AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16224/2025/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Colistimetat Rompharm 1 000 000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine colistimetat de sodiu 1 000 000 UI. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulberea este albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Colistimetat Rompharm este indicat la adulţi și copii, inclusiv la nou-născuţi, pentru tratamentul infecţiilor grave cauzate de anumiți agenţi patogeni Gram-negativi aerobi la pacienţi cu opţiuni de tratament limitate (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 și 5.1). Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza care trebuie administrată şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare severitatea infecţiei, precum şi răspunsul clinic. Trebuie respectate ghidurile terapeutice. Doza este exprimată în unităţi internaţionale (UI) de colistimetat de sodiu (CMS). La sfârşitul acestei secţiuni este inclus un tabel de conversie din CMS cu exprimare în UI în CMS cu exprimare in mg, precum şi în mg de activitate a colistin bază (CBA). Doze Următoarele recomandări cu privire la doze se fac pe baza datelor limitate de farmacocinetică la pacienţii în stare critică (vezi pct. 4.4): Adulţi şi adolescenţi Doza de întreţinere este de 9 000 000 UI/zi divizată în 2-3 doze. La pacienţii în stare critică, trebuie administrată o doză de încărcare de 9 000 000 UI. Nu a fost stabilit intervalul de timp adecvat până la administrarea primei doze de întreținere. Modelele experimentale sugerează că pot fi necesare, în anumite cazuri, doze de încărcare şi de întreţinere de până la 12 000 000 UI la pacienţii cu funcţie renală normală. Experienţa clinică cu aceste doze este însă extrem de limitată, iar siguranţa nu a fost stabilită. 1 Doza de încărcare se aplică la pacienţii cu funcţie renală normală şi insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cu terapie de substituţie renală. Insuficiență renală La pacienții cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozei, dar datele farmacocinetice disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt foarte limitate. Următoarele ajustări ale dozelor sunt sugerate cu rol de îndrumare. La pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut este recomandată reducerea dozelor: Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi. Clearance al creatininei (ml/minut) < 50-30 < 30-10 < 10 UI = Unităţi internaţionale Doză zilnică 5 500 000 UI - 7 500 000 UI 4 500 000 UI - 5 500 000 UI 3 500 000 UI Hemodializă şi hemo(dia)filtrare continuă: Colistina pare să fie dializabilă prin hemodializă convenţională şi hemo(dia)filtrare continuă venovenoasă (HFCVV, HDFCVV). Există date extrem de limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică la un număr foarte mic de pacienţi cu terapie de substituţie renală. Nu pot fi făcute recomandări ferme cu privire la doză. Pot fi luate în considerare următoarele scheme de administrare. Hemodializă (HD) Zile fără HD: 2 250 000 UI/zi (2 250 000 -2 300 000 UI/zi). Zilele cu HD: 3 000 000 UI/zi în zilele cu hemodializă, doză administrată după ședința de hemodializă. Se recomandă două administrări pe zi. HFCVV/ HDFCVV Ca şi pacienţii cu funcţie renală normală. Se recomandă trei administrări pe zi. Insuficienţă hepatică Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă prudenţă la administrarea colistimetatului de sodiu la aceşti pacienţi. Pacienţi vârstnici Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală. Populația pediatrică Datele care susţin schema de administrare la populația pediatrică sunt foarte limitate. Atunci când se selectează doza ar trebui să fie luată în considerare maturitatea renală. Doza trebuie să se bazeze pe greutatea corporală. Copii ≤ 40kg: 75 000-150 000 UI/kg/zi împărțite în 3 doze. Pentru copii cu o greutate corporală peste 40 kg, pot fi luate în considerare recomandările de dozare utilizate în cazul adulților. Utilizarea dozelor > 150 000 UI/kg/zi a fost raportată la copii cu fibroză chistică. Nu există date referitoare la utilizarea sau valoarea unei doze de încărcare la copii în stare critică. Nu au fost stabilite recomandări de doze la copiii cu insuficienţă renală. 