AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16285/2025/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Paricalcitol Heaton 1 microgram capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă de Paricalcitol Heaton 1 microgram conține paricalcitol 1 microgram. Excipient cu efect cunoscut: etanol anhidru 1,420 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă moale. Capsule a 1 microgram: capsule gelatinoase moi, ovale, mărimea 2, de culoare gri, conținând o soluție limpede. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Paricalcitol Heaton este indicat la pacienţii adulţi și pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 16 ani în prevenirea şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar asociat cu boală renală cronică Stadiile 3 şi 4. Paricalcitol Heaton este indicat la pacienții adulți pentru prevenirea și tratamentul hiperparatiroidismului secundar asociat cu boală renală cronică Stadiul 5, la pacienții cărora li se efectuează hemodializă sau dializă peritoneală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Boală renală cronică (BRC) Stadiile 3 şi 4 Paricalcitol Heaton se administrează o dată pe zi, fie zilnic, fie de trei ori pe săptămână, o dată la două zile. Doza iniţială Doza iniţială se calculează în funcţie de concentraţiile plasmatice iniţiale ale parathormonului intact (iPTH). 1 Tabelul 1. Doza iniţială Concentraţia plasmatică iniţială a iPTH 500 pg/ml (56 pmol/l) 500 pg/ml (56 pmol/l) Doza zilnică 1 microgram 2 micrograme *A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile. Doza administrată de trei ori pe săptămână* 2 micrograme 4 micrograme Ajustarea dozei Doza trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile serice sau plasmatice ale iPTH, cu monitorizarea calcemiei şi fosfatemiei. Tabelul 2 arată un exemplu de abordare a ajustării dozei. Tabelul 2. Ajustarea dozei Concentraţia plasmatică a iPTH în funcţie de valoarea iniţială Aceeaşi sau crescută Scăzută cu 30% Scăzută cu 30%, 60% Scăzută 60% iPTH 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile. 2 Dacă pacientului i se administrează cea mai mică doză în tratamentul zilnic sau în cel cu utilizare de trei ori pe săptămână şi este necesară reducerea dozei, se poate scădea frecvenţa administrării dozei. Ajustarea dozei la interval de 2 până la 4 săptămâni Doza administrată de trei ori pe Doza zilnică săptămână1 Creştere 2 micrograme Menţinere Scădere2 2 micrograme Creştere 1 microgram Menţinere Scădere2 1 microgram Concentraţia plasmatică a calciului trebuie monitorizată atent după iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei. Dacă se observă hipercalcemie sau valori persistent crescute ale produsului calciu-fosfat mai mari de 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), administrarea chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau oprită. Altă posibilitate este să se reducă doza de Paricalcitol Heaton sau să se întrerupă temporar administrarea acestuia. Dacă se întrerupe administrarea, medicamentul trebuie reintrodus la o doză mai mică, atunci când calcemia şi produsul calciu-fosfat sunt în limitele propuse. Boală renală cronică (BRC) Stadiul 5 Paricalcitol Heaton se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile. Doza iniţială Doza iniţială de Paricalcitol Heaton se bazează pe o valoare iniţială a iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], până la o doză iniţială maximă de 32 micrograme. Ajustarea dozei Dozele ulterioare trebuie individualizate şi stabilite în funcţie de valorile iPTH, ale calcemiei şi fosfatemiei. O recomandare de ajustare a dozei de paricalcitol sub formă de capsule se bazează pe formula următoare: Ajustarea dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pg/ml) 60 SAU Ajustarea dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pmol/l) 7 După iniţierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a dozei şi în cazul administrării concomitente a inhibitorilor puternici ai P450 3A, trebuie monitorizate atent calcemia şi fosfatemia. Dacă se observă o creştere a calcemiei sau a produsului Ca x P şi pacientului i se administrează un chelator de fosfor pe bază de calciu, administrarea chelatorului trebuie redusă sau oprită, sau trebuie înlocuit cu un chelator de fosfor fără calciu. 