AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16259/2025/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate rivaroxaban 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 21,76 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimat rotund, biconvex, de culoare roșu închis, cu diametru nominal de 6,1 mm (± 0,4 mm), având gravat „17C” pe o parte și simplu pe cealaltă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în antecedente. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic). Copii și adolescenți Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani și cu greutatea peste 50 kg după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți 1 Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată. Tratamentul cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP acute sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente. Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Indoco 10 mg comprimate filmate o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmateo dată pe zi. Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie efectuate individualizat, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4). Tratamentul TVP, EP și prevenirea recuirenţei TVP, EP Prevenirea TVP, EP recurenţei Perioada Zilele 1- 21 Începând cu Ziua 22 de Schema administrare 15 mg de două ori pe zi 20 mg o dată pe zi Doza zilnică totală 30 mg 20 mg După finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP 10 mg o dată pe zi sau 20 mg o dată pe zi 10 mg sau 20 mg Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg după ziua 21, pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet Rivaroxaban Indoco 15 mg + 20 mg comprimate filmate de iniţiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat comprimate de rivaroxaban pentru a se asigura administrarea a 30 mg de comprimate de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor. Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți Tratamentul cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la copii și adolescenți cu vârsta mai mică 2 de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1). Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale. - Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă. Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă. Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rivaroxaban granule pentru suspensie orală. - - Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate corporală. Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni atunci când este necesar . clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză recurentă în comparație cu riscul potențial de sângerare. Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate - Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0. Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la pacienții copii și adolescenți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate când valoarea INR este ≤ 2,5. - La trecerea pacienţilor de la AVK la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate. Determinarea INR nu este o metoda validata de măsurare a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie neadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate. La întreruperea administrării Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate, testarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Pacienți pediatrici: La copiii la care se efectuează trecerea de la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la AVK trebuie să continue administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie determinat INR înainte de 3 următoarea doză de Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate programată. Se recomandă ca administrarea concomitentă a Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate La pacienţii adulți și pacienții pediatrici cărora li se administrează un anticoagulant parenteral, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la anticoagulante administrate parenteral Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie oprit și prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate. Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Adulți: Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie) la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele: - - Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Dacă doza recomandată este 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți: - La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 - 80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a datelor limitate la pacienți pediatrici (vezi pct. 5.2). La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4). - Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant . clinic, incluzând pacienţii cirotici clasificarea Child 4 Pugh clasa B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică. Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei la adulți (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții pediatrici, doza este stabilită pe baza greutății corporale. Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) Pacienţii supuşi cardioversiei Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie. Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea medicamentului Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de continuare a tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Există experienţă limitată cu doza redusă de Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate o dată pe zi (sau comprimate de rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și 5.1). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV. Mod de administrare Adulți Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie luate în timpul mesei (vezi pct. 5.2) Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea de Rivaroxaban Indoco 15 mg sau 20 mg comprimate filmate, doza trebuie urmată imediat de alimente. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). Copii și adolescenți cu greutatea de peste 50 kg Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate este destinat administrării orale. Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore. În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea 5 dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform programării. Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat. Zdrobirea comprimatelor Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, trebuie utilizat rivaroxaban granule pentru suspensie orală. Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de Rivaroxaban Indoco 15 mg sau 20 mg comprimate filmate, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea sa cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hemoragie activă, semnificativă . clinic. Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio- venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore. Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5). Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant . clinic, incluzând pacienţii cirotici clasificarea Child Pugh clasa B şi C (vezi pct. 5.2). Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Se recomandă supravegherea . clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, gingivală, gastro- intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței 6 clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite. Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Insuficienţă renală La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/ min/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice. Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative . clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5). Alţi factori de risc hemoragic Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri: • • • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite hipertensiune arterială severă necontrolată alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian) retinopatie vasculară bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară. • • 7 Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la aceşti pacienţi. Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriu de evaluare primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente. Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu este recomandat drept alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice. Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 20 mg. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel 8 mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie pus în balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune. Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2). Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozată, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se cunoaște nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în considerare datele privind interacțiunile menționate mai jos au fost obținute de la adulți și atenționările de la pct. 4.4. Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P): Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). 9 Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă . clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este puţin probabil relevantă . clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă . clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă . clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative . clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate 10 grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape . al semnelor şi simptomelor de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative . clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În 11 cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-a raportat apariţia de sincopă (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeală (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III. Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III pediatrice și la adulți Indicaţie Doza zilnică totală Număr de pacienţi* 6097 10 mg Durata maximă a tratamentulu i 39 zile Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP , EP şi prevenirea recurenţei și Tratamentul TEV prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard 3997 6790 329 vascular accidentului Prevenirea cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un sindrom coronarian acut (SCA) 7750 10225 Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 18.244 3256** 10 mg Zilele 1 - 21: 30 mg Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Doză ajustată cu greutatea corporală pentru a atinge o expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi 20 mg 5 mg sau respectiv 10 mg, administrat concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină 5 mg administrat concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 5 mg concomitent cu AAS administrate 39 zile 21 luni 12 luni 41 luni 31 luni 47 luni 42 luni Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban * ** Din studiul VOYAGER PAD 12 sau șoldului substituția 12,6% dintre pacienți Orice hemoragie 6,8% dintre pacienți Anemie 5,9% dintre pacienți Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (Tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%). Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate Indicație Prevenirea TEV la pacienții adulți la care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție a pentru genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP recurenței Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu inițierea vârsta tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP * 6,7 la 100 pacient-ani 8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient ani*** # Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. 0,15 la 100 pacient-ani** 1,4 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani 39,5% dintre pacienți 28 la 100 pacient-ani 22 la 100 pacient-ani 1,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 23% dintre pacienți și prevenirea ani după sub 18 ** *** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban 20 mg comprimate filmate la pacienți adulți și pediatrici sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienți pediatrici Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare frecvenţă Cu necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitoză (incluzând Anemie (inclusiv ale rezultate numărului parametrilor de trombocite)A laborator trombocitopenie corespunzătoare) creşterea de 13 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu necunoscută frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică, angioedem şi edem alergic Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală intracraniană, şi sincopă Tulburări oculare Hemoragie (inclusiv conjunctivală) Tulburări cardiace oculară hemoragie Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Pneumonie eozinofilică Xerostomie Tulburări gastro-intestinale Gingivoragie, Hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (inclusiv rectoragie), dureri gastrointestinale abdominale, şi dispepsie, greaţă, constipaţieA,diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere serice transaminazelor a valorilor ale a a Insuficiență hepatică,creştere valorilor bilirubinemiei, creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineA,creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Icter,creştere valorilor bilirubinemiei conjugate (cu sau creştere fără concomitentă a ALT),colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Urticarie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de generalizat), prurit cutanată erupţie tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemartroză Durere extremităţilorA Hemoragie musculară nivelul la Sindrom Stevens- Johnson/Necroliză Epidermică Toxică, Sindrom DRESS de Sindrom compartiment, secundar 14 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul urogenital tractului (inclusiv hematurie şi menoragieB), renală insuficienţă creşterea (inclusiv creatininei plasmatice, creşterea ureei serice) frecvenţă Cu necunoscută hemoragiei Insuficienţă renală/insuficienţă acută, renală secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem periferic, Indispoziţie (incluzând scăderea tonusului şi a generală de rău) (incluzând energiei fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice stare Edem localizatA Creşterea uluiA,creşterea valorilor creşterea amilazeiA LDH- lipazeiA, valorilor Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate după o Hemoragie procedură (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul contuzie, plăgii), secreţii nivelul plăgiiA A. Pseudoanevrism vascularC la B. C.  observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului observate în cazul tratamentului TVP, al EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile < 55 ani observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii. Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea Rivaroxaban Indoco 20 mg comprimate filmate poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul sângerării”). În studiile clinice hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, gingivală, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi importantă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. 15 Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban 20 mg s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie. Copii și adolescenți Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a valorilor bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a valorilor bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la moderată. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă posibilă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La adulți s-au raportat cazuri rare de supradozaj până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. Abordarea terapeutică a sângerării). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult la adulți se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate, însă nu sunt disponibile date pentru doze supraterapeutice la copii. Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban la adulți, însă nu s-a stabilit la copii (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia. Abordarea terapeutică a sângerării În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 13 ore la adulți. Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică populațională (popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic după cum este necesar, precum compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază 16 chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii adulți și copii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în coagulare vezi pct. 5.1). Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la adulții cărora li se administrează rivaroxaban. Experiența provenită din utilizarea acestor medicamente la copiii cărora li se administrează rivaroxaban este inexistentă. Nu există nici justificare ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01 Mecanism de acţiune Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. Efecte farmacodinamice La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 - 32 s la administrarea a 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 – 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii minime (8 - 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 14 - 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 - 30 ore după administrarea comprimatului), între 13 - 20 s La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 - 40 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 - 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi (valorile bazale erau: 12 - 26 s). Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi 17 sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9). Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat . clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute, în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este indicat . clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-factor Xa cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimentele privind siguranța. Eficacitate şi siguranţă clinică Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară Programul clinic pentru rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară. În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14.264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de până la 41 luni. Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă. Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de eficacitate a accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice non-SNC. În populaţia per-protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi pe rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 pe warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; 95% IÎ, 0,66 la 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 pacienţi trataţi cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi la 306 pacienţi trataţi cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; 95% IÎ, 0,74 - 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT sunt afişate în Tabelul 4. La pacienţii din grupul tratat cu warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 - 3,0), o medie de 55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 - 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă de centru, Riscul Relativ (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 - 1,12). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5). 18 Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF Populaţia de studiu Dozele de tratament Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu renală insuficienţă moderată) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) 269 (2,12%) Warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 3,0) 2,0 Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) RR (IÎ 95%) valoarea-p, test de superioritate 306 (2,42%) până la şi vascular embolie Accident cerebral sistemică non-SNC vascular Accident embolie cerebral, sistemică non-SNC şi deces de cauză vasculară vascular Accident embolie cerebral, sistemică non-SNC, deces de cauză vasculară şi infarct miocardic Accident cerebral vascular 572 (4,51) 659 (5,24) 253 (1,99) Embolie sistemică non- SNC 20 (0,16) Infarct miocardic 130 (1,02) 609 (4,81) 709 (5,65) 281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11) Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa) Populaţia de studiu Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu renală insuficienţă moderată) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) Dozele de tratament de INR Warfarină titrată până la o valoare ţintă a 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0) Frecvenţa evenimentelor pacient-ani) 1449 (14,52) (100 hemoragice non-majore Evenimente majore şi relevante clinic Evenimente majore Deces datorat hemoragiei* hemoragice Hemoragie la nivelul unui organ vital* Hemoragie intracraniană* Scăderea hemoglobinei* Transfuzia a 2 sau mai multe unităţi de masă