AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9446/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DESFERAL 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține mesilat de deferoxamină 500 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la aproape albă. Soluția reconstituită: soluție clară, incoloră până la slab gălbuie, fără particule nedizolvate. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Indicaţii terapeutice Monoterapia cu chelatori de fier în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier, de exemplu: - hemosideroza transfuzională, întâlnită în talasemia majoră, anemia sideroblastică, anemia hemolitică autoimună şi alte anemii cronice; - hemocromatoza (primară) idiopatică la pacienţii la care afecţiunile concomitente (de exemplu anemia severă, boală cardiacă, hipoproteinemia) exclud flebotomia; - supraîncărcarea cu fier asociată cu porfiria cutanea tarda la pacienţii care nu tolerează flebotomia. Tratamentul intoxicaţiei acute cu fier. Tratamentul supraîncărcării cronice cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (aflaţi sub dializa de întreţinere) cu: - afecţiune osoasă datorată supraîncărcării cu aluminiu, - encefalopatie de dializă sau - anemie datorată supraîncărcării cu aluminiu. Indicaţii diagnostice Diagnosticarea supraîncărcării cu fier sau cu aluminiu. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul supraîncărcării cronice cu fier Scopul principal al terapiei chelatoare în supraîncărcarea cu fier la pacienţii bine controlaţi, este de a menţine un echilibru al fierului şi de a preveni hemosiderozele, în timp ce la pacienţii cu supraîncărcare de fier este de dorit o balanţă a fierului negativă, pentru a se realiza o scădere a depozitelor crescute de fier şi pentru a preveni efectele toxice ale fierului. Copii, adolescenţi şi adulţi Tratamentul cu Desferal trebuie să înceapă după primele 10-20 de transfuzii sanguine sau atunci când există dovezi provenite din monitorizarea clinică conform cărora este prezentă o supraîncărcare cu fier (de exemplu, feritină serică > 1000 ng/ml). Întârzierea creşterii poate rezulta din supraîncărcarea cu fier sau din dozele foarte mari de Desferal. Dacă chelarea este începută la pacienţi cu vârsta sub 3 ani, creşterea trebuie monitorizată cu atenţie, iar doza zilnică nu trebuie să depăşească 40 mg deferoxamină/kg şi zi. Doza şi modul de administrare pot fi determinate individual şi adaptate pe parcursul tratamentului, în funcţie de severitatea încărcării cu fier a pacientului. Trebuie utilizată doza minimă eficace. Pentru evaluarea răspunsului la terapia chelatoare, iniţial poate fi monitorizată zilnic eliminarea urinară a fierului în decurs de 24 ore şi stabilit răspunsul la creşterea dozelor de Desferal. Odată ce a fost stabilită doza corespunzătoare, vitezele de eliminare urinară a fierului pot fi evaluate la intervale de câteva săptămâni. Alternativ, doza medie zilnică poate fi ajustată în funcţie de nivelul feritinei, pentru a păstra indicele terapeutic mai mic de 0,025 (doza medie zilnică exprimată (mg/kg şi zi) de Desferal, împărţită la concentraţia plasmatică de feritină (micrograme/l), să fie sub 0,025). Indicele terapeutic este un instrument util în protejarea pacientului împotriva excesului de chelare, dar nu este un substitut al monitorizării clinice atente. Media dozei zilnice de Desferal este de obicei între 20-60 mg deferoxamină/kg şi zi. În general, pacienţii cu concentraţia plasmatică a feritinei mai mică de 2000 ng/ml, necesită aproximativ 25 mg deferoxamină/kg şi zi. Pacienţii cu o concentraţie plasmatică de feritină între 2000-3000 ng/ml, necesită aproximativ 35 mg deferoxamină/kg şi zi. Pacienţii cu o concentraţie plasmatică de feritină mai mare pot necesita până la 55 mg deferoxamină/kg şi zi. Nu se recomandă depăşirea în mod periodic a dozei zilnice de 50 mg deferoxamină/kg şi zi, exceptând cazul în care este necesară o chelare foarte puternică, la pacienţii la care procesul de creştere a încetat. Dacă valorile feritinei scad sub 1000 ng/ml, riscul de intoxicaţie cu Desferal creşte; este importantă monitorizarea atentă, în mod special a acestor pacienţi si, probabil, trebuie avută în vedere, scăderea dozei totale săptămânale. Dozele specificate aici reprezintă media dozei zilnice. Deoarece majoritatea pacienţilor utilizează Desferal mai puţin de 7 zile pe săptămână, doza actuală per perfuzie, diferă de obicei de doza medie zilnică. De exemplu, dacă este necesară o doză medie zilnică de 40 mg deferoxamină/kg şi zi şi pacientul poartă pompa 5 nopţi pe săptămână, fiecare perfuzie trebuie să conţină 56 mg deferoxamină/kg. S-a demonstrat că, chelarea cu Desferal efectuată în mod periodic, a îmbunătăţit speranţa de viaţă la pacienţii cu talasemie. Perfuzia subcutanată lentă Perfuzia subcutanată lentă, prin intermediul unei pompe portabile de perfuzie, uşoare, pe o perioadă de 8-12 ore, este considerată a fi eficace şi mai ales convenabilă pentru pacienţii din ambulator, dar poate fi administrată de asemenea, o perioadă de peste 24 ore. În mod, normal, Desferal trebuie utilizat cu ajutorul pompei, de 5-7 ori pe săptămână. Desferal nu este conceput pentru administrarea injectabilă subcutanată în bolus. 