AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16188/2025/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Grindeks 15 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 15 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine 39,76 mg lactoză (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimate filmate rotunde, de culoare roșu deschis, cu suprafața ușor curbată și netedă și logo „15” pe una din fețe. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non- valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul ischemic tranzitoriu în antecedente. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei TVPşi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic). Copii şi adolescenţi Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) și prevenirea recurenţei TEV la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani şi cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg după cel puţin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral iniţial. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulţi Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată. 1 Tratamentul cu Rivaroxaban Grindeks trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Grindeks şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) la pacienţii cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenţie chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienţii cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente. Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puţin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienţii, la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Grindeks 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Grindeks 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului şi alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului faţă de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4). Tratamentul TVP, al EP și prevenirea recurenţei TVP și a EP Prevenirea recurenţei TVP și a EP Perioada Zilele 1-21 Schema de administrare 15 mg de două ori pe zi Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi Doza zilnică totală 30 mg 20 mg După finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP 10 mg o dată pe zi sau 20 mg o dată pe zi 10 mg sau 20 mg Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Grindeks pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Grindeks pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Grindeks şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți Tratamentul cu Rivaroxaban Grindeks la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie iniţiat după cel puţin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Doza pentru copii şi adolescenţi este calculată pe baza greutății corporale. - Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă. 2 - - Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă. Pentru pacienţii cu greutatea mai mică de 30 kg alte forme farmaceutice pot fi mai adecvate pentru administrare la acest grup de pacienți. Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura menţinerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate corporală. Tratamentul trebuie să continue timp de cel puţin 3 luni la copii şi adolescenţi. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a susţine reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ţinând seama de riscul de tromboză recurentă în comparaţie cu riscul potenţial de sângerare. Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în aceeaşi zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza şi să continue cu doza următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Grindeks - Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Grindeks când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0. Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulţi şi tratamentul TEV și prevenirea recurenței la copii şi adolescenţi : tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Grindeks când valoarea INR este ≤ 2,5. - La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Grindeks, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Grindeks. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Grindeks şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Grindeks la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Grindeks la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie neadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Grindeks poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Grindeks la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Grindeks concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Grindeks. La întreruperea administrării Rivaroxaban Grindeks, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Copii şi adolescenţi: La copiii la care se efectuează trecerea de la Rivaroxaban Grindeks la AVK trebuie să continue administrarea Rivaroxaban Grindeks timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie determinat INR înainte de următoarea doză de Rivaroxaban Grindeks programată. Se recomandă ca administrarea concomitentă a Rivaroxaban Grindeks șiAVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării Rivaroxaban Grindeks, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5). 3 Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Grindeks La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Rivaroxaban Grindeks cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Grindeks la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Grindeks. Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Adulţi: Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Grindeks trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele: Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie - atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie - trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei faţă de doza recomandată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi: - La copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate la copii (vezi pct. 5.2). La copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară - < 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea Rivaroxaban Grindeks nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date(vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Grindeks este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi5.2). Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficienţă hepatică. Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulţi (vezi pct. 5.2). 4 Pentru copii şi adolescenţi, doza este stabilită pe baza greutăţii corporale. Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) Pacienţii supuşi cardioversiei Rivaroxaban Grindeks poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie. Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Grindeks ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea medicamentului Rivaroxaban Grindeks la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată înainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Există experienţă limitată cu doza redusă de Rivaroxaban Grindeks 15 mg o dată pe zi (sau Rivaroxaban Grindeks 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și 5.1). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Grindeks la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în indicaţia de prevenire a accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicaţii decât tratamentul TEV şi prevenirea recurenţei TEV. Mod de administrare Adulţi Rivaroxaban Grindeks este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Rivaroxaban Grindeks poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea comprimatelor filmate de Rivaroxaban Grindeks 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). Copii şi adolescenţi cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg Rivaroxaban Grindeks este destinat administrării orale. Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore. În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform programării. Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracţiune dintr-o doză de comprimat. 5 Zdrobirea comprimatelor Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, trebuie utilizate alte forme farmaceutice, cum ar fi granule pentru suspensie orală. Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de 15 mg sau 20 mg, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg şi amestecarea sa cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 şi 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la secţiunea 6.1. Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio- venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea semnelor de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanţei clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. 6 Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală şi sinusală, care au o infecţie la nivelul SNC(vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenţie înainte şi în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Rivaroxaban nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice. Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Grindeks la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare(vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5). Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri: • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite • hipertensiune arterială severă necontrolată • alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian) • retinopatie vasculară • bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară. Pacienţi cu cancer Pacienţii cu afecţiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienţii cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). 7 Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Grindeks nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Rivaroxaban Grindeks oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Grindeks la aceşti pacienţi. Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acţiune directă (DOACs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienţii cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienţii care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurenţă a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC)/atac ischemictranzitor (AIT) în antecedente. Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice. Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 15 mg. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie pus în balanţă cu urgenţa unei proceduri de diagnostic. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După îndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu rivaroxaban. În 8 astfel de cazuri, întrerupeţi administrarea rivaroxabanului şi luaţi în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acţiune. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban(vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupţie care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Grindeks conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune Amploarea interacţiunilor în populaţia pediatrică nu este cunoscută. Datele de interacţiune menţionate mai jos au fost obţinute la adulţi, iar avertismentele de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru populaţia pediatrică. Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Grindeks nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este 9 puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct.4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor.În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore, relevante clinic, în toate grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. 10 În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea antifactor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puterniciai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat în de aproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic,când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează barierafeto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 11 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). Cumulativ, au fost expuşi la rivaroxaban 69608 pacienţi adulţi în nouăsprezece studii de fază III şi 488 pacienţi copii şi adolescenţi în două studii de fază II și două studii de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III pediatrice şi la adulţi Număr de pacienţi* Doza zilnică totală 6,097 10 mg Durata maximă de tratament 39 zile Indicaţie Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 3,997 6,790 329 Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un sindrom coronarian acut (SCA) 7,750 10,225 Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 18,244 3,256** 10 mg Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni:10 mg sau 20 mg Doză ajustată cu greutatea corporală pentru a atinge o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi 20 mg 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 5 mg administrat concomitent cu AAS sau10 mg în monoterapie 5 mg administrate concomitent cu AAS 39 zile 21 luni 12 luni 41 luni 31 luni 47 luni 42 luni *Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban ** Din studiul VOYAGER PAD Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (Tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%). 12 Tabelul 2: Incidenţa evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienţii expuşi la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III pediatrice şi la adulţi finalizate: 23 % dintre pacienţi 2,1 % dintre pacienţi 1,6 % dintre pacienţi 4,6 % dintre pacienţi 39,5 % dintre pacienţi 12,6 % dintre pacienţi Orice hemoragie 6,8 % dintre pacienţi Anemie 5,9 % dintre pacienţi Indicaţie Prevenirea TEV la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei Tratamentul TEV și prevenirea recurenţei TEV la nou-născuţii la termen şi copiii cu vârsta sub 18 ani după iniţierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP * Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. ** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. *** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD 0,15 la 100 pacient-ani** 0,74 la 100 pacient- ani*** # 6,7 la 100 pacient-ani 8,38 la 100 pacient-ani # 2,5 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani 22 la 100 pacient-ani 28 la 100 pacient-ani Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la pacienți adulți și copii în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) foarte rare (< 1/10 000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienți pediatrici Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Rare Foarte rare frecvenţă Cu necunoscută 13 Rare Foarte rare frecvenţă Cu necunoscută Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Pneumonie eozinofilă Frecvente Anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Mai puţin frecvente Trombocitoză (inclusiv creşterea numărului de trombocite)A, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie Ameţeli, cefalee cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Xerostomie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastrointestinale Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare 14 Foarte rare frecvenţă Cu necunoscută Sindrom StevensJohnson /Necroliză epidermică toxică, Sindrom DRESS Sindrom de compartiment, secundar hemoragiei Insuficienţă renală/ insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie, Nefropatie legată de anticoagulant Rare Frecvente Creştere a valorilor serice ale transaminazelor Icter, creştere a valorilor bilirubinemiei conjugate (cu sau fără creştere concomitentă a ALT), colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Mai puţin frecvente Insuficiență hepatică, creştere a valorilor bilirubinemiei, creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilorA Hemoragie musculară Hemartroză Urticarie Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragieB), insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice) Edem localizatA Indispoziţie (incluzând stare generală de rău) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem periferic, scădere a tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice 15 Rare Foarte rare frecvenţă Cu necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Creştere a LDH- uluiA, creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA Pseudoanevrism vascularC Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) * S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito- urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută). Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanţei clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie. Copii și adolescenţi Tratamentul TEV și prevenirea recurenţei TEV Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi se bazează pe datele privind siguranţa din două studii de fază II şi un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la copii cu vârsta de la naştere până la mai puţin de 18 ani. Constatările privind siguranţa au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranţă la 412 copii și adolescenţi trataţi cu 16 rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populaţia adultă şi consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienţi. La copii s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creştere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) şi creştere a bilirubinei conjugate (mai puţin frecventă, 0,7%) în comparaţie cu adulţii. În concordanţă cu populaţia adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă la populaţia adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacţiile adverse la medicament la copii au avut în principal severitate uşoară până la moderată. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie urmărit cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. Abordarea terapeutică a sângerării). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate. Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia. Abordarea terapeutică a sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administrează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau15 coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată,de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică de beneficiişi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se 17 administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 - 32 s la administrarea a15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 - 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii minime (8 - 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 14 - 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 - 30 ore după administrarea comprimatului), între 13 - 20 s. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 - 4 oredupă administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 – 40 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 - 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 - 36 de ore după administrarea comprimatului) cele 5 / 95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 - 26 s şi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 - 26 s. Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelaţie strânsă cu concentraţiile plasmatice la copii. Corelaţia dintre anti-Xa şi concentraţiile plasmatice este liniară, cu o pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanţe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute, în comparaţie cu concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină a 18 parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste antifactor Xa cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentraţii plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentraţiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente privind siguranţa. Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară. În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14.264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de până la 41 luni. Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă. Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi embolia sistemică non-SNC. În populaţia per protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95% IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi 306 cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95% IÎ, 0,74 - 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriilede evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4. La pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 - 3,0), o medie de 55% din timp (în medie, 58%; gama inter-cuartilic, 43 - 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 - 1,12). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi non- majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5). Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF Populaţia de studiu Dozele de tratament Accident vascular cerebral şi embolie sistemică non- SNC Accident vascular cerebral, embolie sistemică non- Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată) RR (ÎI 95%) valoarea-p, test de superioritate Warfarin titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) 306 (2,42) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) 269 (2,12) 572 (4,51) 609 (4,81) 19 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 SNC şi deces de cauză vasculară Accident vascular cerebral, embolie sistemică non- SNC, deces de cauză vasculară şi infarct miocardic Accident vascular cerebral Embolie sistemică non-SNC Infarct miocardic 659 (5,24) 253 (1,99) 20 (0,16) 130 (1,02) 709 (5,65) 281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11) 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 20 Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată) Warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) 1449 (14.52) Populaţia de studiu Dozele de tratament Evenimente hemoragice majore şi non-majore relevante clinic Evenimente hemoragice majore Deces datorat hemoragiei* Hemoragie la nivelul unui organ vital* Hemoragie intracraniană* Scăderea hemoglobinei* Transfuzia a 2 sau mai multe unităţi de masă eritrocitară sânge integral* Evenimente hemoragice non-majore relevante clinic Alte cauze de deces Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) 1475 (14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77) 183 (1,65) 1185 (11,80) 208 (1,87) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26) 149 (1,32) 1151 (11,37) 250 (2,21) RR (IÎ 95%) valoarea-p 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament * Semnificativ nominal În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor,care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6.785 de pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non- SNC (sistem nervos central) în condiții reale. Scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED au fost ambele de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS2 și HASBLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF. Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 pe 100 pacienți/ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100 pacienți/ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacienți/ani. Accidentul vascular cerebral sau emboliasistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacienți/ani. Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în aceastăindicație. Într-un studiu post-autorizare, non-intervențional, la peste 162.000 de pacienți din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară. Rata evenimentelor pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 - 1,13) la 100 pacient-ani. Sângerarea care a dus la spitalizare a avut loc la rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 - 0,59) pentru sângerare intracraniană, 1,04 (IÎ 95% 0,65 - 1,66) pentru 21 sângerare gastrointestinală, 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,53) pentru sângerări urogenitale și 0,40 (IÎ 95% 0,25 - 0,65) pentru alte sângerări. Pacienţii supuşi cardioversiei Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (XVERT) afost condus la 1.504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5 zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarctmiocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Criteriul de evaluare principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21- 2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat pe 2.124 pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT în antecendente au fost excluși. Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie antiplachetară, de exemplu clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic [AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban 10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă. Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și RR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001, respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate. Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP, EP. Au fost studiaţi peste 12.800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE. Durata globală combinată a tratamentului, în toate studiile, a fost de până la 21 luni. 22 În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3.449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirearecurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4.832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru EINSTEIN PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0. În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1.197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo. Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare (principal şi secundar) de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau nonfatală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din TVP recurentă, EP non- fatală şi mortalitatea din orice cauză. În studiul EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 – 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau a recurenței TVP sau EP simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP fatală sau non-fatală. În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); Raport de Risc (RR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 - 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1% şi 62,8% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată pre-specificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 - 1,35). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament. 23 Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 1.718 51 (3,0 %) 18 (1,0 %) 28 (1,6 %) 0 3.449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 1.731 36 (2,1 %) 20 (1,2 %) 14 (0,8 %) 1 (0,1 %) 4 (0,2 %) 139 (8,1 %) 14 (0,8 %) 6 (0,3 %) 138 (8,1 %) 20 (1,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioritate) În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriul de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633 – 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 lunide tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 - 1,484). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)). Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2%(52/2405)) cu un RR de 0,493(IÎ 95%, 0,308 – 0,789). Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică 4.832 pacienţi cu EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 2.419 50 (2,1 %) 23 (1,0 %) 18 (0,7 %) Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N=2.413 44 (1,8 %) 20 (0,8 %) 17 (0,7 %) 24 Populaţia de studiu EP şi TVP simptomatice 4.832 pacienţi cu EP acută simptomatică 0 EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore 11 (0,5 %) 249 (10,3 %) 26 (1,1 %) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RRprespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684) 2 (<0,1 %) 7 (0,3 %) 274 (11,4 %) 52 (2,2 %) A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE (vezi Tabelul 8). Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore 8.281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 4.150 86 (2,1 %) 43 (1,0 %) 32 (0,8 %) 1 (< 0,1 %) 15 (0,4 %) 388 (9,4 %) 40 (1,0 %) Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N=4,131 95 (2,3 %) 38 (0,9 %) 45 (1,1 %) 2 (< 0,1 %) 13 (0,3 %) 412 (10,0 %) 72 (1,7 %) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK * p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186) Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) al analizei comune a raportat un RR prespecificat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 – 0,967),valoarea nominală pentru p = 0,0244). În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. 25 Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Evenimente hemoragice majore Hemoragie non-majoră relevantă clinic 1.197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea tromboemboliei venoase recurente Rivaroxabana) 6 sau 12 luni N=602 8 (1,3 %) 2 (0,3 %) 5 (0,8 %) 1 (0,2 %) 4 (0,7 %) 32 (5,4 %) Placebo 3, 6 sau 12 luni N=594 42 (7,1 %) 13 (2,2 %) 31 (5,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) 7 (1,2 %) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi * p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393) În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și rivaroxaban 10 mg au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg. Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE Populația de studiu Dozele de tratament Durata medie de tratament [interval între cvartile] TEV recurentă simptomatică EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP letală/deces pentrucare EP nu poate fi exclusă TEV recurentă simptomatică, IM, accident vascular cerebral sau embolie sistemică nonSNC Evenimente hemoragice majore Hemoragie non-majoră relevantă clinic 3.396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al tromboemboliei venoase recurente Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi N=1,107 Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi N=1,127 ASA 100 mg o dată pe zi N=1,131 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile 17 (1.5 %)* 6 (0.5 %) 9 (0.8 %) 2 (0.2 %) 19 (1.7 %) 6 (0.5 %) 30 (2.7 %) 13 (1.2 %)** 6 (0.5 %) 8 (0.7 %) 0 (0.0%) 18 (1.6 %) 5 (0.4 %) 22 (2.0 %) 26 50 (4.4 %) 19 (1.7 %) 30 (2.7 %) 2 (0.2 %) 56 (5.0 %) 3 (0.3 %) 20 (1.8 %) Populația de studiu Dozele de tratament 3.396 pacienți au continuat tratamentul de prevenţie al tromboemboliei venoase recurente Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi N=1,107 Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi N=1,127 ASA 100 mg o dată pe zi N=1,131 TEV recurentă simptomatică sau hemoragie majoră (beneficiu clinic net) 23 (2.1 %)+ 17 (1.5 %)++ 53 (4.7 %) * p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27- 0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal) În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%,1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe între caracteristicile de bază ale pacienților la momentul inițial, incluzând vârsta, dignosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferențele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapiastandard pentru hemoragia majoră, TEV recurente şi mortalitatea de orice cauză au fost 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07). Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație. Într-un studiu post-autorizare, non-intervențional, la peste 40.000 de pacienți fără antecedente de cancer din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenirea TVP și EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV/evenimente tromboembolice simptomatice/aparente clinic care au dus la spitalizare au variat de la 0,64 (IÎ 95 % 0,40 - 0,97) în Regatul Unit până la 2,30 (IÎ 95 % 2,11 - 2,51) pentru Germania. Sângerarea care a dus la spitalizare a avut loc la rate de evenimente la 100 an de pacient de 0,31 (IÎ 95 % 0,23 - 0,42) pentru sângerare intracraniană, 0,89 (IÎ 95 % 0,67 - 1,17) pentru sângerare gastrointestinală, 0,44 (IÎ 95 % 0,26 - 0,74) pentru sângerare urogenitală și 0,41 (IÎ 95 % 0,31 - 0,54) pentru alte sângerări. Copii şi adolescenţi Tratamentul TEV și prevenirea recurenţei TEV la pacienţii pediatrici Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat rivaroxaban, încadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2). Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu TEV acută confirmată. Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani. TEV de referinţă a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335 pacienţi în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienţi în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și sinusală (TVCS; 27 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienţi în grupul comparator) și toate celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienţi în grupul rivaroxaban, 84/165 pacienţi în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referinţă la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și respectiv 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost copii cu TVCS cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienţii cu TVCS au avut o infecţie la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator). TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438 copii(87,6%). Pacienţilor li s-a administrat tratament iniţial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp de cel puţin 5 zile şi au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza greutăţii corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEVCVC). La sfârşitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total. Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final principal de siguranţă a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie nonmajoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranţă au fost supuse procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb faţă de alocarea la tratament. Criteriile finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 şi 12 de mai jos. TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienţi și în grupul comparator la 5 din 165 pacienţi. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienţi (3%) trataţi cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienţi (1,9%) trataţi cu medicamentul comparator. S-a raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră) în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienţi şi în grupul cu medicament comparator la 7 din 165 pacienţi. A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienţi cu tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienţi din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgenţă a sângerării în grupul cu rivaroxaban şi 45 (27,8%) copii în grupul comparator. Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârşitul perioadei principale de tratament Eveniment TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică +deteriorarea asimptomatică la imagistica repetată Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică +deteriorare asimptomatică + nicio modificare la imagistica repetată Normalizare la imagistica repetată Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică +hemoragie majoră (beneficiu clinic net) Rivaroxaban N=335* 4 (1,2%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 5 (1,5%, IÎ 95% 0,6% - 3,4%) 21 (6,3%, IÎ 95% 4,0% - 9,2%) 128 (38,2%, IÎ 95% 33,0% - 43,5%) 4 (1,2%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) Comparator N=165* 5 (3,0%, IÎ 95% 1,2% - 6,6%) 6 (3,6%, IÎ 95% 1,6% - 7,6%) 19 (11,5%, IÎ 95% 7,3% - 17,4%) 43 (26,1%, IÎ 95% 19,8% - 33,0%) 7 (4,2%, IÎ 95% 2,0% - 8,4%) 28 Embolie pulmonară letală sau neletală *FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați 1 (0,3%, IÎ 95% 0,0% - 1,6%) 1 (0,6%, IÎ 95% 0,0% - 3,1%) Tabelul 12: Criterii finale de siguranţă la sfârşitul perioadei principale de tratament Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC (criteriul final principal de siguranță) Hemoragie majoră Orice tratament de urgenţă a sângerării Rivaroxaban N=329* 10 (3,0%, IÎ 95% 1,6% - 5,5%) 0 (0,0%, IÎ 95% 0,0% - 1,1%) 119 (36.2 %) Comparator N=162* 3 (1,9%, IÎ 95% 0,5% - 5,3%) 2 (1,2%, IÎ 95% 0,2% - 4,3%) 45 (27.8 %) * SAF= setul de analiză privind siguranţa, toţi copiii care au fost randomizaţi şi cărora li s-a administrat cel puţin 1 doză de medicaţie de studiu Profilul de eficacitate şi siguranţă al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între grupele de pacienţi pediatrici cu TEV şi grupele de pacienţi adulţi cu TVP/EP, cu toate acestea, proporţia subiecţilor cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienţi pediatrici cu TEV în comparaţie cu grupele de pacienţi adulţi cu TVP/EP. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) dingrupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți. Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru doza cu comprimat de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează încondiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie completă şi o biodisponibilitate la 29 administrarea pe cale orală crescută. rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ15 mg o dată pe zi. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%. Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoareceaceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. Copii şi adolescenţi Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului alimentar sau imediat după şi cu o porţie obişnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la copii. La fel ca la adulţi, rivaroxabanul se absoarbe uşor după administrarea orală sub formă de comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio diferenţă din punctul de vedere al absorbţiei între comprimate şi granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a biodisponibilității relative pentru doze în creştere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de absorbţie pentru dozele mai crescute, chiar şi atunci când se administrează împreună cu alimente. Rivaroxaban 15 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2). Distribuţie La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind deaproximativ 50 litri. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Vse estimat prin modelare FC populaţională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcţie alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg. Metabolizare şi eliminare Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar). 30 Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcţie alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătăţire (t1/2) pentru dispoziţie, estimaţi prin intermediul modelării FC populaţionale scad odată cu scăderea în vârstă şi au variat de la 4,2 ore la adolescenţi la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, până la 1,9 ore și1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2 ani şi respectiv mai puţin de 0,5 ani. Grupuri speciale de pacienţi Sex Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Greutate corporală diferită La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutăţii corporale. O analiză exploratorie nu a indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii. Diferenţe interetnice Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro- americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban. O analiză exploratorie nu a indicat diferenţe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparaţie cu populaţia generală de copii şi adolescenţi respectivă. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ,de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderatăcomparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. 31 Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragicrelevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică. Insuficienţă renală S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţărenală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2). Date farmacocinetice la pacienţi La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 24 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile maxime şi minime în intervalul de dozare) a fost 101 (7 - 273) şi respectiv 14 (4 – 51) mcg/l. La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății corporale,ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13. Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de administrare și vârstă Intervale de timp O dată pe zi 2,5-4h post N 12 - < 18 ani 171 241,5 (105-484) 20-24h post 151 20,6 24 24 De două ori pe zi 2,5-4h post N 36 10-16h post 33 De trei ori pe zi 0,5-3h post 7-8h post N 5 5 (5,69-66,5) 6 -< 12 ani N 145,4 (46,0-343) 26,0 (7,99-94,9) 2 -< 6 ani 164,7 (108-283) 33,2 38 37 N 25 23 N 6 - < 12 ani 229,7 (91,5-777) 15,9 (3,42-45,5) 2 -< 6 ani 171.8 (70,7-438) 22,2 (0,25-127) Naştere - < 2 ani 111,2 (22,9-320) 18,7 32 N 0,5 -< 2 ani 2 3 N 13 12 n.c. 10,7 (n.c.-n.c.) 0,5 -< 2 ani N 114,3 (22,9-346) 21,4 12 11 Naştere - < 0,5 ani 108,0 (19,2-320) 16,1 (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) n.c. = nu s-a calculat Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l). Raport farmacocinetică/farmacodinamie Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelullinear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie – TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea de echilibru. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în indicația prevenirii primare a TEV. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea şi genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame. Rivaroxabanul a fost testat la şobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua postnatală 4, arătând o creştere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ ţintă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Celuloză, microcristalină (E460) Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Croscarmeloză sodică (E468) Stearat de magneziu (E572) Laurilsulfat de sodiu 33 Filmul comprimatului: Copolimer macrogol-alcool polivinilic (E1209) Talc (E553b) Dioxid de titan (E171); Glicerol monocaprilocaprat tip 1 (E471) Alcool vinilic (E1203) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După prima deschidere a flaconului: 100 zile Comprimate sfărâmate: Comprimatele sfărâmate sunt stabile în apă şi în piure de mere până la 4 ore. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. După prima deschidere a flaconului: A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC-PVDC/Al Mărimea ambalajului: Cutie cu 10, 14, 28, 30, 42, 98, 100 comprimate filmate. Flacon alb din PEÎD, de capacitate 30 ml, închis cu capac din PP securizat pentru copii. Mărimea ambalajului: Cutie cu un flacon cu 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Zdrobirea comprimatelor Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazo- gastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziţionării gastrice a sondei (vezi pct. 4.2). După aceea, tubul trebuie spălat cu apă. Deoarece absorbţia rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a substanţei active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate duce la o absorbţie redusă şi, prin urmare, expunere redusă la substanţa activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban zdrobit de 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimentare enterală. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale. 34 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Letonia Tel: +371 67083205 E-mail: grindeks@grindeks.com 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16188/2025/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: august 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 35