2 Dacă calcemia este 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) sau Ca x P este 70 mg2 /l2 (5,6 mmol2/l2 ) sau iPTH este 150 pg/ml, doza trebuie redusă cu 2 până la 4 micrograme, cu respectarea formulei de calcul care ţine cont de cea mai recentă valoare a iPTH(pg/ml)/60 [iPTH(pmol)/l /7]. Dacă sunt necesare ajustări suplimentare, doza de paricalcitol trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă, până la normalizarea acestor parametri. În cazul în care iPTH se apropie de intervalele propuse (150-300 pg/ml), pot fi necesare ajustări mici, individuale ale dozei, pentru a atinge o valoare stabilă a iPTH. În situaţiile în care monitorizarea iPTH-ului, a Ca sau a P se face mai puţin frecvent decât o dată pe săptămână, trebuie asigurată o doză iniţială mai mică şi o ajustare a dozei mai redusă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Transplant renal În studii clinice de fază 3, nu au fost evaluaţi pacienţi post-transplant renal cu BRC Stadiile 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar. Pe baza literaturii de specialitate publicate, doza inițială și algoritmul de ajustare a dozei pentru pacienţii post-transplant renal cu BRC Stadiile 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar sunt aceleași ca și pentru pacienții cu BRC Stadiile 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar, fără transplant. Trebuie monitorizate atent calcemia și fosfatemia după inițierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a dozelor și în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai citocromului P450 3A. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite încă siguranţa şi eficacitatea administrării capsulelor de Paricalcitol Heaton la copii cu vârsta sub 10 ani. BRC Stadiile 3 și 4 (vârsta de la 10 până la 16 ani) Doza inițială Doza inițială recomandată de paricalcitol sub formă de capsule este de 1 microgram, administrată de trei ori pe săptămână, nu mai frecvent de o dată la două zile. Ajustarea dozei Dozele următoare trebuie individualizate și calculate în funcție de valorile iPTH, valorile calciului și fosforului seric, pentru a menține valorile iPTH între 35 și 69 pg/ml (Stadiul 3) sau între 70 și 110 pg/ml (Stadiul 4). Doza de paricalcitol poate fi crescută cu câte 1 microgram la interval de 4 săptămîni, menținându-se frecvența de administrare de trei ori pe săptămână. În orice moment, doza poate fi redusă cu 1 microgram sau poate fi menținută dacă pacientul utilizează o doză de 1 microgram. Dacă pacientul necesită scăderea dozei în timp ce utilizează doza de 1 microgram de trei ori pe săptămână, administrarea de paricalcitol se poate întrerupe, reluându-se atunci când este cazul. Doza maximă administrată în cadrul studiului clinic a fost de 7 micrograme per doză. BRC Stadiul 5 Nu a fost stabilită eficacitatea Paricalcitol Heaton la copii cu BRC Stadiul 5. 3 Vârstnici Nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa administrării la pacienţii vârstnici (65–75 ani), comparativ cu pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii vârstnici. Mod de administrare Paricalcitol Heaton poate fi utilizat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Paricalcitol nu trebuie administrat pacienţilor cu intoxicaţie dovedită cu vitamina D, hipercalcemie sau hipersensibilitate la paricalcitol sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Inhibarea marcată a secreţiei de parathormon poate determina creşterea calcemiei şi poate duce la afecţiuni cu remaniere osoasă deficitară. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi ajustarea individuală a dozei, pentru a atinge valorile fiziologice corespunzătoare. Dacă se dezvoltă o hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de fosfor pe bază de calciu, doza chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau administrarea acestora trebuie întreruptă. Hipercalcemia cronică se poate asocia cu calcificare vasculară generalizată şi cu alte calcificări ale ţesuturilor moi. Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol, din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5). Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie, indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol (vezi pct. 4.5). La pacienţii aflaţi în stadiul de pre-dializă, paricalcitolul, ca şi ceilalţi activatori ai receptorilor de vitamina D, poate să crească creatinina serică (şi prin urmare să scadă RFG estimată [RFGe]), fără să modifice rata filtrării glomerulare (RFG) reală. Se recomandă precauţie dacă se administrează concomitent paricalcitol şi ketoconazol (vezi pct. 4.5). Atenţionări privind excipienţii Acest medicament conţine o cantitate redusă de etanol (alcool etilic), mai puţin de 100 mg per 1 capsulă de 1 microgram, acest lucru putând dăuna pacienţilor cu alcoolism (vezi pct. 2 şi pct. 4.2). Acest lucru trebuie avut în vedere şi la femeile gravide sau care alăptează, copii şi adolescenţi şi grupe cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau cu epilepsie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ketoconazol: Ketaconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific pentru câteva enzime ale citocromului P450. Datele in vivo şi in vitro disponibile sugerează că medicamentul ketoconazol interacţionează cu enzimele care intervin în metabolizarea paricalcitolului şi a altor analogi ai vitaminei D. Administrarea concomitentă a dozei de paricalcitol cu ketaconazol trebuie făcută cu precauţie. La subiecţii sănătoşi a fost studiat efectul administrării dozelor repetate de ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, timp de 5 zile, asupra farmacocineticii paricalcitolului. Cmax a paricalcitolului a fost minim afectată, dar în prezenţa ketoconazolului ASC0-∞ a fost aproximativ dublă. 