2 Pacienţi vârstnici Studiile clinice privind Desferal nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă, pentru a stabili dacă aceştia răspund diferit, comparativ cu subiecţii mai tineri. În general, selectarea dozei la un pacient vârstnic trebuie să se facă cu precauţie, începându-se, de obicei, de la valorile inferioare ale intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a reducerii funcţiilor hepatice, renale sau cardiace şi frecvenţa afecţiunilor concomitente sau a tratamentului cu alte medicamente la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Perfuzia intravenoasă în timpul transfuziei sanguine Disponibilitatea abordului venos în timpul transfuziilor sanguine face posibilă administrarea perfuziei intravenoase de exemplu, la pacienţii care suportă mai greu şi/sau nu tolerează perfuziile subcutanate. Soluţia de Desferal nu trebuie introdusă direct în punga cu sânge, dar poate fi adăugată la linia de transfuzie prin intermediul unui adaptor de tip “Y”, localizat aproape de locul de administrare în venă. Pompa pacientului trebuie utilizată pentru administrarea Desferal în mod obişnuit. Din cauza cantităţii limitate de medicament care poate fi administrată prin perfuzie i.v. în timpul transfuziei de sânge, beneficiul clinic al acestui mod de administrare este limitat. Pacienţii şi asistentele trebuie avertizaţi să nu crească viteza perfuziei, deoarece Desferal administrat intravenos în bolus poate determina colaps circulator (vezi pct. 4.4). Perfuzia intravenoasă continuă Sistemele intravenoase implantate pot fi utilizate atunci când este efectuată chelarea intensivă. Perfuzia intravenoasă continuă este indicată la pacienţii la care nu se pot administra perfuzii subcutanate continue şi la cei care prezintă afecţiuni cardiace secundare supraîncărcării cu fier. Doza de Desferal depinde de gradul de supraîncărcare cu fier a pacientului. Eliminarea urinară a fierului în 24 ore trebuie măsurată în mod periodic atunci când este necesară o chelare intensivă (intravenos) şi doza va fi ajustată corespunzator. Se recomandă prudenţă atunci când se spală linia de perfuzare, pentru a evita perfuzarea bruscă a reziduurilor de Desferal care pot fi prezente în spaţiul inert al liniei de perfuzare, deoarece acesta poate determina colaps circulator (vezi pct. 4.4). Administrarea intramusculară Deoarece perfuziile subcutanate sunt mult mai eficace, injecţiile intramusculare sunt administrate numai atunci când perfuziile subcutanate nu sunt posibile. Oricare din căile de administrare este aleasă, doza individuală de intreţinere va depinde de viteza eliminării fierului de către pacient. Utilizarea concomitentă cu vitamina C Pacienţii cu supraîncărcare cu fier dezvoltă de obicei deficienţă de vitamina C, probabil datorită oxidării vitaminei de către fier. Ca adjuvant în terapia chelatoare, poate fi administrată vitamina C în doze de până la 200 mg pe zi, divizat, începând după prima lună de tratament regulat cu Desferal (vezi pct. 4.4). Vitamina C creşte biodisponibilitatea fierului pentru chelare. În general, o doză de 50 mg vitamina C este suficientă pentru copiii cu vârsta sub 10 ani, şi una de 100 mg pentru copiii cu vârsta peste 10 ani. Doze mai mari de vitamina C nu produc o creştere adiţională în eliminarea complexului de fier. Tratamentul intoxicaţiei acute cu fier Desferal este un adjuvant la măsurile standard utilizate în general în tratamentul intoxicaţiei acute cu fier. Tratamentul cu Desferal este indicat în oricare dintre situaţiile următoare: - toţi pacienţii simptomatici care prezintă mai mult decât simptome minore tranzitorii (de exemplu mai mult de un episod de emeză sau un scaun moale), 3 - pacienţi cu dovezi de letargie, durere abdominală semnificativă, hipovolemie sau acidoză, - pacinţi cu rezultate pe radiografia abdominală pozitive, care demonstrează radioopacităţi multiple (marea majoritate a acestor pacinţi vor dezvolta intoxicaţie simptomatică cu fier), - orice pacient simptomatic cu o concentraţie plasmatică a fierului mai mare de 300-350 micrograme/dl din punct de vedere al capacităţii totale de legare a fierului (TIBC). S-a sugerat, de asemenea, că o abordare conservatoare, fără tratament cu Desferal trebuie luată în considerare atunci când concentraţiile plasmatice ale fierului sunt între 300-500 micrograme/dl, la pacienţii asimptomatici, cât şi la cei cu simptome auto- limitate de emeză sau diaree fărăhemoragie. Administrarea intravenoasă continuă de Desferal este calea de administrare preferată. Viteza de perfuzare recomandată este de 15 mg deferoxamină/kg şi oră şi trebuie redusă imediat ce circumstanţele permit, de obicei, după 4-6 ore, astfel încât doza intravenoasă totală să nu depăşească 80 mg deferoxamină/kg în orice perioadă de 24 ore. Se crede că următoarele criterii sugerate reprezintă cerinţele corespunzătoare pentru întreruperea tratamentului cu Desferal. Terapia chelatoare trebuie continuată până când toate criteriile următoare sunt îndeplinite: - pacientul trebuie să nu prezinte semne sau simptome ale intoxicaţiei sistemice cu fier (de exemplu să nu prezinte acidoză, agravarea hepatotoxicităţii), - în mod ideal, concentraţia plasmatică de fier corectată trebuie să fie normală sau scăzută (de exemplu sub 100 micrograme/dl). Dat fiind faptul că testele de laborator nu pot măsura concentraţiile plasmatice de fier cu acurateţe în prezenţa Desferal, este de acceptat întreruperea tratamentului cu Desferal atunci când toate criteriile sunt