2 Administrarea intratecală şi intraventriculară Pe baza datelor limitate, următoarele doze sunt recomandate la adulţi: Administrare intraventriculară: 125 000 UI/zi Dozele administrate pe cale intratecală nu trebuie să le depășească pe cele recomandate administrării pe cale intraventriculară (vezi pct. 6.6). Nu se pot face recomandări specifice cu privire la doza pentru copii în ceea ce priveşte administrarea intratecală şi intraventriculară. Mod de administrare Colistimetat Rompharm este administrat intravenos sub formă de perfuzie lentă timp de 30-60 de minute. Pacienții cu dispozitiv de acces venos complet implantabil (DAVCI) pot tolera o doză de până la 2 000 000 UI în 10 ml administrată în bolus timp de cel puțin 5 minute (vezi pct. 6.6). Colistimetatul de sodiu este hidrolizat la colistin în soluție apoasă. Pentru prepararea dozelor, în special în cazul în care sunt necesare mai multe flacoane, reconstituirea dozei necesare trebuie să fie efectuată în condiţii aseptice stricte. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6. Tabel de conversie a dozelor: În Uniunea Europeană, doza de colistimetat de sodiu (CMS) trebuie prescrisă şi administrată numai în unităţi internaţionale (UI). Eticheta produsului precizează numărul de UI pe flacon. Din cauza diferitelor exprimări ale dozei în termeni de potenţă au apărut confuzii şi erori de administrare a medicamentului. În SUA şi în alte părţi ale lumii, doza este exprimată în miligrame de activitate a colistinei bază (mg CBA). Următorul tabel de conversie este cu titlu informativ, iar valorile trebuie considerate doar nominale și aproximative. Tabel de conversie CMS Potenţă UI 12 500 150 000 1 000 000 4 500 000 9 000 000 ≈mg CBA 0,4 5 34 150 300 ≈masa CMS (mg)* 1 12 80 360 720 * Potenţă nominală a substanţei medicamentoase = 12 500 UI/mg 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la colistină, antibiotice din clasa polimixine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trebuie luată în considerare administrarea concomitentă intravenoasă a colistimetatului de sodiu cu un alt medicament antibacterian, ori de câte ori acest lucru este posibil, ținând seama de sensibilităţile rămase ale agentului (agenţilor) patogen(i) aflați sub tratament. Pe măsură ce dezvoltarea rezistenţei la colistin intravenos a fost raportată în special atunci când este utilizată în monoterapie, trebuie luată în 3 considerare administrarea concomitentă cu alţi agenţi antibacterieni pentru a preveni dezvoltarea rezistenţei. Există date clinice limitate privind eficacitatea și siguranța colistimetatului de sodiu administrat intravenos. Dozele recomandate, la toate subpopulaţiile de pacienţi, se bazează în egală măsură pe date limitate (clinice şi farmacocinetice/farmacodinamice). În special, există date limitate privind siguranţa pentru utilizarea de doze mari (> 6 000 000 UI/zi) şi utilizarea unei doze de încărcare, precum şi pentru populaţii speciale (pacienţi cu insuficienţă renală şi la populația pediatrică). Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat numai atunci când alte antibiotice, mai frecvent prescrise, nu sunt eficiente sau nu sunt adecvate. Monitorizarea funcţiei renale trebuie efectuată la începutul tratamentului şi periodic în timpul tratamentului, la toţi pacienţii. Doza de colistimetat de sodiu trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Pacienţii hipovolemici sau cei cărora li se administrează alte medicamente potenţial nefrotoxice au un risc crescut de nefrotoxicitate determinată de colistină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). În unele studii, s-a raportat că nefrotoxicitatea este asociată cu doza cumulată şi cu durata tratamentului. Raportul dintre beneficiul determinat de durata prelungită a tratamentului şi riscul potenţial crescut de toxicitate renală trebuie cântărit cu atenţie. Se recomandă prudenţă în cazul administrării colistimetatului de sodiu la sugari cu vârsta< 1 an, deoarece funcția renală nu este complet matură la această grupă de vârstă. În plus, efectul funcţiei renale şi metabolice imature privind transformarea colistimetatului de sodiu în colistină nu