4 Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al paricalcitolului a fost de 17 ore în prezenţa ketoconazolului, comparativ cu 9,8 ore atunci când paricalcitolul se administrează în monoterapie (vezi pct.4.4). Rezultatele acestui studiu au arătat că în urma administrării paricalcitolului, fie pe cale orală, fie pe cale intravenoasă, creşterea maximă a ASCinf, ca urmare a interacţiunii medicamentoase cu ketoconazolul, este puţin probabil să fie mai mare de aproximativ două ori. Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea medicamentoasă. Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie, indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol. Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol, din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.4). Medicamentele care conţin calciu în doze mari sau diureticele tiazide pot creşte riscul apariţiei hipercalcemiei. Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu, medicamente antiacide) nu trebuie utilizate concomitent cu medicamentele care conţin vitamina D, deoarece poate apărea hipermagnezemie. Medicamentele care conţin aluminiu (de exemplu, medicamente antiacide, chelatori de fosfor) nu trebuie administrate cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot să apară creşterii ale concentraţiei serice a aluminiului şi efecte toxice ale aluminiului la nivelul oaselor. Medicamentele care afectează absorbţia intestinală a vitaminelor liposolubile, cum este colestiramina, pot să interfereze cu absorbţia capsulelor de Paricalcitol Heaton. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date relevante privind utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu se cunoaşte şi de aceea paricalcitolul nu trebuie să se utilizeze decât dacă este absolut necesar. Alăptarea Nu se ştie dacă paricalcitolul se elimină în laptele matern. Studiile la animale au arătat că paricalcitolul şi metaboliţii săi se elimină prin lapte în cantităţi mici. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu Paricalcitol Heaton trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Paricalcitol Heaton pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Paricalcitolul are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa administrării capsulelor de paricalcitol a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat, de tip dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 220 pacienţi adulți cu BRC Stadiile 3 şi 4 și într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu durata de 12 săptămâni, în care au fost înrolaţi 88 pacienţi adulți cu BRC Stadiul 5. În plus, există experienţă după punerea pe piaţă cu privire la utilizarea paricalcitolului capsule din trei studii suplimentare, iar la copii și adolescenți din două studii. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii tratați cu paricalcitol au fost hipercalcemia şi creşterea produsului calciu fosfat. 5 În studii clinice efectuate la pacienți cu BRC Stadiile 3/4 și Stadiul 5, incidenţa hipercalcemiei determinată de paricalcitol a fost de (3/167, 2%), comparativ cu placebo (0/137, 0%) şi creşterea produsului calciu-fosfat determinată de paricalcitol a fost de (19/167, 11%), comparativ cu placebo (8/137, 6%). Lista tabelară a reacţiilor adverse Toate reacţiile adverse în legătură cu Paricalcitol Heaton capsule sunt enumerate în Tabelul 3, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, termen preferat şi frecvenţă. Sunt utilizate următoarele categorii privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 3. Reacţii adverse raportate la utilizarea de paricalcitol sub formă de capsule în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă* Reacţie adversă Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Pneumonie Tulburări ale sistemului imun Mai puţin frecvente Hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută* Angioedem, edem laringian Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipoparatiroidism Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hipercalcemie, hiperfosfatemie Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Scădere