întrunite, dacă nivelul de fier determinat nu este crescut, - trebuie obţinut testul radiologic abdominal repetat la pacienţii care au demnostrat iniţial radioopacităţi multiple, pentru a se asigura că ele au dispărut înainte de întreruperea tratamentului cu Desferal, deoarece acestea reprezintă un indicator pentru absorbţia continuă a fierului, - dacă iniţial pacientul prezintă o colorare în roz pal a urinei, în timpul tratamentului cu Desferal, este aşteptat ca urina să revină la culoarea normală, înaintea întreruperii tratamentului cu Desferal (absenţa colorării în roz pal a urinei nu este suficientă pentru a garanta întreruperea tratamentului cu Desferal). Eficacitatea tratamentului depinde de o eliminare adecvată a urinei, pentru a se asigura că, complexul deferoxamină-fier este eliminat din organism. Dacă apare oliguria sau anuria, poate fi necesară dializa peritoneală, hemodializa sau hemofiltrarea. Tratamentul supraîncărcării cronice cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal Complexele formate de Desferal cu fierul sau cu aluminiul sunt dializabile. La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea lor va fi crescută prin dializă. Pacienţii care prezintă dovezi de simptome sau de disfuncţie a organului datorate supraîncărcării cu aluminiu, trebuie să primeasca tratament cu Desferal. Chiar şi la pacienţii asimptomatici, tratamentul cu Desferal trebuie luat în considerare dacă concentraţiile plasmatice de aluminiu sunt în mod constant peste 60 ng/ml şi sunt asociate cu un test pozitiv la perfuzia cu Desferal (vezi mai jos). Acestă situaţie este indicată în particular dacă datele biopsiei osoase prezintă dovezi ale unei afecţiuni osoase datorate supraîncărcării cu aluminiu. Desferal trebuie administrat într-o doză săptămânală unică de 5 mg deferoxamină/kg (vezi pct. 6.6). La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale aluminiului până la 300 ng/ml după testul deferoxamină (DFO), Desferal trebuie administrat sub formă de perfuzie lentă intravenoasă, pe parcursul ultimelor 60 minute ale şedinţei de dializă. La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale aluminiului peste 300 ng/ml după testul DFO, Desferal trebuie administrat în perfuzie lentă intravenoasă, cu 5 ore înaintea şedinţei de dializă. După terminarea primelor 3 luni de tratament cu Desferal, urmate de o perioadă de 4 săptămâni de eliminare, trebuie efectuat un test de perfuzie cu Desferal. Dacă după două teste succesive de perfuzie cu Desferal, efectuate la intervale de o lună, concentraţiile plasmatice ale aluminiului sunt la mai puţin de 50 ng/ml peste valoarea normală, nu se mai recomandă tratament ulterior cu Desferal. 4 La pacienţii aflaţi în dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) sau dializă peritoneală ciclică continuă (CCPD), Desferal trebuie administrat o dată pe săptămână, în doza de 5 mg deferoxamina/kg, anterior ciclului final de dializă al zilei. Calea de administrare intraperitoneală este recomandată la aceşti pacienţi, dar Desferal poate fi administrat intramuscular, intravenos în perfuzie lentă sau subcutanat. Testul cu Desferal Acest test are la bază principiul că, la subiecţii normali, Desferal nu creşte eliminarea fierului şi a aluminiului peste o anumită limită. 1. Testul cu Desferal pentru supraîncărcarea cu fier la pacienţii cu funcţie renală normală Se injectează intramuscular 500 mg Desferal. Se colectează apoi urina pe parcursul a 6 ore şi se determină conţinutul acesteia în fier. O eliminare de 1-1,5 mg de fier (18-27 micromoli) în timpul acestei perioade de 6 ore este sugestivă pentru supraîncărcarea cu fier; valorile mai mari de 1,5 mg (27 micromoli) pot fi considerate ca fiind patologice. Testul deţine rezultate demne de luat în considerare numai în cazurile în care funcţia renală este normală. 2. Testul perfuziei cu Desferal pentru supraîncărcarea cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal Un test de perfuzie cu Desferal este recomandat la pacienţii cu concentraţii plasmatice de aluminiu care depăşesc 60 ng/ml, asociate cu concentraţii plasmatice de feritină de peste 100 ng/ml. Chiar înaintea începerii şedinţei de hemodializă, se ia o probă de sânge pentru a determina valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a aluminiului. În ultimele 60 minute ale şedinţei de dializă se administrează o doză de 5 mg/kg (vezi pct. 6.6) sub formă de perfuzie intravenoasă lentă. La începutul următoarei şedinţe de hemodializă (de exemplu 44 ore după perfuzia de Desferal menţionată mai sus), se va lua o a doua probă de sânge pentru a determina încă o dată concentraţia plasmatică a aluminiului. Testul cu Desferal este considerat pozitiv dacă creşterea aluminiului plasmatic peste valoarea iniţială depăşeşte 150 ng/ml. Totuşi, un test negativ nu exclude în mod absolut diagnosticarea supraîncărcării cu aluminiu. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la deferoxamină, exceptând situaţia în care o desensibilizare cu succes, face tratamentul posibil. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Perfuzia intravenoasă rapidă Perfuzia intravenoasă rapidă poate determina hipotensiune şi șoc (de exemplu, înroşirea feţei, tahicardie, colaps circulator şi urticarie). Afectarea vederii şi auzului Doze mari de Desferal, mai ales la pacienţii cu concentraţii plasmatice de feritină scăzute, pot determina tulburări de vedere şi auz (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează dializa de întreţinere şi care prezintă concentraţii plasmatice de feritină scăzute, pot fi predispuşi în mod special la reacţii adverse, raportându-se simptome vizuale după administrarea unei doze unice de Desferal. Riscul apariţiei reacţiilor adverse este redus atunci când se ia în considerare tratamentul cu doze scăzute. Dacă apar tulburări vizuale sau auditive, administrarea Desferal trebuie întreruptă imediat. De obicei, modificările determinate de Desferal sunt reversibile dacă sunt identificate precoce. 5 Tratamentul cu Desferal poate fi reluat apoi, la o doză redusă, cu monitorizarea atentă a funcţiei audio- vizuale. Se recomandă control oftalmologic şi audiologic de specialitate, înaintea începerii tratamentului cu Desferal şi apoi la intervale regulate (la fiecare 3 luni), mai ales dacă concentraţiile plasmatice de feritină sunt scăzute. Prin păstrarea raportului dozei medii zilnice (mg/kg) de Desferal împărţită la feritină plasmatică (micrograme/l) sub 0,025, riscul anormaliilor audiometrice poate fi scăzut la pacienţii cu talasemie. Insuficienţă renală Aproximativ jumătate din complexele formate cu metale sunt eliminate pe cale renală, la pacienţii cu supraîncărcare cu fier, cu funcţie renală normală. Corespunzător, la pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă. Complexele cu fier şi cu aluminiu ale deferoxaminei sunt dializabile; la pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea lor va fi crescută prin dializă. Au fost raportate cazuri izolate de insuficienţă renală acută (vezi şi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere monitorizarea pacienţilor cu privire la modificări ale funcţiei renale (de exemplu, creatininemie crescută). Pediatrie: creşterea întârziată Pacienţii cu concentraţii plasmatice de feritină scăzute la doze ridicate de Desferal sau pacienţii de vârstă mică (< 3 ani la începerea tratamentului) au fost asociaţi cu o întârziere în creştere (vezi pct. 4.2). Trebuie să se facă distincţie între creşterea întârziată asociată cu doze foarte mari de Desferal şi creşterea întârziată cauzată de supraîncărcarea cu fier. Întârzierea creşterii datorată utilizării Desferal este rară, dacă doza este menţinută sub 40 mg deferoxamină/kg şi zi;. Dacă intârzierea creşterii a fost asociată cu doze peste această valoare, atunci reducerea dozei poate determina revenirea vitezei de creştere, deşi înălţimea corespunzătoare pentru adult nu se va atinge. Pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li se administrează Desferal trebuie să li se monitorizeze greutatea corporală şi înălţimea la fiecare 3 luni. Sindromul de detresă respiratorie acută Sindromul de detresă respiratorie acută a fost descris ulterior tratamentului cu doze intravenoase foarte mari de Desferal, la pacienţii cu intoxicaţie acută cu fier, şi de asemenea, la pacienţii cu talasemie. Din acest motiv, nu trebuie depăşite dozele zilnice recomandate. Infecţii La pacienţii cu supraîncărcare cu fier s-a raportat că Desferal creşte susceptibilitatea la infecţii, de exemplu cu Yersinia enterocolitica şi Yersinia pseudotuberculosis. Dacă un pacient aflat în tratament cu Desferal manifestă febră insoţită de enterita/enterocolita acută, durere abdominală difuză sau faringită, se recomandă întreruperea temporara a tratamentului, efectuarea testelor bacteriologice şi începerea imediat a antibioterapiei ţintite. După rezolvarea infecţiei, tratamentul cu Desferal poate fi reluat. Rare cazuri de mucormicoză, unele finalizate cu deces, au fost raportate la pacienţii care primesc tratament cu Desferal pentru supraîncărcarea cu aluminiu şi/sau supraîncărcarea cu fier. Dacă apar oricare dintre semnele sau simptomele suspectate, Desferal trebuie întrerupt, trebuie efectuate teste micologice şi iniţiat imediat tratamentul corespunzător. Mucormicoza poate apărea, de asemenea, la pacienţii care nu urmează tratament cu Desferal, indicând faptul că alţi factori (cum sunt dializa, diabetul zaharat, tulburările echilibrului acido-bazic, malignităţi hematologice, medicamente imunosupresoare sau un sistem imunitar compromis) pot juca un rol în dezvoltarea acestei infecţii. Insuficienţa cardiacă la administrarea de doze mari de vitamina C La pacienţii cu supraîncărcare cronică severă cu fier s-a raportat afectarea funcţiei cardiace ulterior tratamentului concomitent cu Desferal şi doze ridicate de vitamina C (mai mult de 500 mg zilnic). Disfuncţia cardiacă a fost reversibilă atunci când s-a întrerupt administrarea de vitamina C. Trebuie luate următoarele precauţii atunci când Desferal şi vitamina C sunt utilizate concomitent: 6 - suplimentele cu vitamina C nu trebuie administrate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; - tratamentul cu vitamina C se începe numai după prima lună de tratament regulat cu Desferal; - se administrarează vitamina C numai dacă pacientul primeşte tratament cu Desferal în mod regulat, de preferat cât mai curând după instalarea pompei; - nu trebuie depaşită doza zilnică de 200 mg vitamina C, administrată în doze divizate; - se recomandă monitorizarea funcţiei cardiace pe parcursul terapiei combinate. Pacienţi trataţi pentru supraîncărcare cronică cu aluminiu La pacienţii cu encefalopatie determinată de încărcarea de aluminiu, dozele