AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16192/2025/01-02-03 Anexa 2 16193/2025/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g pulbere pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon conţine piperacilină sodică (echivalent cu piperacilină 2 g) şi tazobactam sodic (echivalent cu tazobactam 0,25 g). Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon conţine piperacilină sodică (echivalent cu piperacilină 4 g) şi tazobactam sodic (echivalent cu tazobactam 0,50 g). Excipient cu efect cunoscut Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g conține sodiu 108 mg (4,7 mmol). Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g conține sodiu 216 mg (9,4 mmol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Piperacilină/Tazobactam AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenți şi copii cu vârsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 şi 5.1): Adulţi şi adolescenţi - Pneumonie severă, incluzând pneumonie dobândită nozocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) Infecţii intraabdominale complicate Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic) - - - 1 Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie, însoțită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene. Notă: Utilizarea pentru bacteriemia cauzată de E. coli şi K. pneumoniae producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) (rezistente la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi pct. 5.1 Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani Infecţii intraabdominale complicate - Piperacilină/Tazobactam AptaPharma poate fi utilizat în cadrul abordării terapeutice la pacienţii copii cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza şi frecvenţa administrării de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de microorganismele patogene prezumptive. Adulţi şi adolescenţi Infecţii Doza uzuală este 4 g piperacilină /0,5 g tazobactam, administrată la interval de 8 ore. Pentru pneumonia nozocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată este 4 g piperacilină /0,5 g tazobactam, administrată la interval de 6 ore. Această schemă terapeutică poate fi utilizată şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe. Tabelul următor prezintă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţii adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune: Frecvenţa de administrare a tratamentului La interval de 6 ore La interval de 8 ore Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g Pneumonie severă Pacienţi cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană. Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) Infecţii intra-abdominale complicate Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic) Insuficienţă renală Doza administrată intravenos trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidențierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător): Clearance-ul creatininei (ml/minut) > 40 Piperacilină/Tazobactam AptaPharma (doză recomandată) Nu este necesară ajustarea dozei 2 20 - 40 < 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, trebuie administrată o doză suplimentară de 2 g piperacilină /0,25 g tazobactam după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%- 50% din piperacilină în decurs de 4 ore. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/min. Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani) Infecţii Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţii copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune: Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa de administrare Piperacilină 80 mg/tazobactam 10 mg pe kilogram greutate corporală, la interval de 6 ore Piperacilină 100 mg/tazobactam 12,5 mg pe kilogram greutate corporală , la interval de 8 ore Indicaţie/afecţiune Copii cu neutropenie şi febră presupuse a fi datorate unor infecţii bacteriene* Infecţii intra-abdominale complicate* * A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute. Insuficienţă renală Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător): Clearance-ul creatininei (ml/minut)) Piperacilină/Tazobactam AptaPharma (doza recomandată) > 50 ≤ 50 Nu este necesară ajustarea dozei Piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg, la interval de 8 ore La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de 40 mg piperacilină / tazobactam 5 mg tazobactam / kg, după fiecare şedinţă de dializă. Administrare la copii cu vârsta sub 2 ani Siguranţa şi eficacitatea combinației Piperacilină/Tazobactam AptaPharma la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate. Durata tratamentului Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de 3 agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului. Mod de administrare Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute). Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre substanțele antibacteriene din clasa penicilinelor. Antecedente de reacţii alergice severe acute la oricare alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem).. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate. Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacilină/Tazobactam AptaPharma trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (reacții anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu antecedente de reacții de sensibilitate la alergeni multipli. Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de adrenalină sau alte măsuri de urgenţă. