiximă 100 mg/5ml 50 ml suspensie orală conținând cefiximă 100 mg/5ml 100 ml suspensie orală conținând cefiximă 100 mg/5ml apă pentru totală de Cantitatea reconstituire 28 ml de apă (în două porțiuni) 35 ml de apă (în două porțiuni) 70 ml de apă (în două porțiuni) 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11 Sandoz Pharmaceuticals S.R.L. Calea Floreasca, nr. 169A Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16133/2025/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: iulie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 12