eritrocitară 1475 (14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77) 183 (1,65) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26) 149 (1,32) 19 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 RR (IÎ 95%) valoarea-p 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Populaţia de studiu Dozele de tratament Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată) Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) titrată Warfarină până la o valoare ţintă a 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0) Frecvenţa evenimentelor pacient-ani) INR (100 de RR (IÎ 95%) valoarea-p sau sânge integral* Evenimente hemoragice non- majore relevante clinic Alte cauze de deces 1185 (11,80) 208 (1,87) a) * Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament Semnificativ nominal 1151 (11,37) 250 (2,21) 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele tromboembolice şi hemoragiile majore. Au fost înrolaţi 6.704 pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non-SNC (sistem nervos central) în practica medicală curentă. Scorul mediu CHADS2 a fost de 1,9 și HAS-BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF. Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 per 100 pacient-ani. A fost raportată hemoragie fatală la 0,2 per 100 pacient-ani și hemoragie intracraniană la 0,4 per 100 pacient- ani. Accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 per 100 pacient-ani. Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație. Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 – 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 – 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65 – 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,53) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 – 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii. Pacienţii supuşi cardioversiei Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X- VERT) a fost condus la 1.504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (echocardiografie transesofagiană) (cu 1-5 zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Obiectivul principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul tratat cu rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul tratat cu AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie. Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost desfășurat la 2.124 pacienţi cu 20 fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată de tratament de 12 luni. Pacienţii cu AVC/AIT în antecedente au fost excluși. Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie antiplachetară, de exemplu, clopidogrel 75 mg [sau un alt inhibitor P2Y12] plus acid acetilsalicilic [AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban 10 mg pentru pacienţii cu clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioada de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă. Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3 (RR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p<0,001, și 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p<0,001, respectiv). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Ambele regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Criteriul de evaluare primar al Studiului PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate. Tratamentul TVP, al EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP Programul clinic al rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei TVP, EP. Au fost studiaţi peste 12.800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE. Durata globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni. În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3.449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de până la 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4.832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului. Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru studiul EINSTEIN PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat din administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic ( 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0. În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1.197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo. 21 Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare principal şi secundar de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală. Obiectivul secundar de eficacitate a fost definit prin TVP recurentă, EP non-fatală şi mortalitatea din orice cauză. În studiul EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 - 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau recurenței TVP sau a EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală. În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK . al obiectivului primar de eficacitate (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 - 0,95), valoarea-p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină / VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 - 1,35). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament. Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN DVT Populaţia de studiu 3.449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 1.731 Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* 36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%) 1 (0,1%) 4 (0,2%) 139 (8,1%) 14 (0,8%) EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non- majoră relevantă clinic Evenimente majore a) b) * hemoragice Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate) În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de enoxaparină/AVK . al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de non- inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 – 1,139), valoarea-p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, 22 Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 1.718 51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%) 0 6 (0,3%) 138 (8,1%) 20 (1,2%) o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină / VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0.082 pentru interacţiune). În treimea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484). Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412)) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)). Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un risc relativ de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 – 0,789). Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nupoate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră relevantă clinic Evenimente hemoragice majore 11 (0,5%) 249 (10,3%) 26 (1,1%) 4.832 pacienţi cu EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 2.419 50 (2,1%) 23 (1,0%) 18 (0,7%) 0 Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 2.413 44 (1,8%) 20 (0,8%) 17 (0,7%) 2 (<0,1%) 7 (0,3%) 274 (11,4%) 52 (2,2%) a) b) * Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684) A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE (vezi Tabelul 8). Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP şi TVP simptomatice EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Hemoragie majoră sau non-majoră 388 8.281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 4.150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%) 1 (<0,1%) 15 (0,4%) Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 4.131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%) 2 (<0,1%) 13 (0,3%) 412 23 Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament relevantă clinic Evenimente hemoragice majore 8.281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) 3, 6 sau 12 luni N = 4.150 (9,4%) 40 (1,0%) Enoxaparină/AVKb) 3, 6 sau 12 luni N = 4.131 (10,0%) 72 (1,7%) a) b) * Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RRv premenţionat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186) Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) ale analizei comune a raportat cu un RR prespecificat de 0,771(IÎ 95%, 0,614 – 0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244. În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. riteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN Extension Populaţia de studiu Dozele şi durata de tratament TEV recurentă simptomatică* EP recurentă simptomatică TVP recurentă simptomatică EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă Evenimente hemoragice majore 1.197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea tromboemboliei venoase recurente Rivaroxabana) 6 sau 12 luni N = 602 8 (1,3%) 2 (0,3%) 5 (0,8%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 32 (5,4%) Placebo 6 sau 12 luni N = 594 42 (7,1%) 13 (2,2%) 31 (5,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 7 (1,2%) Hemoragie majoră şi non-majoră relevantă clinic a) * Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393) În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și 10 mg au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg. Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE tratament continuu pentru prevenirea Populația de studiu 3.396 pacienți cu tromboemboliei venoase recurente 24 Dozele de tratament Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi N=1.107 Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi N=1.127 ASA 100 mg o dată pe zi N=1.131 Durata medie a tratamentului [interval între cvartile] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile TEV recurentă simptomatică 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** EP recurentă simptomatică 6 (0,5%) TVP recurentă simptomatică 9 (0,8%) EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă 2 (0,2%) TEV recurentă simptomatică, vascular IM, embolie cerebral sistemică non-SNC accident sau 19 (1,7%) Evenimente majore hemoragice Hemoragie relevantă clinic non-majoră TEV recurentă simptomatică hemoragie majoră sau (beneficiu clinic net) 6 (0,5%) 30 (2,7%) 23 (2,1%)+ 6 (0,5%) 8 (0,7%) 0 (0,0%) 18 (1,6%) 5 (0,4%) 22 (2,0%) 17 (1,5%)++ 50 (4,4%) 19 (1,7%) 30 (2,7%) 2 (0,2%) 56 (5,0%) 3 (0,3%) 20 (1,8%) 53 (4,7%) * p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; + RR=0,26 (0,14-0,47) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal) În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban, comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală curentă. Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice toate cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferenţe în caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de bază măsurate, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (95% IÎ 0,40-1,50), 0,91 (95% IÎ 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (95% IÎ 0,24-1,07). Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație. Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer 25 din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 – 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 – 2,51) în Germania. xxxHemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient- ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 – 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 – 1,17) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 – 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 – 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii. Copii și adolescenți Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții pediatrici Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2). Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu TEV acută confirmată. Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani. TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 85/165 pacienți în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și respectiv 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au existat copii cu vârsta mai mică de 6 luni cu TVCS în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator). TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438 copii (87,6%). Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza greutății corporale de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil . clinic. Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea Investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total. Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non- majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament. Criteriile finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos. TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din 165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți (3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră) în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul cu medicament comparator la 7 din 165 pacienți. 26 A avut loc normalizarea poverii trombice la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a sângerării în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator. Tabelul 11: Criteriile finale de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament Eveniment Comparator N=165* TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + deteriorarea asimptomatică la imagistica repetată Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + deteriorare asimptomatică + nicio modificare la imagistica repetată Normalizare la imagistica repetată Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + hemoragie majoră (beneficiu clinic net) Embolie pulmonară letală sau neletală Rivaroxaban N=335* 4 (1,2%, IÎ 95% 0,4% – 3,0%) 5 (1,5%, IÎ 95% 0,6% – 3,4%) 21 (6,3%, IÎ 95% 4,0% – 9,2%) 128 (38,2%, IÎ 95% 33,0% - 43,5%) 4 (1,2%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 1 (0,3%, IÎ 95% 0,0% – 1,6%) 5 (3,0%, IÎ 95% 1,2% - 6,6%) 6 (3,6%, IÎ 95% 1,6% – 7,6%) 19 (11,5%, IÎ 95% 7,3% – 17,4%) 43 (26,1%, IÎ 95% 19,8% - 33,0%) 7 (4,2%, IÎ 95% 2,0% - 8,4%) 1 (0,6%, IÎ 95% 0,0% – 3,1%) *FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați Tabelul 12: Criteriile finale de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC (rezultat primar de siguranță) Hemoragie majoră Rivaroxaban N=329* 10 (3,0%, IÎ 95% 1,6% - 5,5%) 0 (0,0%, IÎ 95% 0,0% - 1,1%) 119 (36,2%) Comparator N=162) 3 (1,9%, IÎ 95% 0,5% - 5,3%) 2 (1,2%, IÎ 95% 0,2% - 4,3%) 45 (27,8%) Orice tratament de urgență a sângerării * SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de medicație de studiu Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsura similar între grupele de pacienți pediatrici cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția subiecților cu orice sângerare a fost mai mare în grupele de pacienți pediatrici cu TEV comparativ cu grupele de pacienți adulți cu TVP/PE. Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări 27 majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivaroxaban medicamentul de referinţă care conţine la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți. Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului. În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66%. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală crescută. Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi în condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%. Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată. Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. iar variabilitatea inter-individuală Copii și adolescenți Copiilor li s-a administrat rivaroxaban comprimate sau suspensie orală în timpul hrănirii sau aportului alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de comprimate sau granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală la copii. Nu s-a observat nicio diferență din punctul de vedere al absorbției între comprimate și granule pentru forma farmaceutică de suspensie orală. Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg de greutate corporală), sugerând limitări de absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente. Rivaroxaban 20 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2). 28 Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice la adulți are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri. Copii și adolescenți Datele in vitro nu indică diferențe semnificative privind legarea de proteinele plasmatice a rivaroxaban, la copii aparținând grupelor de vârstă diferite, comparativ cu adulții. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Vse estimat prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg. Metabolizare şi eliminare La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar). Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat drept substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la persoanele tinere şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. Copii și adolescenți Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire (t1/2) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 și < 2 ani și respectiv mai puțin de 0,5 ani. Grupuri speciale de pacienţi Sex La adulți nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante . clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio diferență relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și feminin. Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. Greutate corporală diferită La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză exploratorie nu a 29 indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii. Diferenţe interetnice La adulți nu s-au observat diferenţe interetnice relevante . clinic la populaţiile caucaziene, afro- americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban. O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația generală de copii și adolescenți respectivă. Insuficienţă hepatică Pacienţii cirotici adulți cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child Pugh clasa A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh clasa B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant . clinic, incluzând pacienţii cirotici clasificarea Child Pugh clasa B şi C (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică. Insuficienţă renală La adulți s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2). Date de farmacocinetică la pacienţi La pacienţii care primesc rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia medie geometrică (90% interval de predicţie) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în timpul intervalului dintre doze) a fost de 215 (22- 535 ) şi respectiv 32 (6 - 239) mcg/l. La pacienții pediatrici cu TEV acut, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13. 30 Tabelul 13: Parametrii statistici rezumativi (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de administrare și vârstă Intervale de timp O dată pe zi N 2,5-4 ore post 171 241,5 12 -<18 ani N 24 20-24 ore post 151 20,6 (105-484) N De două ori pe zi 2,5-4 ore post 36 10-16 ore post 33 N De trei ori pe zi 0,5-3 ore post 5 7-8 ore post 5 (5,69-66,5) 6 -<12 ani 145,4 (46,0-343) 26,0 (7,99-94,9) 2 -<6 ani 164,7 (108-283) 33,2 (18,7-99,7) 24 N 38 37 N 25 23 6 -<12 ani 229,7 (91,5-777) 15,9 (3,42-45,5) 2 -<6 ani N 0,5 -<2 ani 171,8 (70,7-438) 22,2 (0,25-127) Naștere ani 111,2 (22,9-320) 18,7 (10,1-36,5) -<2 2 3 N 13 12 NC 10,7 (NC-NC) 0,5 -<2 ani N 114,3 (22,9-346) 21,4 (10,5-65,6) 12 11 - Naștere <0,5 ani 108,0 (19,2-320) 16,1 (1,03-33,6) NC = nu s-a calculat Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l). Raport farmacocinetică/ farmacodinamie Raportul farmacocinetică/ farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative . clinic. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante . clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame. 31 Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua postnatală 4. Nu s-au observat dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Hipromeloză (2910) Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Film de acoperire Macrogol (3350) Hipromeloză (2910) Dioxid de titan (E 171) Oxid roşu de fer (E 172). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. Comprimate zdrobite Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii de carton conţinând 10, 14, 28 sau 98 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC /folie de aluminiu. Cutii de carton conţinând 10 x 1 sau 100 x 1 comprimate filmate în blistere din PVC/PVDC /folie de aluminiu, perforate pentru eliberarea unei unități dozate. Ambalaje multiple conţinând 10 cutii cu 10 x1 (100 comprimate filmate) în blistere din PVC/PVDC /folie de aluminiu, perforate pentru eliberarea unei unități dozate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Zdrobirea comprimatelor Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. După administrarea 32 unui comprimat de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg zdrobit, doza trebuie urmată imediat de hrănire enterală. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Indoco Remedies Czech s.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice, 196 00 Praga 9, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16259/2025/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI data primei autorizări – octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 33