a apetitului alimentar, hipocalcemie Ameţeli, disgeuzie, cefalee Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Disconfort abdominal, durere abdominală în etajul superior, constipaţie, diaree, xerostomie, reflux gastroesofagian, greaţă, vărsături Acnee, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Contracţii musculare, mialgie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Sensibilitate mamară Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău, edeme periferice, durere Creştere a produsului calciu fosfat Creştere a creatininei în sânge†, valori serice anormale ale enzimelor hepatice *Frecvenţa reacţiilor adverse după punerea pe piaţă nu poate fi estimată și a fost raportată “Cu frecvenţă necunoscută”. †Această reacție adversă s-a observat în studii la pacienţi aflați în predializă (vezi și pct. 4.4). 6 Copii și adolescenți La copiii cu vârsta de 10 ani și peste, profilul de siguranță este similar cu cel observat la adulți. Reacțiile adverse la pacienții tratați cu paricalcitol au fost hipercalcemie (4/47, 9%), hiperfosfatemie (2/47, 4%), cefalee (1/47, 2%) și greață (1/47, 2%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul în cazul administrării de Paricalcitol Heaton capsule poate determina hipercalcemie, hipercalciurie, hiperfosfatemie şi inhibarea marcată a parathormonului. Utilizarea unor cantități mari de calciu şi fosfor concomitent cu Paricalcitol Heaton capsule poate determina modificări similare. Tratamentul pacienţilor cu hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a dozei sau întreruperea tratamentului cu paricalcitol şi introducerea unei diete cu conținut redus de calciu, întreruperea utilizării suplimentelor care conţin calciu, mobilizarea pacientului, corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (obligatoriu la pacienţii cărora li se administrează digitală) şi hemodializă sau dializă peritoneală cu un dializant fără calciu, dacă sunt justificate. Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu vitamina D asociată cu hipercalcemie includ: Precoce: slăbiciune, cefalee, somnolenţă, greaţă, vărsături, xerostomie, constipaţie, dureri musculare, dureri osoase şi gust metalic. Tardive: Anorexie, pierdere în greutate, conjunctivită (calcificări), pancreatită, fotofobie, rinoree, prurit, hipertermie, scădere a libidoului, creştere a valorii azotului ureic sanguin, hipercolesterolemie, creştere a valorilor serice ale AST şi ALT, calcificări ectopice, hipertensiune arterială, aritmii cardiace, somnolenţă, deces şi rar psihoză manifestă. Valorile concentraţiilor plasmatice ale calciului trebuie monitorizate frecvent, până la atingerea normocalcemiei. Paricalcitol nu este eliminat semnificativ prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX02. Mecanism de acţiune Paricalcitol este un analog de sinteză al vitaminei D, biologic activ, similar calcitriolului, cu modificări ale lanţului (D2) şi ale inelului A (19-nor). Spre deosebire de calcitriol, paricalcitolul este un activator selectiv al receptorilor vitaminei D (RVD). Paricalcitolul stimulează selectiv RVD la nivelul glandelor paratiroide, fără să stimuleze RVD de la nivel intestinal şi este mai puţin activ în resorbția osoasă. Paricalcitolul stimulează, de asemenea, capacitatea receptorilor de la nivelul glandei paratiroidei de a sesiza variaţiile calcemiei. Ca urmare, paricalcitol reduce valorile hormonului paratiroidian (PTH), prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu impact minim asupra concentraţiilor calciului şi fosforului şi poate acţiona direct asupra celulelor osoase pentru a menţine volumul osos şi a îmbunătăţi mineralizarea 7 suprafeţelor. Corectând valorile modificate de PTH, cu normalizarea homeostaziei calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate cu boala renală cronică. Eficacitate clinică Boală renală cronică Stadiile 3 şi 4 Studii pivot la adult Criteriul principal de evaluare a eficacităţii, constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30% faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost atins la 91% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la 13% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo (p<0,001). Valorile plasmatice ale fosfatazei alcaline specifice osoase, asemănătoare osteocalcinei plasmatice au fost semnificativ scăzute (p<0,001) la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule, în comparaţie cu grupul cu administrare de placebo, fapt asociat cu o corectare a turnover-ului osos crescut indus de hiperparatiroidismul secundar. Nu a fost detectată nicio modificare a parametrilor funcţionali renali, stabilită prin estimarea ratei de filtrare glomerulare (folosind formula MDRD) şi creatinei plasmatice la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule, în comparaţie cu grupul cu administrare de placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu paricalcitol capsule au prezentat o reducere a proteinuriei, determinată cu ajutorul testelor semi-cantitative dipstick, în comparaţie cu grupul cu administrare de placebo. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea paricalcitol capsule au fost evaluate într-un studiu, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 16 ani, cu BRC Stadiile 3 și 4. Un total de 18 pacienți au utilizat paricalcitol sub formă de capsule și la 18 pacienți s-a administrat placebo în timpul perioadei oarbe a studiului. Vârsta medie a pacienților a fost de 13,6 ani, 69% au fost băieți, 86% au fost caucazieni și 8% au fost asiatici. Șaptezeci și doi la sută (72%) dintre pacienții tratați cu paricalcitol și 89% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au terminat perioada oarbă de tratament de 12 săptămâni. Doza inițială de paricalcitol sub formă de capsule a fost de 1 microgram de trei ori pe săptămână. Valorile iPTH, ale calciului și fosforului au fost monitorizate la interval de 2-4 săptămâni, cu scopul de a menține valorile în limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) propuse pentru BRC Stadiile 3 și 4. Începând cu Săptămâna 4 de tratament, dozele au putut fi crescute cu câte 1 microgram, la interval de 4 săptămâni, în funcție de observațiile privind siguranța și evaluările testelor biochimice sanguine. În orice moment, doza a putut fi redusă cu 1 microgram sau după caz, a putut fi menținută, dacă pacientul utiliza o doză de 1 microgram. Doza maximă admisă a fost de 3 micrograme de trei ori pe săptămână. După faza oarbă de 12 săptămâni, 13 pacienți tratați cu paricalcitol și 16 pacienți care au utilizatt placebo au fost tratați în faza deschisă cu paricalcitol sub formă de capsule. Deși doza maximă admisă a fost de 16 micrograme de trei ori pe săptămână, cea mai mare doză administrată a fost de 7 micrograme de trei ori pe săptămână. Obiectivul primar privind eficacitatea a fost procentul pacienților în stadiile 3 și 4 care au obținut două reduceri consecutive ≥ 30% față de valorile inițiale ale iPTH. A fost de asemenea evaluată valoarea iPTH-ul finală în limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4. Tabel 4. Modificări ale iPTH față de valoarea inițială în studiile pediatrice în BRC Stadiile 3 și 4. Stadiu/Tratament Faza oarbă Placebo Paricalcitol Faza deschisă Placebo față de paricalcitol Scăderi consecutive cu ≥ 30% față de valorile inițiale ale iPTH Valoare finală iPTH în intervalele propuse KDOQI* 0/18 (0%) 5/18 (27,8%)** 2/18 (11,1%) 6/18 (33,3%)*** 7/16 (43,8%) 6/16 (37,5%) 8 Paricalcitol față de paricalcitol * BRC Stadiul 3: 35 la 69 pg/ml; BRC Stadiul 4: 70 la 110 pg/ml. ** p < 0,05 comparativ cu placebo *** p = 0,128 comparativ cu placebo 5/13 (38,5%) 2/13 (15,4%) În timpul fazei oarbe, diferența între grupuri în ceea ce privește schimbarea medie față de valoarea inițială a iPTH la fiecare vizită după inițierea terapiei a fost semnificativă statistic (p <0,05). În mod similar, diferența între grupuri în ceea ce privește variația procentuală medie față de valoarea inițială la fiecare vizită de după inițierea terapiei, a fost semnificativă statistic (p <0,05). Niciuna dintre celelalte analize secundare privind eficacitatea nu a avut o diferență statistică semnificativă între grupuri. Boală renală cronică Stadiul 5 Studiu pivot la adulți Criteriul principal de evaluare a eficacităţii constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30% faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost realizat la 88% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol sub formă de capsule şi la 13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p <0,001). Date clinice la copii cu paricalcitol sub formă de soluţie injectabilă (i.v.) Siguranţa şi eficacitatea administrării de paricalcitol i.v. au fost studiate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat-placebo, la 29 copii şi adolescenţi cu boală renală în stadiul terminal, hemodializaţi, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 12 săptămâni. În studiu, cei mai tineri şase pacienţi trataţi cu paricalcitol i.v. au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani. Doza iniţială de paricalcitol i.v. a fost de 0,04 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână, pentru o concentraţie iniţială a iPTH mai mică de 500 pg/ml, sau respectiv, 0,08 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială aiPTH 500 pg/ml. Doza de paricalcitol i.v. a fost ajustată cu creşteri de 0,04 micrograme/kg, în funcţie de concentraţiile plasmatice ale iPTH, calciului şi ale Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu paricalcitol i.v. şi 14% din pacienţii la care s-a administrat placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul de tratament cu paricalcitol i.v. au avut 2 scăderi consecutive de 30% faţă de valorile iniţiale a iPT, comparativ cu 21% din pacienţii din grupul cu administrare de placebo. 