este cunoscut. În cazul apariţiei unei reacţii alergice, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt şi trebuie adoptate măsurile adecvate. Concentraţiile plasmatice mari de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu eşecul de a reduce doza la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate că determină efecte neurotoxice, precum parestezii faciale, slăbiciune musculară, vertij, tulburări de vorbire, instabilitate vasomotorie, tulburări de vedere, confuzie, psihoză şi apnee. Este necesară monitorizarea apariției paresteziei periorale și la nivelul extremităților, simptome specifice ale supradozării (vezi pct. 4.9). Colistimetatul de sodiu este cunoscut că reduce eliberarea presinaptică de acetilcolină la nivelul joncţiunii neuro-musculare şi trebuie utilizat cu cea mai mare precauţie şi doar dacă este absolut necesar la pacienţii cu miastenia gravis. Stopul respirator a fost raportat după administrarea intramusculară de colistimetat de sodiu. Insuficienţa renală creşte posibilitatea apariţiei apneei şi blocajului neuromuscular după administrarea de colistimetat de sodiu. Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu porfirie. Colita asociată administrării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate aproape la toate medicamentele antibacteriene şi pot să apară şi după administrarea de colistimetat de sodiu. Severitatea acestora poate varia de la uşoară la ameninţătoare de viaţă. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de colistimetat de sodiu (vezi pct. 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul. Colistimetatul de sodiu administrat intravenos nu traversează bariera hematoencefalică într-o manieră relevantă clinic. Administrarea intratecală sau intraventriculară de colistimetat de sodiu în tratamentul meningitei nu a fost investigată sistematic în studii clinice şi este susţinută numai de raportări de cazuri. Datele în ceea ce priveşte schema de administrare sunt foarte limitate. Reacţia adversă cea mai frecvent observat după administrarea CMS a fost meningita aseptică (vezi pct. 4.8). 4 Au fost raportate puține cazuri de sindrom pseudo-Bartter la copii și adulți la administrarea intravenoasă de colistimetat de sodiu. Monitorizarea valorilor electroliților plasmatici trebuie efectuată în cazurile suspectate și trebuie adoptat un tratament adecvat, cu toate acestea, reechilibrarea hidro-electrolitică poate eșua dacă tratamentul cu colistimetat de sodiu nu este întrerupt. Sodiu Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă de colistimetat de sodiu administrat intravenos cu alte medicamente potenţial nefrotoxice sau neurotoxice trebuie efectuată cu mare precauţie. A fost raportat că anumite antibiotice, precum aminoglicozidele și alte polimixine, sunt capabile să interfereze cu transmisia nervoasă la nivelul joncțiunii neuromusculare. Acest medicament nu poate fi administrat împreună cu antibiotice aminoglicozide și alte polimixine pe cale parenterală decât sub supraveghere medicală strictă. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă a altor formulări ce conțin colistimetat de sodiu, deoarece experiența este limitată și există posibilitatea de toxicitate cumulată. Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo. Mecanismul de conversie a colistimetatului de sodiu în substanţa activă, colistin, nu este caracterizat. Este necunoscut mecanismul de clearance al colistinei, inclusiv pe cale renală. Colistimetatul de sodiu sau colistin nu a indus activitatea niciunei enzime P450 (CYP) testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 3A4/5) în studiile efectuate in vitro în hepatocitele umane. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase trebuie avut în vedere atunci când Colistimetat Rompharm este administrat concomitent cu medicamente cunoscute că inhibă sau induc enzimele care metabolizează medicamente sau cu medicamente care reprezintă un substrat pentru mecanismele de transport renale. Având în vedere efectele colistin asupra eliberarea de acetilcolină, relaxante musculare non- depolarizante trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează colistimetat de sodiu, deoarece efectele acestora ar putea fi prelungite (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu şi macrolide, precum azitromicina şi claritromicina sau fluorochinolone, precum norfloxacina şi ciprofloxacina, trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date concludente în ceea ce priveşte utilizarea de colistimetat de sodiu la femeile gravide. Studii realizate cu o doză unică administrată în timpul sarcinii au arătat că colistimetat de sodiu traversează bariera placentară și poate exista un risc de toxicitate fetală dacă se administrează doze repetate la pacientele gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește efectul colistimetat de sodiu asupra reproducerii și dezvoltării (vezi pct. 5.3). Colistimetat de sodiu se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul așteptat la mamă depășește riscul potențial la făt. Alăptarea Colistimetat de sodiu se excretă în laptele matern. Colistimetat de sodiu se va administra femeilor care alăptează numai atunci când este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 5 Neurotoxicitatea, caracterizată prin amețeli, confuzie sau tulburări de vedere a fost raportată după administrarea parenterală de colistimetat de sodiu (vezi pct. 4.4). Dacă apar aceste reacții, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Probabilitatea apariției evenimentelor adverse poate fi legată de vârsta, funcția renală și starea pacientului. Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul utilizării sistemice: Tulburări ale sistemului imunitar: Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate și febră medicamentoasă. Dacă acestea apar, tratamentul trebuie întrerupt. Poate apărea iritație locală la locul injectării. Tulburări ale sistemului nervos: Neurotoxicitatea poate fi asociată cu supradozaj, eșecul reducerii dozei la pacienții cu insuficiență renală și utilizarea concomitentă a medicamentelor blocante neuromusculare sau a altor medicamente cu efecte neurologice similare. Reducerea dozei poate ameliora simptomele. Efectele pot include apnee, tulburări senzoriale tranzitorii (cum ar fi parestezia facială și vertij) și, rareori, instabilitatea vasomotorie, tulburări de vorbire, tulburări de vedere, confuzie sau psihoză. La pacienții cu fibroză chistică, evenimentele neurologice au fost raportate până la 27% dintre pacienți. Acestea sunt în general ușoare și se remit în timpul sau la scurt timp după tratament. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Sindromul Pseudo-Bartter a fost raportat după administrarea intravenoasă de colistimetat de sodiu cu frecvență necunoscută (vezi pct. 4.4). Tulburări renale şi ale căilor urinare: Au fost raportate reacții adverse asupra funcției renale, de obicei după utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate la pacienții cu funcție renală normală, sau nereducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau în timpul utilizării concomitente a altor medicamente nefrotoxice. Efectele sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. La pacienții cu fibroză chistică tratați în limitele de doză recomandate, nefrotoxicitatea pare a fi rară (mai puțin de 1%). La pacienții gravi spitalizați, fără fibroză chistică, semne de nefrotoxicitate au fost raportate la aproximativ 20% dintre pacienți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul poate determina bloc neuromuscular poate duce la oboseala musculară, apnee şi chiar stop respirator. De asemenea poate determina insuficienţă renală acută caracterizată prin scăderea producţiei de urină şi creşterea concentraţiei serice a creatininei şi a ureei. Tratament 6 Nu există un antidot specific. Tratamentul este simptomatic. Se pot lua în considerare metode de creștere a eliminării colistinei de exemplu creșterea diurezei cu manitol, hemodializa prelungită sau dializa peritoneală, dar eficacitatea nu este cunoscută. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene, polimixine, codul ATC: J01XB01 Mecanism de acţiune Colistin este un agent antibacterian de tip polipeptidă ciclică care aparţine grupului polimixine. Polimixinele acţionează prin deteriorarea membranei celulare şi efectele fiziologice rezultate sunt letale pentru bacterii. Polimixinele sunt selective pentru bacterii Gram-negative aerobe, care au o membrană externă hidrofobă. Rezistenţă Bacteriile rezistente sunt caracterizate prin modificarea grupărilor fosfat lipopolizaharidice, care sunt substituite cu etanolamină sau aminoarabinoză. Bacteriile Gram-negative cu rezistenţă naturală, precum Proteus mirabilis şi Burkholderia cepacia, au prezentat o înlocuire completă a fosfatului de lipide cu etanolamină sau amino-arabinoză. Este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate între colistin (polimixina E) şi polimixină B. Având în vedere că mecanismul de acțiune al polimixinelor este diferit de cel al altor agenți antibacterieni, nu ar fi de așteptat ca rezistența la colistin și polimixină datorată mecanismulului de mai sus să determine și rezistența la alte clase de medicamente. Relația farmacocinetică/farmacodinamie S-a raportat că polimixinele au un efect bactericid dependent de concentraţie asupra bacteriilor sensibile. Raportul fASC/CMI este considerat a fi corelat cu eficacitatea clinică. Valori critice pentru stabilirea sensibilităţii Criteriile de interpretare a CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST) pentru colistimetat de sodiu și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar informaţiile locale despre rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este discutabilă. Specii frecvent sensibile Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (cunoscut anterior ca Alcaligenes xylosoxidans) Organisme cu rezistenţă naturală Burkholderia cepacia and related species. Proteus spp Providencia spp Serratia spp 7 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Informaţiile asupra farmacocineticii colistimetatului de sodiu (CMS) şi colistinului sunt limitate. Există indici că farmacocinetica la pacienții critici diferă de cea la pacienții cu tulburări fiziologice mai puțin severe și de cea la voluntarii sănătoși. Următoarele date sunt bazate pe studii folosind HPLC pentru a determina concentrațiile plasmatice de CMS/colistin. După perfuzia de colisimetat de sodiu, substanța inactivă este convertită în substanța activă, colistin. Concentraţiile plasmatice maxime de colistin s-a demonstrat că apar cu o întârziere de până la 7 ore după administrarea colistimetatului de sodiu la pacienţii în stare critică. Absorbție Absorbția din tractul gastro-intestinal nu are loc într-o măsură apreciabilă la indivizii sănătoși. Distribuţie Volumul de distribuție a colistinei la subiecții sănătoși este scăzut și corespunde aproximativ lichidului extracelular (LEC). Volumul de distribuţie este semnificativ crescut la subiecţii în stare critică. Legarea de proteinele plasmatice este moderată şi scade la concentraţii mai mari. În absența inflamației meningeale, pătrunderea în lichidul cefalorahidian (LCR) este minimă, dar crește în prezența inflamației meningeale. Atât CMS, cât şi colistinul prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze relevant clinic. Eliminare Se estimează că aproximativ 30% din colistimetat de sodiu este transformat în colistin la subiecţii sănătoşi, clearance-ul său este dependent de clearance-ul creatininei şi, pe măsură ce funcţia renală scade, o porţiune mai mare de CMS este convertit în colistin. La pacienţii cu funcţie renală foarte slabă (clearance creatinină < 30 ml/minut), gradul de conversie ar putea fi de până la 60 până la 70%. CMS este eliminat predominant de rinichi prin filtrare glomerulară. La subiecții sănătoși, între 60% și 70% din CMS este excretat nemodificat în urină în 24 de ore. Eliminarea de colistină activă este incomplet caracterizată. Colistina suferă o reabsorbție tubulară renală masivă și poate fi eliminat non-renal sau prezintă o metabolizare renală cu potențial de acumulare renală. Clearance-ul de colistin este scăzut în insuficiența renală, posibil din cauza conversiei crescute de CMS. Timpul de înjumătățire plasmatică prin elimare a colistinului la subiecții sănătoși și la cei cu fibroză chistică este raportat ca fiind de aproximativ 3 ore și, respectiv, 4 ore, cu un clearance aproximativ total de 3 l/h. La pacienții în stare critica, timpul de înjumătățire plasmatică a fost raportat a fi prelungit la aproximativ 9-18 