mari de Desferal pot exacerba disfuncţia neurologică (convulsii), probabil datorită unei creşteri bruşte a aluminiului plasmatic (vezi pct. 4.8). Desferal poate precipita declanşarea demenţei asociate dializei. S-a raportat că tratamentul preventiv cu clonazepam previne deteriorarea neurologică. De asemenea, tratamentul supraîncărcării cu aluminiu poate avea ca rezultat hipocalcemia şi agravarea hiperparatiroidismului. Decolorarea urinii Eliminarea complexelor cu fier poate determina colorarea urinei în roşu-brun. Precauţii şi instrucţiuni pentru utilizare şi manipulare Desferal nu trebuie administrat în doze mai mari decât cele recomandate. Medicamentul nu trebuie administrat în concentraţii mai mari de 95 mg/ml când este administrat subcutanat, deoarece aceasta creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse locale când este administrat subcutanat (vezi pct. 6.6). Atunci când utilizarea pe calea intramusculară este singura opţiune, poate fi necesară utilizarea de concentraţii mai mari pentru a facilita administrarea injectabilă. La concentraţia recomandată de 95 mg/ml, soluţia reconstituită este clară şi incoloră spre uşor gălbuie. Trebuie utilizate numai soluţiile clare. Soluţiile tulburi sau opace trebuie aruncate. Trebuie manifestată prudenţă în ceea ce priveşte tehnica administrării injectabile. Pentru perfuziile subcutanate, acul nu trebuie introdus prea aproape de derm. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul concomitent cu Desferal şi proclorperazina, un derivat fenotiazinic, poate determina afectarea temporară a stării de conştienţă. La pacienţii cu afecţiune cronică, severă, de stocare a fierului administrarea de Desferal în asociere cu doze mari de vitamina C (mai mult de 500 mg şi zi), a condus la afectarea funcţiei cardiace (vezi pct. 4.4); aceasta s-a dovedit reversibilă atunci când administrarea vitaminei C a fost întreruptă. Rezultatele imagistice cu galium-67 pot fi distorsionate datorită excreţiei urinare rapide a Desferalului marcat cu galium 67. Se recomandă întreruperea tratamentului cu Desferal, cu 48 ore anterior scintigrafiei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potenţial fertil În fiecare caz, beneficiile mamei trebuie comparate cu riscurile fătului. Sarcina Există date limitate privind utilizarea desferioxaminei la pacientele gravide. Studiile la animale (iepuri) au evidenţiat toxicitatea funcţiei de reproducere/teratogenicitate. Riscul pentru făt/mamă este necunoscut. Deferoxamina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc riscul potenţial aferent fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă deferoxamina se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului apariţiei reacţiilor adverse grave la nou-născuţi/sugari alăptaţi, 7 trebuie luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau să nu se administreze medicamentul, având în vedere importanţa medicamentului pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii care prezintă ameţeală sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central, afectarea vederii sau a auzului trebuie să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse (Tabelul 1) sunt enumerate conform bazei de date pe aparate, organe şi sisteme, MedDRA. În cadrul fiecărei clase de sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente fiind prezentate mai întâi. În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă, utilizând convenţia următoare (CIOMS III) este, de asemenea, furnizată pentru fiecare reacţie adversă: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000 și < 1/100); rare (> 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Unele semne şi simptome raportate ca şi reacţii adverse pot fi, de asemenea, manifestări ale afecţiunii de bază (supraîncărcarea cu fier şi/sau aluminiu). Tabelul 1 Infecţii şi Infestări Rare Foarte rare Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Rare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Rare Mucormicoză (vezi pct. 4.4). Gastroenterită provocată de Yersinia (vezi pct. 4.4). Tulburări sanguine (incluzând trombocitopenia, leucopenia). Şoc anafilactic, reacţii anafilactice, angioedem. Cefalee. Tulburări neurologice, inclusiv ameţeală, precipitarea sau exacerbarea encefalopatiei datorate supraîncărcării cu aluminiu în dializă, neuropatie periferică, parestezie (vezi pct. 4.4). Convulsii* Pierderea vederii, scotoame, degenerescenţa retinei, nevrită optică, cataractă, scăderea acuităţii vizuale, vedere înceţoşată, cecitate nocturnă, defecte de câmp vizual, discromatopsie (afectarea simţului cromatic), opacifierea corneei * (vezi pct. 4). Surditate neurosenzorială, tinitus* (vezi pct. 4.4). Hipotensiune arterială, tahicardie şi şoc dacă nu sunt urmate precauţiile recomandate pentru administrare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Foarte rare Astm Sindrom de detresă respiratorie acută, infiltraţii pulmonare (vezi pct. 4.4). Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Greaţă. Vărsături, dureri abdominale. Diaree 8 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Frecvente Urticarie. Erupţie cutanată generalizată. Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Artralgie, mialgie. Întârzierea creşterii şi modificările osoase (de exemplu displazia metafizei osoase) în cazul dozelor mari şi copii mici (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9). Spasme musculare. Insuficienţă renală acută, tulburări renale tubulare, nivel crescut de creatinină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9). Reacţii la locul de injectare, incluzând durere, tumefacţie, infiltraţie, eritem, prurit, escare, cruste*. Stare febrilă (pirexie). Reacţii la locul de injectare, incluzând vezicule, edem şi senzaţie de arsură*. Frecvente Mai puţin frecvente * Observaţii Surditatea neurosenzorială şi tinitus-ul sunt mai puţin frecvente dacă dozele sunt menţinute conform recomandărilor şi dacă acestea sunt scăzute atunci când concentraţia plasmatică a feritinei scade (raportul dintre doza zilnică de Desferal împărţită la concentraţia plasmatică de feritină trebuie să fie sub 0,025). Diversele tulburări oculare sunt rare, cu excepţia cazurilor în care se administrează doze mari (vezi pct. 4.4). Întârzierea creşterii şi tulburările osoase (de exemplu displazia metafizei osoase) sunt frecvente în cazul administrării de doze mai mari de 60 mg/kg şi zi, în special la pacienţii la care se începe chelarea fierului în primii trei ani din viaţă. Riscul este redus semnificativ la doze de 40 mg/kg sau mai mici. La locul de administrare sunt foarte frecvente: durerea, tumefacţia, infiltraţia, eritemul, pruritul şi escarele/crustele, în timp ce mai puţin frecvente sunt veziculele, edemul local şi senzaţiile de arsură. Reacţiile adverse locale pot fi însoţite de reacţii adverse sistemice cum sunt artralgii/mialgii (foarte frecvente), cefalee (frecvent), urticarie (frecvent), greaţă (frecvent), stare febrilă (frecvent), vărsături (mai puţin frecvent), durere abdominală (mai puţin frecvent) sau astm bronşic (mai puţin frecvent). Excreţia complexului de fier poate conduce la decolorarea roşu-maronie a urinei. Au fost raportate convulsii, în principal, la pacienţii supuşi dializei, cu supraîncărcare cu aluminiu (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri rare de concentraţii crescute ale transaminazelor la pacienţii care au fost trataţi cu Desferal, totuşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate cu medicamentul. Pacienţii trataţi pentru supraîncărcare cronică cu aluminiu Terapiei de chelare cu Desferal pentru supraîncărcarea cu aluminiu poate conduce la hipocalcemie şi agravarea hiperparatiroidismului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 9 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Administrarea necorespunzătoare a unei supradoze sau administrarea necorespunzătoare intravenoasă în bolus/perfuzia intravenoasă rapidă poate fi asociată cu hipotensiune arterială, tahicardie şi tulburări gastro- intestinale; s-au raportat pierderea acută dar tranzitorie a vederii, afazie, agitaţie, cefalee, greaţă, bradicardie, cât şi insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). Sindromul de detresă respiratorie acută a fost descris în urma tratamentului cu administrarea unor doze i.v. excesiv de mari de Desferal la pacienţi cu intoxicaţie acută cu fier şi la pacienţii cu talasemie. Tratament Nu există un antidot specific. Tratamentul cu Desferal trebuie întrerupt şi luate măsuri simptomatice corespunzătoare. Desferal este dializabil. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice; chelatori de fier, codul ATC: V03AC01. Mecanismul de acţiune Deferoxamina (DFO) formează complexe predominant cu fierul feric şi cu ionii de aluminiu trivalent: constantele de formare a complexelor sunt 1031 şi respectiv 1025. Afinitatea DFO pentru ionii bivalenţi cum sunt Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ este substanţial scăzută (constantele de formare a complexelor sunt 1014 sau mai mici). Chelarea apare la un raport molar de 1:1, astfel încât 1 g DFO poate teoretic lega 85 mg fier feric sau 41 mg Al3+ . Datorită proprietăţilor sale chelatoare, DFO este capabilă să lege fierul liber, fie din plasmă fie din celule, formând astfel complexul ferioxamina (FO). Eliminarea urinară a FO reflectă predominant fierul derivat din circulaţia plasmatică, în timp ce fierul din materiile fecale reflectă mai ales chelarea intrahepatică a fierului. Fierul poate fi chelat din feritină şi hemosiderină, dar procesul este relativ scăzut la concentraţii relevante clinic ale DFO. Totuşi, DFO nu indepărtează fierul din transferină, din hemoglobină sau din alte substanţe care conţin gruparea hem. DFO poate de asemenea, mobiliza şi chelata aluminiul, formând complexul aluminoxamina (AlO). Efecte farmacodinamice Deoarece atât compexele FO cât şi AlO sunt complet eliminate, DFO asigură eliminarea fierului şi aluminiului în urină şi în materiile fecale reducând astfel depozitele patologice de fier şi aluminiu din organe. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia DFO este rapid absorbită după administrarea intramusculară în bolus sau după perfuzia subcutanată, dar slab absorbită din tractul gastro-intestinal în prezenţa unei mucoase gastrice intacte. Biodisponibilitatea absolută este mai mică de 2% după administrarea orală a 1 g DFO. În timpul dializei peritoneale, DFO este absorbită dacă este administrată în lichidul de dializă. 