71% din pacienţii din grupul cu administrare de placebo au întrerupt studiul din cauza creşterii excesive ale valorilor iPTH. La niciun subiect din grupul de tratament cu paricalcitol i.v. sau din grupul cu administrare de placebo nu a apărut hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta mai mică de 5 ani nu sunt date disponibile. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Paricalcitol se absoarbe bine. La subiecţii adulți sănătoşi după administrarea orală de 0,24 micrograme/kg paricalcitol, biodisponibilitatea medie absolută a fost de aproximativ 72%; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a fost de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) la 3 ore şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a fost 5,25 ng x oră/ml (12,60 pmol x oră/ml). Biodisponibilitatea medie absolută a paricalcitol la pacienţii hemodializaţi (HD) şi care efectuează dializă peritoneală (DP) este de 79% şi, respectiv, 86%, cu limita superioară a intervalului de încredere de 95% de 93% şi, respectiv, 112%. Un studiu la subiecţii sănătoşi privind interacţiunea cu alimentele a arătat că Cmax şi ASC0-∞ au rămas neschimbate în cazul unei alimentaţii bogate în grăsimi, comparativ cu repausul alimentar. De aceea, paricalcitol capsule poate fi administrat cu sau fără alimente. La subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC0-∞ ale paricalcitol cresc proporţional în intervalul de doze cuprins între 0,06 la 0,48 micrograme/kg. La subiecţii sănătoşi, după doze repetate, administrate zilnic sau de trei ori pe săptămână, expunerea la starea de echilibru a fost atinsă într-un interval de şapte zile. Distribuţie 9 Paricalcitolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%). Raportul dintre concentraţia sanguină de paricalcitol şi concentraţia plasmatică a acestuia este în medie de 0,54, în intervalul de concentraţii de la 0,01 la 10 ng/ml (0,024 la 24 pmol/ml), indicând o foarte mică cantitate de medicament legată de celulele sanguine. La subiecţii adulți sănătoşi, volumul mediu aparent de distribuţie după administrarea unei doze de 0,24 micrograme/kg paricalcitol a fost de 34 litri. Metabolizare După administrarea orală a unei doze de 0,48 micrograme/kg paricalcitol-H3, medicamentul a fost metabolizat extensiv, numai aproximativ 2% din doză s-a eliminat nemodificată prin materiile fecale, în urină regăsindu-se în formă nemodificată. Aproximativ 70% din substanţa marcată radioactiv a fost eliminată prin materiile fecale şi 18 % a fost observată în urină. Cea mai mare expunere sistemică a fost la medicamentul nemodificat. Au fost detectaţi în plasmă la om doi metaboliţi minori ai paricalcitol. Un metabolit a fost identificat ca fiind 24 (R)-hidroxi paricalcitol, în timp ce cel de-al doilea a rămas neidentificat. 24 (R)-hidroxi paricalcitol este mai puţin activ decât paricalcitol în modelul in vivo de inhibare a PTH la şobolan. Datele in vitro sugerează că paricalcitol este metabolizat de numeroase enzime hepatice şi non-hepatice, inclusiv cele mitocondriale CYP24, precum şi de CYP3A4 şi UGT1A4. Metaboliţii identificaţi includ produsul de hidroxilare 24 (R) precum şi cel obținut din 24,26 şi 24,28-dihidroxilare şi glucuronoconjugare directă. Eliminare Paricalcitol se elimină în principal prin excreție hepatobiliară. La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire a paricalcitolului este de cinci până la şapte ore, în intervalul de doze studiat cuprins între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg. Gradul de acumulare a fost direct proporţional cu timpul de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţa administrării dozelor. Hemodializa nu are efect esenţial în eliminarea paricalcitolului. Grupe speciale Vârstnici Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 ani. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica unei doze unice de 3 micrograme de paricalcitol a fost descrisă la pacienți copii și adolescenți cu BRC Stadiul 3 (n=6) și Stadiul 4 (n=6), cu vârsta de 10 până la 16 ani. La pacienții copii și adolescenți cu BRC Stadiul 3, Cmax a fost 0,12 ± 0,06 ng/ml și ASC0- a fost 2,63 ± 0,76 ng x oră/ml. La pacienții copii și adolescenți cu BRC Stadiul 4, Cmax a fost 0,14 ± 0,05 ng/ml și ASC0- a fost 3,12 ± 0,91 ng x oră/ml. La pacienții copii și adolescenți cu BRC Stadiile 3 și 4, t1/2 al paricalcitolului a fost de 13,3 ± 4,3 ore și, respectiv, 15,2 ± 4,4 ore. Valorile Cmax, ASC și t1/2 au fost similare la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 16 ani cu BRC Stadiul 3, comparativ cu cei cu BRC Stadiul 4. Sex Farmacocinetica paricalcitolului după o doză unică cuprinsă între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg nu a fost inflențată de sex. Insuficienţă hepatică În studiile efectuate cu paricalcitol soluţie injectabilă intravenoasă, distribuţia paricalcitolului (0,24 micrograme/kg) a fost comparată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=5) şi moderată (n=5) (în concordanţă cu clasificarea Child-Pugh) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală (n=10). Farmacocinetica paricalcitolului liber a fost similară pentru toate gradele evaluate în acest studiu ale funcţiei 10 hepatice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu a fost studiată influenţa insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii paricalcitolului. Insuficienţă renală Farmacocinetica paricalcitolului după administrarea unei doze unice a fost descrisă la pacienţii cu BRC stadiul 3 sau cu insuficienţă renală moderată (n=15, RFG=36,9 la 59,1 ml/min/1,73 m2), cu BRC stadiul 4 sau insuficienţă renală severă (n=14, RFG=13,1 la 29,4 ml/min/1,73 m2) şi BRC stadiul 5 sau boală renală în stadiul terminal [n= 14 hemodializaţi (HD) şi n=8 cu dializă peritoneală (DP)]. Similar cu forma endogenă a 1,25 (OH)2 D3, farmacocinetica paricalcitolului după administrarea pe cale orală a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală, după cum este arătat în tabelul 5. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu BRC Stadiile 3, 4 şi 5 s-a observat scăderea raportului Cl/F şi creşterea timpului de înjumătăţire prin eliminare. Tabel 5. Comparaţie a parametrilor de farmacocinetică Media ± DS în diferite stadii de insuficienţă renală, comparativ cu subiecţii sănătoşi Parametri farmacocinetici n Doza (micrograme/kg) Cl/F (l/oră) t1/2 (ore) *(%) fu Subiecţi sănătoşi 25 0,240 BRC stadiul 3 BRC stadiul 4 BRC stadiul 5 15 0,047 14 0,036 HD 14 0,240 DP 8 0,240 3,6 ±1,0 5,9 ± 2,8 0,06 ± 0,01 1,8 ±0,5 16,8 ± 2,6 0,06 ± 0,01 1,5 ± 0,4 19,7 ± 7,2 0,07 ± 0,02 1,8 ± 0,8 13,9 ± 5,1 0,09 ± 0,04 1,8 ± 0,8 17,7 ± 9,6 0,13 ± 0,08 * măsurată la o concentraţie de paricalcitol de 15 nM. După administrarea orală de paricalcitol capsule, profilul farmacocinetic al paricalcitolului în caz de boală renală cronică Stadiul 3 până la 5 a fost comparabil. De aceea, nu este necesară ajustarea specială a dozei, în afara celor recomandate (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Efectele observate în studiile privind toxicitatea la doze repetate la rozătoare şi câini au fost atribuite, în general, activităţii paricalcitolului asupra calcemiei. Efectele care nu sunt în mod cert legate de hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi atrofie a timusului la câini şi modificarea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (crescut la câini şi scăzut la şobolani). Nu au fost observate modificări ale numărului leucocitelor în studiile clinice cu paricalcitol. Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolani şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenă la şobolani sau iepuri. Administrarea în timpul gestaţiei la animale a unor doze crescute de alte medicamente care conţin vitamina D a dus la teratogeneză. S-a observat afectarea viabilităţii fetale din cauza paricalcitolului, ca şi favorizarea unei creşteri a incidenţei mortalităţii perinatale şi postnatale a şobolanilor nou născuţi, atunci când s-au administrat doze toxice pentru femele. Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic în evaluări privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo. Studiile privind carcinogenitatea la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la om. Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât dozele/expunerile sistemice terapeutice. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 11 Conținutul capsulei Etanol anhidru Butilhidroxitoluen E321 Trigliceride cu lanţ mediu Capsulă Gelatină E441 Glicerol anhidru E442 Dioxid de titan E171 Oxid negru de fer E172 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Capsulele moi de Paricalcitol Heaton sunt disponibile în blistere din PVC-PVDC/Aluminiu. Fiecare cutie conține 7, 28 sau 30 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ HEATON k.s. Na Pankráci 332/14, Prague 4, Republica Cehă 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16285/2025/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025. 12