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele privind potențiala genotoxicitatea sunt limitate, și datele privind carcinogenitatea determinată de colistimetat sodiu lipsesc. S-a demonstrat că colistimetat de sodiu determină aberații cromozomiale în limfocitele umane, in vitro. Acest efect poate fi legat de reducerea indexului mitotic. Studii asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi la şoareci nu au indicat Totuși, colistimetat de sodiu administrat intramuscular în doze de 4,5 și 9,3 mg/kg pe perioada organogenezei la iepuri determină modificări la nivelul picioarelor (talipes varus) la 2,6 și, respectiv, 2,9% dintre feţi. Aceste doze sunt de 0,5 și 1,2 ori doza zilnică maximă la om. În plus, au determinat o resorbție crescută la 9,3 mg/kg. Nu există alte date preclinice de siguranță relevante pentru medicul prescriptor suplimentare față de datele de siguranță derivate din expunerea pacienților și deja incluse în alte secțiuni ale RCP. 8 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fără excipienţi. 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschiderea flaconului: 3 ani. Soluție reconstituită în flacon care conține pulbere cu 10 ml de soluție compatibilă: Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite, au fost demonstrate pentru 24 de ore la 2°C-8°C atunci când este reconstituită cu cel mult 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție de clorură de sodiu 0,9%. Soluție diluată: Soluțiile reconstituite și diluate peste volumul original al flaconului trebuie utilizate imediat (vezi pct. 6.6). Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscurile de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condiţiile de depozitare în timpul utilizării după reconstituire/diluare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulberea sterilă pentru soluție injectabilă/perfuzabilă care conține 1 000 000 UI colistimetat de sodiu este ambalată în flacon din sticlă incoloră de tip I închis cu un dop din cauciuc bromobutilic și sigilat cu o capsă din aluminiu, prevăzut cu un disc din plastic de culoarea albă. Mărimi de ambalaj: - 1 flacon cu medicament însotit de prospect în cutie de carton; - 10 flacoane cu medicament (2 suporturi din PVC sau 2 suporturi din PVC acoperite cu folie din PET/PE sau 2 suporturi din PVC acoperite cu folie din Al, conținând câte 5 flacoane fiecare) însoțite de prospect în cutie de carton. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Recomandări generale Pentru utilizare unică. Soluţia rămasă neutilizată se va arunca. Acest medicament trebuie reconstituit în condiții aseptice pentru a obține o soluție clară și incoloră. În timpul reconstituirii, agitați ușor pentru a evita formarea spumei. 9 Soluția trebuie inspectată vizual pentru particule și decolorare înainte de administrare. Soluția se va utiliza dacă este clară și fără particule. Pentru administrarea în bolus: Acest medicament trebuie reconstituit cu cel mult 10 ml soluție de clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile (apă PPI). În timpul reconstituirii, agitați ușor pentru a evita formarea spumei. Pentru administrarea în perfuzie: Conținutul flaconului reconstituit poate fi diluat în continuare, de obicei cu 50 ml soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru administrare în perfuzie timp de 30 până la 60 de minute. Hidroliza colistimetatului este îmbunătățită atunci când este reconstituit și diluat sub concentrația sa critică micelară, care este de aproximativ 80 000 UI per ml. Soluțiile perfuzabile care au fost diluate peste volumul inițial al flaconului și/sau cu o concentrație < 80 000 UI/ml, trebuie utilizate imediat. Administrare intratecală și intraventriculară: Acest medicament trebuie reconstituit în condiții aseptice. Volumul administrat nu trebuie să depășească 1 ml (concentrația soluției reconstituite este de 125 000 UI/ml). Pentru soluțiile destinate administrării intratecale și intracerebrovasculare, medicamentul trebuie reconstituit și utilizat imediat. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr.1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16224/2025/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2025 10