10 Distribuţia La voluntarii sănătoşi, concentraţiile plasmatice maxime de 15,5 micromoli/l (8,7 micrograme/ml) au fost determinate la 30 minute după administrarea intramusculară a 10 mg/kg DFO. La o oră de la administrare, concentraţia plasmatică maximă a FO a fost de 3,7 micromoli/l (2,3 micrograme/ml). După perfuzia intravenoasă a 2 g DFO (aproximativ 29 mg/kg), la subiecţii sănătoşi, timp de 2 ore, au fost atinse concentraţii plasmatice medii la starea de echilibru de DFO de 30,5 micromoli/l; distribuţia DFO este foarte rapidă, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie de 0,4 ore. In vitro, mai puţin de 10% din DFO este legată de proteinele plasmatice. Metabolizarea În urina pacienţilor cu supraîncărcare cu fier au fost izolaţi şi identificaţi patru metaboliţi ai DFO. S-au observat următoarele reacţii de metabolizare ale DFO: transaminarea şi oxidarea au produs un metabolit acid, beta-oxidarea, de asemenea, a produs un metabolit acid, iar decarboxilarea şi N-hidroxilarea au produs metaboliţi neutri. Eliminarea Atât DFO cât şi FO prezintă eliminare bifazică după administrarea intramusculară la voluntarii sănătoşi; pentru DFO timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de 1 oră şi pentru FO este de 2,4 ore. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 ore pentru ambele. În 6 ore de la administrare, 22% din doză apare în urină sub formă de DFO şi 1% sub formă de FO. Caracteristici la pacienţi La pacienţii cu hemocromatoză, au fost măsurate concentraţii plasmatice maxime de 7,0 micromoli/l (3,9 micrograme/ml) pentru DFO şi de 15,7 micromoli/l (9,6 micrograme/ml) pentru FO, la 1 oră după administrarea intramusculară a 10 mg/kg DFO. Aceşti pacienţi au eliminat DFO şi FO cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 5,6 şi respectiv 4,6 ore. La 6 ore după injectare, 17% din doză a fost eliminată în urină sub formă de DFO şi 12% sub formă de FO. La pacienţii cu talasemie, perfuzia intravenoasă continuă a 50 mg/kg şi zi de DFO a avut ca rezultat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale DFO de 7,4 micromoli/l (4,1 micrograme/ml). Eliminarea DFO din plasmă a fost bifazică, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie de 0,28 ore şi un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3 ore. Clearance-ul plasmatic total a fost de 0,5 l/h şi kg iar volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost estimat la 1,35 l/kg. Expunerea la principalul metabolit care leagă fierul a fost de aproximativ 54% din expunerea la DFO, în termenii ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC). Timpul aparent monoexponenţial de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului a fost de 1,3 ore. La pacienţii care efectuează dializă pentru insuficienţă renală, la care s-a administrat o perfuzie intravenoasă de 40 mg/kg DFO, timp de 1 oră, concentraţia plasmatică la sfârşitul perfuziei a fost de 152 micromoli/l (85,2 micrograme/ml), atunci când perfuzia a fost administrată între şedinţele de dializă. Concentraţiile plasmatice de DFO au fost cu 13% şi 27% mai scăzute, atunci când perfuzia a fost administrată în timpul dializei. Concentraţiile de FO au fost în toate cazurile aproximativ 7,0 micromoli/l (4,3 micrograme/ml), iar pentru AlO de 2-3 micromoli/l (1,2-1,8 micrograme/ml). După întreruperea perfuziei, concentraţia plasmatică a DFO a scăzut rapid, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute. O fracţie mai mică din doză a fost eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung, de 14 ore. Concentraţiile plasmatice ale AlO au continuat să crească până la 48 ore după perfuzie şi au atins valori de aproximativ 7 micromoli/l (4 micrograme/ml). Ulterior dializei, concentraţia plasmatică a AlO a scăzut la 2,2 micromoli/l (1,3 micrograme/ml). Studii clinice Desferioxamina a fost utilizată în calitate de comparator în cadrul unui studiu clinic, randomizat, cu durata de un an, care a investigat utilizarea unui alt chelator de fier (deferasirox) la pacienţi cu beta-talasemie şi hemosideroză transfuzională. Un total de 290 pacienţi a fost tratat cu desferioxamină subcutanată, cu doze iniţiale de 20 până la 60 mg/kg timp de 5 zile pe săptămână. Studiul a evidenţiat un efect al desferioxaminei în funcţie de doză asupra nivelurilor plasmatice ale feritinei, concentraţie de fier din ficat şi ratei de eliminare a fierului. 11 Deferoxamina a fost, de asemenea, utilizată în calitate de comparator în cadrul unui al doilea studiu deschis, randomizat, cu durata de un an, care a investigat utilizarea deferasirox la pacienţi cu boala celulelor falciforme şi hemosideroză transfuzională. Un total de 63 de pacienţi a fost tratat cu deferoxamină subcutanată, la doze iniţiale de 20 până 60 mg/kg minimum 5 zile pe săptămâni. La finele studiului, modificarea medie a concentraţiei de fier de la nivelul ficatului (CMF) a fost de -0,7 mg Fe/g greutate uscată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea subcutanată de doze mari de DFO, la şobolan şi câine timp de mai multe săptămâni, a determinat opacifierea cristalinului cu formarea cataractei. DFO nu a prezentat dovezi de efecte mutagene/genotoxice in vitro (testul Ames) şi in vivo (testul micronucleilor la şobolan). Nu au fost efectuate studii de carcinogeneză pe termen lung. DFO nu a fost teratogenă la şobolan şi şoarece. Deferoxamina a prezentat un posibil potenţial teratogen la iepure. La fetuşii de iepure, care au fost expuşi intrauterin numai la doze toxice materne, s-au evidenţiat unele malformaţii axiale ale scheletului. Deşi rezultatele acestui studiu sunt considerate a avea caracter preliminar, teratogenitatea indusă de DFO la iepure, nu poate fi exclusă în condiţiile experimentale date. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nu este cazul. 6.2 Incompatibilităţi - Soluţia injectabilă de heparină. - Serul fiziologic (0,9%) nu trebuie utilizat ca şi solvent pentru pulbere, dar după reconstituirea soluţiei de Desferal cu apă pentru preparate injectabile, acesta poate fi folosit pentru diluarea ulterioară. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original. Un flacon este destinat unei singure utilizări. Produsul trebuie utilizat imediat după reconstituire (începerea tratamentului în decurs de 3 ore). Atunci când reconstituirea este efectuată în condiţii validate aseptic, produsul poate fi păstrat înainte de administrare, pentru o perioadă de maxim 24 ore, la temperatura camerei. A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 flacoane din sticlă, de clasa hidrolitica I, incoloră, transparentă, cu capacitate de 7,5 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, de culoare gri și prevăzute cu capac din aluminiu, cu capsă „flip-off”, de culoare roșie; fiecare flacon conține câte 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. 12 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Atunci când se administează parenteral, medicamentul trebuie utilizat sub forma unei soluţii injectabile apoase de 95 mg/ml, exceptând administrarea intramusculară când poate fi necesară o concentraţie mai mare. Prepararea pulberii pentru soluţia injectabilă este prezentată în Tabelele 6.6 -1 şi 6.6 -2 pentru administrare subcutanată, intravenoasă şi intramusculară. După adăugarea volumului adecvat de apă pentru preparate injectabile într-un flacon ce conţine 500 mg Desferal se agită bine flaconul. Trebuie utilizate numai soluţiile clare şi incolore spre uşor gălbui. Tabelul 6.6 -1: Prepararea pentru administrarea subcutanată şi intravenoasă RECONSTITUIREA DESFERAL CU APĂ STERILĂ PENTRU PREPARATE INJECTABILE Dimensiunea flaconului Concentraţia finală per ml după reconstituire Conţinut total de medicament după reconstituire Cantitatea de apă sterilă pentru soluţia injectabilă necesară pentru reconstituire 5 ml 500 mg 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml Table 6.6 -2: Prepararea pentru administrarea intramusculară RECONSTITUIREA DESFERAL CU APĂ STERILĂ PENTRU PREPARATE INJECTABILE Concentraţia finală per ml după Dimensiunea reconstituire flaconului Conţinut total de medicament după reconstituire Cantitatea de apă sterilă pentru soluţia injectabilă necesară pentru reconstituire 2 ml 500 mg 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml Soluţia de Desferal 95 mg/ml poate fi diluată ulterior, după reconstituire, cu soluţii perfuzabile (NaCl 0,9%, glucoză 5%, soluţie Ringer, soluţie Ringer-lactat, soluţii pentru dializă peritoneală cum sunt Dianeal 137 Glucoza 2,27%, Dianeal PD4 Glucoza 2,27% şi CAPD/DPCA 2 Glucoza 1,5%). Pentru testul de perfuzare cu Desferal şi tratamentul supraîncărcării cronice cu aluminiu, soluţia de Desferal 5,3 ml în flacon de 50 mg reprezintă doza potrivită (5 mg/kg) pentru un pacient cu greutatea corporală de 100 kg. Conform greutăţii corporale actuale a pacientului se extrage cantitatea corespunzătoare de soluţie Desferal din flacon şi se adaugă la 150 ml ser fiziologic (soluţie NaCl 0,9%). Desferal-ul dizolvat poate fi adăugat la lichidul pentru dializă şi administat intraperitoneal la pacienţii aflaţi în dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) sau dializă peritoneală ciclică continuă (CCPD). Utilizarea Desferal în supraîncărcarea cronică cu fier, prin purtarea unei pompe portabile de perfuzare este descrisă în informaţiile pentru pacient după cum urmează (vezi ilustraţiile următoare): 1. Aspiraţi apa pentru preparate injectabile într-o seringă. 2. După ce aţi curăţat cu alcool medicinal dopul de cauciuc al flaconului de Desferal, introduceţi conţinutul seringii în flacon. 3. Agitaţi bine flaconul pentru dizolvarea pulberii. 4. Aspiraţi medicamentul dizolvat în seringă. 5. Ataşaţi tubul extensibil la seringă, conectaţi tubul extensibil la acul de tip fluture şi apoi umpleţi spaţiul liber din tub cu soluţia din seringă. 13 6. Asezaţi seringa în pompa de perfuzare. 7. Pentru perfuzie puteţi introduce acul tip fluture subcutanat în abdomen, braţ, partea superioară a piciorului sau în coapsă. Este deosebit de important să curăţaţi mai întâi pielea foarte bine cu alcool medicinal. Apoi introduceţi acul, cu fermitate, până la aripile acului, prin intermediul unui pliu al pielii creat cu ajutorul mâini libere. Vârful acului trebuie să se mişte liber atunci când acul este clătinat. În cazul în care acesta nu se mişcă liber, înseamnă că vârful acului poate fi prea apropiat de piele. Încercaţi din nou, într-un alt loc, după ce aţi curăţat zona în prealabil cu alcool medicinal. 8. Apoi, fixaţi acul şi pliaţi-l în jos. 9. Pacienţii vor purta, de obicei, pompa asupra lor, utilizând o curea sau un suport pentru umăr. O mare parte din pacienţi consideră utilizarea pe parcursul nopţii ca fiind cea mai potrivită. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MITEM PHARMA 2-12, Rue du Chemin des Femmes, 91300 Massy, Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9446/2016/01 14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 15