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma poate determina apariţia de reacții cutanate grave, cum ar fi sindromul Stevens – Johnson, necroliză epidermică toxică, reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice şi pustuloză exantematică acută generalizată (vezi pct 4.8). Dacă apare o erupție cutanată, pacienții trebuie strict monitorizați şi administrarea de piperacilină/tazobactam trebuie oprită dacă leziunile progresează. Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH ): Au fost raportate cazuri de LHH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un tratament mai lung de 10 zile. LHH este un sindrom de activare, imunitară patologică care pune viața în pericol, caracterizat prin semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de exemplu, febră, hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică crescută, citopenii și hemofagocitoză). Pacienții care dezvoltă manifestări precoce ale activării imune patologice trebuie evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de LHH, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacilină/Tazobactam AptaPharma trebuie întrerupt. Tratamentul cu piperacilină/tazobactam poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfecţii. 4 La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice. Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări ale testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare, trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice. Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze mari pot să apară complicaţii neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.8). Hipopotasemia poate să apară la pacienţii cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile plasmatice ale potasiului; la aceşti pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor. Insuficiență renală Din cauza potențialului nefrotoxic (vezi pct 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență renală sau la pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă. Dozele administrate intravenos și intervalele dintre administrările dozelor trebuie ajustate în funcţie de gradul disfuncției renale (vezi pct 4.2). Într-o analiză secundară, pe baza datelor dintr-un studiu clinic extins, multicentric, controlat-randomizat, atunci când s-a evaluat rata de filtrare glomerulară (RFG) după administrarea de antibiotice utilizate frecvent la pacienţii în stare critică, administrarea piperacilină/tazobactam a fost asociată cu o rată mai mică a îmbunătăţirii RFG reversibilă, în comparație cu alte antibiotice. Această analiză secundară a dus la stabilirea concluziei că piperacilină/tazobactam a cauzat recuperare renală întârziată la aceşti pacienți. Administrarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5). Sodiu Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g Acest medicament conţine sodiu 108 mg per flacon, echivalent cu 5,4 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,50 g Acest medicament conţine sodiu 216 mg per flacon, echivalent cu 10,8 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează un regim cu restricție de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Relaxante musculare nedepolarizante Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca efectul blocant neuromusculaă produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie prelungit în prezenţa piperacilinei. Anticoagulante În timpul administrării concomitente cu heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare 5 corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi este necesară monitorizare periodică. Metotrexat Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi concomitent cu metrotrexat, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă. Probenecid Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid cu piperacilină/tazobactam determină un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate. Aminoglicozide Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ în cazul administrării concomitente cu tobramicină. Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Pentru informaţii privind administrarea de piperacilină/tazobactam în asociere cu aminoglicozide, vezi pct 6.2 şi 6.6. Vancomicină Studiile au evidențiat o incidență crescută a leziunilor renale acute la pacienții cărora li s-a administrat concomitent piperacilină/tazobactam şi vancomicină, comparativ cu administrarea de vancomicină în monoterapie (vezi pct 4.4). Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este dependentă de doza de vancomicină. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină. Efecte asupra analizelor de laborator Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacilină/Tazobactam AptaPharma este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice. Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată. Testul Coombs direct poate fi pozitiv. Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la pacienţii la care se administrează Piperacilină/Tazobactam AptaPharma. În cazul utilizării testului Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-Aspergillus. La pacienţii cărora li se administrează Piperacilină/Tazobactam AptaPharma, rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus trebuie confirmate prin alte metode diagnostice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date provenite din utilizarea de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma la femeile gravide sau aceste date sunt limitate. 6 Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne (vezi pct 5.3). Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilina/tazobactamul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă există indicaţii clare, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru gravidă şi făt. Alăptarea Piperacilina se excretă în concentraţii scăzute în laptele uman; nu s-au studiat concentraţiile de tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar. Fertilitatea Un studiu, privind fertilitatea, efectuat la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi capacităţii de împerechere, după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei piperacilină/tazobactam (vezi pct 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţia adversă cel mai frecvent raportată (care a apărut la 1 din 10 pacienți) este diareea. Printre cele mai grave reacții adverse, colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la 1 până la 10 pacienți din 10000. Frecvenţele pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens- Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile în prezent. În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificarea pe aparate sisteme şi organe Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări infecţii cu Candida* trombocitopenie, anemie* leucopenie colită pseudomembranoasă agranulocitoză hipokaliemie 7 Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile pancitopenie*, neutropenie, anemie hemolitică*, trombocitoză*, eozinofilie* șoc anafilactoid*, şoc anafilactic*, reacție anafilactoidă*, reacţie anafilactică*, hipersensibilitate* metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale insomnie delirium* cefalee convulsii* hipotensiune arterială, flebită, tromboflebită, hiperemie facială epistaxis pneumonie euzinofilică diaree Tulburări gastro- intestinale durere abdominală, vărsături, constipaţie, greaţă, dispepsie stomatită Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv erupţie cutanată tranzitorie, prurit eritem polimorf*, urticarie, erupţie maculopapulară* necroliză epidermică toxică* hepatită*, icter sindrom Stevens -Johnson*, dermatită exfoliativă, reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG)*, dermatită buloasă, purpură artralgie, mialgie 8 insuficienţă renală, nefrită tubulointerstiţială * timp de sângerare prelungit, creșterea gamaglutamiltran s ferazei Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații febră, reacţie la locul injectării frisoane scăderea glicemiei, creșterea bilirubinei serice, prelungirea timpului de protrombină alanina aminotransferaza crescută, creșterea aspartat aminotransferaze, scăderea totală a proteinelor, scăderea volumului de albumină din sânge, test Coombs direct pozitiv, creșterea creatininei serice, creșterea fosfatazei alcaline, creșterea ureei serice, prelungirea timpului de tromboplastină parțial activat * Reacţii adverse identificate după punerea pe piaţă a medicamentulu. Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiilor cutanate tranzitorii la pacienţii cu fibroză chistică. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 9 Simptome Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate, de asemenea, la doza uzuală recomandată. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară sau convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale). Tratament În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un antidot specific. Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului. Concentraţiile plasmatice foarte mari ale piperacilinei sau tazobactamului pot fi reduse prin hemodializă (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR05. Mecanism de acţiune Piperacilina, o penicilină semisintetică cu spectru larg, are activitate bactericidă prin inhibarea sintezei septului şi a peretelui celular. Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor beta-lactamaze care determină frecvent rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei. Mecanism de rezistenţă Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/tazobactam sunt: - Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam: beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană. - În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ. Valori prag pentru testarea sensibilității Criteriile de interpretare CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru piperacilină/tazobactam și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx 10 Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile selectate, fiind necesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii. Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină /tazobactam SPECII FRECVENT SENSIBILE Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis (doar izolate sensibile la ampicilină sau penicilină) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (doar izolate meticilino-sensibile) Staphylococcus species, coagulase negative (doar izolate meticilino-sensibile) Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)† Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)† Microorganisme aerobe Gram-negativ Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv Clostridium spp. Eubacterium spp. Cocci anaerobi gram-pozitiv†† Microorganisme anaerobe Gram-negativ Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp Prevotella spp. SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE CONSTITUI O PROBLEMĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Grupul Streptococcus viridans† Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providenci ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Corynebacterium jeikeium Microorganisme aerobe Gram-negativ Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia 11 Alte microorganism Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae †Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S. pyogenes. ††Inclusiv speciile Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, și Peptostreptococcus Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE) Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat, tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă. Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la meropenem (diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non-inferioritate). Diferența nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%. Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%) care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186 (3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8). % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P = 0,76 pentru non-inferioritate). Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ. În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente decât de infecția concomitentă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea prin perfuzie intravenoasă a unei doze piperacilină/tazobactam de 4 g/0,5 g, în decurs de 30 de minute, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de 298 μg/ml, respectiv 34 μg/ml. Distribuţie Atât piperacilina, cât şi tazobactamul sunt legate în proporţie de aproximativ 30% de proteinele plasmatice. Atât în cazul piperacilinei, cât şi al tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este influenţată de prezenţa celeilalte substanțe active. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului tazobactamului este neglijabilă. Combinația piperacilină/tazobactam se distribuie în proporţie mare în ţesuturile şi lichidele din organism, incluzând mucoasa intestinală, vezica biliară, plămânii, secreția biliară şi oasele. Concentraţiile tisulare medii sunt cuprinse, în general, între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat. Metabolizare Piperacilina este metabolizată la metabolitul secundar dezetil, puțin activ din punct de vedere microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere microbiologic. 12 Eliminare Piperacilina şi tazobactamul sunt eliminate pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Piperacilina este excretată rapid sub formă nemodificată, 68% din doza administrată apărând în urină. Tazobactamul şi metabolitul acestuia sunt eliminaţi în principal prin excreţie renală, 80% din doza administrată sub formă nemodificată şi restul sub formă de metabolit unic. Piperacilina, tazobactamul şi dezetil piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă. După administrarea de doze unice sau repetate de piperacilină/tazobactam la subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactamului a fost cuprins între 0,7 şi 1,2 ore şi nu a fost influenţat de doză sau durata perfuziei. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru piperacilină şi tazobactam cresc pe măsura scăderii clearance-ului renal. Tazobactamul nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare să reducă uşor clearance-ul tazobactamului. Grupe speciale de pacienţi Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi respectiv 18% la pacienţi cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică este de două şi respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min. Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam și în plus, 5% din doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se elimină aproximativ 6% din doza de piperacilină şi 21% din doza de tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Copii şi adolescenţi Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de 5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă. Vârstnici Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi respectiv 55% mai mare la vârstnici, comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă poate fi determinată de modificările clearance-ului creatininei legate de vârstă. Rasă Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9), cărora li s-au administrat doze unice de piperacilină/tazobactam 4 g/0,5 g. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în cazul administrării piperacilină/tazobactam. La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a combinației piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea 13 dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale coastelor şi toxicitate maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a generaţiei F2 nu au fost afectate. Studiile privind evaluarea teratogenităţii efectuate la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de tazobactam sau a combinației piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene. După administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinației piperacilină/tazobactam la şobolan, dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scădere a greutăţii puilor, creştere a numărului de pui născuţi morţi, creştere a mortalităţii puilor) dependent de toxicitatea maternă.. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fără excipienți. 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. Ori de câte ori Piperacilină/Tazobactam AptaPharma este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu un aminoglicozid), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecarea in vitro a antibioticelor beta-lactamice cu aminoglicozide poate determina inactivarea substanţială a aminoglicozidei. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, deoarece nu s-a stabilit compatibilitatea. Din cauza instabilităţii chimice, Piperacilină/Tazobactam AptaPharma nu trebuie diluat în soluţii care conţin numai bicarbonat de sodiu. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma nu trebuie amestecat cu produse din sânge sau hidrolizate de albumină. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis: 2 ani După reconstituire/diluare Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituire/diluare a fost demonstrată timp de până la 24 de ore la temperatura camerei controlate (25 °C) și 48 de ore la 2 - 8 °C. Atunci când este diluată cu soluție Ringer lactat sau soluție Hartmann, soluția diluată trebuie utilizată imediat după preparare. Pentru toți solvenții compatibili, vezi pct. 6.6. Din punct de vedere microbiologic, soluțiile reconstituite și diluate trebuie utilizate imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 12 ore la 2-8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Condițiile de păstrare a stabilității chimice și fizice din paragraful anterior nu trebuie depășite. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flacon nedeschis: A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C. Pentru condițiile de păstrare după reconstituire/diluare a medicamentului, vezi pct. 6.3. 14 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 2 g/0,25 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Pulbere de culoare albă până la aproape albă într-un flacon din sticlă transparentă tip I de 30 ml, cu un dop din cauciuc bromobutilic gri și un sigiliu detașabil de culoare violet format din aluminiu și un disc de polipropilenă. Piperacilină/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g pulbere pentru soluție perfuzabilă Pulbere de culoare albă până la aproape albă într-un flacon din sticlă transparentă tip I de 48 ml, cu un dop din cauciuc bromobutilic gri și un sigiliu detașabil de culoare roșie format din aluminiu și un disc de polipropilenă. Mărimi de ambalaj: 1 flacon, 5 flacoane sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Soluția reconstituită este limpede și incoloră până la galben deschis. Trebuie utilizate tehnici aseptice standard pentru prepararea și administrarea soluției. Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual pentru detectarea particulelor și a decolorării. Soluția trebuie utilizată numai dacă este limpede și lipsită de particule. Administrare intravenoasă Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se roteşte flaconul până când pulberea este dizolvată. Când rotirea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru detalii privind manipularea, vezi mai jos). Conţinutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat în flacon 2 g/0,25 g (piperacillină 2 g și tazobactam 0,25 g) 4 g/0,5 g (piperacillină 4 g și tazobactam 0,5 g) 10 ml 20 ml * Solvenţi compatibili pentru reconstituire: - - - - apă pentru preparate injectabile sterilă soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluții perfuzabile de glucoză (dextroză) 50 mg/ml (5%) glucoză 50 mg/ml (5%) în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Soluțiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul seringii. Atunci când este reconstituit conform instrucțiunilor, conținutul flaconului prelevat cu seringa va furniza cantitatea de piperacilină și tazobactam indicată pe etichetă. Următorii solvenți compatibili pot fi utilizați pentru diluarea suplimentară a soluțiilor reconstituite la volumul dorit (de exemplu, 50 ml până la 150 ml): - apă pentru preparate injectabile sterilă (volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă per doză este de 50 ml) clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluții perfuzabile de glucoză (dextroză) 50 mg/ml (5%) glucoză 50 mg/ml (5%) în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție Ringer lactat soluție Hartmann - - - - - 15 - - soluție Ringer acetat soluție Ringer acetat/maleat Administrarea concomitentă cu aminoglicozide Din cauza inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta-lactamice, se recomandă ca Piperacilină/Tazobactam AptaPharma şi aminoglicozida să fie administrate separat. În cazul în care se indică tratament concomitent cu aminoglicozide, Piperacilină/Tazobactam AptaPharma şi aminoglicozida trebuie reconstituite şi diluate separat. În cazul în care se recomandă administrarea concomitentă, Piperacilină/Tazobactam AptaPharma este compatibil pentru administrarea concomitentă prin perfuzie în punct de injecție în Y numai cu următoarele aminoglicozide, în următoarele condiții: Aminoglicozidă Doza de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma Piperacilină/Tazobactam AptaPharma volum diluant (ml) Aminoglicozidă gama de concentrații* (mg/ml) Amikacină Gentamicină 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 50, 100, 150 1,75 – 7,5 50, 100, 150 0,7 – 3,32 Diluanți acceptați Clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% Clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% * Doza de aminoglicozidă trebuie să se bazeze pe greutatea pacientului, starea infecției (gravă sau amenințătoare de viață) și funcția renală (clearance-ul creatininei). Compatibilitatea Piperacilină/Tazobactam AptaPharma cu alte aminoglicozide nu a fost stabilită. Numai concentrația și diluanții pentru amikacină și gentamicină cu doza de Piperacilină/Tazobactam AptaPharma menționată în tabelul de mai sus au fost stabilite ca fiind compatibile pentru administrarea concomitentă prin perfuzie în punct de injecție în Y. Coadministrarea simultană prin perfuzie în punct de injecție în Y în orice alt mod decât cel menționat mai sus poate duce la inactivarea aminoglicozidei de către Piperacilină/Tazobactam AptaPharma. Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilități. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Numai pentru o singură utilizare. Aruncați orice soluție neutilizată. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva Ulica 6 1000 Ljubljana Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16 16192/2025/01-03 16193/2025-01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025. 17