Anexa 2 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16297/2025/01 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flazonexar 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal, suspensie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acționare (0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (echivalent cu 125 micrograme de azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme. Excipienţi cu efect cunoscut: O acționare (0,14 g) eliberează 0,014 mg clorură de benzalconiu. O acționare (0,14 g) eliberează 0,0068 mg polisorbat 80. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Spray nazal, suspensie. Suspensie omogenă, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Utilizarea regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet. Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă) O activare în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani Flazonexar spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atât timp cât siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de vârstă. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de vârstă. 1 Insuficienţă renală şi hepatică Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică. Durata tratamentului Flazonexar spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare Flazonexar spray nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Flazonexar spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Flazonexar spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa, înainte de utilizare. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în jos (vezi figura). După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters, iar capacul protector va fi pus la loc. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În perioada de utilizare de după punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul reacţiilor adverse corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.5). Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate. Este mult mai puţin probabil ca aceste reacţii să apară decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici Cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, cataractă, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). 2 Spray-ul nazal cu clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă este supus unui proces de metabolizare la primul pasaj hepatic, de aceea, este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi. Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii chirurgicale. În general, doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Nu au fost testate clinic doze mai mari decât cele recomandate cu clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă. Similar administrării altor corticosteroizi pentru administrarea intranazală, trebuie luată în considerare încărcarea totală sistemică cu corticosteroizi, dacă sunt prescrise în acelaşi timp tratamente cu alte formulări cu corticosteroizi. Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze aprobate. Se recomandă monitorizarea regulată a creșterii în înălțime la copii, dar și la adolescenți, care urmează un tratament de lungă durată cu corticosteroizi administraţi nazali. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome, cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Flazonexar spray nazal. La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile. Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă. Flazonexar conţine clorură de benzalconiu. Utilizarea de lungă durată poate determina edem la nivelul mucoasei nazale. Flazonexar conține polisorbat 80. Polisorbații pot determina apariția unor reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Propionatul de fluticazonă În condiţii normale, după administrarea intranazală sunt atinse concentraţii plasmatice joase, datorită unei metabolizări extensive de prim pasaj şi al unui clearance sistemic mare mediat prin citocromul P450 3A4 de 3 la nivel intestinal şi hepatic. Prin urmare, interacţiunile medicamentoase semnificative clinic mediate prin propionatul de fluticazonă sunt improbabile. Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la subiecţi sănătoşi a arătat că ritonavir (un inhibitor potent al citocromului P450 3A4) poate creşte foarte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă, conducând la o reducere marcată a concentraţiilor serice ale cortizolului. În perioada de utilizare de după punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni medicamentoase semnificative clinic la pacienţi trataţi intranazal cu propionat de fluticazonă şi ritonavir, care au condus la efecte corticosteroide sistemice. Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Studiile au arătat că alţi inhibitori ai citocromului P450 3A4 produc creşteri neglijabile (eritromicină) sau minore (ketoconazol) a expunerii sistemice la propionatul de fluticazonă fără o reducere considerabilă a concentraţiilor serice ale cortizolului. Cu toate acestea, se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (de exemplu, ketoconazol), deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la propionat de fluticazonă. Clorhidrat de azelastină Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu clorhidratul de azelastină spray nazal. Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu administrarea de doze orale mari. Totuşi acestea nu sunt considerate relevante pentru administrarea de azelastină spray nazal, deoarece administrarea dozelor nazale recomandate conduce la o expunere sistemică mult mai joasă. Cu toate acestea, trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect (vezi pct. 4.7). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date, sau acestea sunt într-un număr limitat, cu privire la utilizarea clorhidratului de azelastină şi a propionatului de fluticazonă la femeile gravide. De aceea Flazonexar spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă administrarea nazală a clorhidratului de azelastină/ metaboliţilor sau a propionatului de fluticazonă/ metaboliţilor se excretă în laptele matern uman. Flazonexar spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potenţial la nou născuţi/copii. Fertilitatea Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Flazonexar spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi, de asemenea, determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. 4.8 Reacţii adverse 4 Frecvent după administrare (deseori datorită metodei de aplicare incorecte şi anume înclinarea capului prea mult pe spate în timpul administrării), poate fi prezentă disgeuzia, un gust neplăcut specific al substanţei. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt prezentate pe baza clasificării în funcţie de aparate, sisteme, organe şi frecvenţă. Frecvenţa a fost definită după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvent e în de Clasificare funcţie aparate, sisteme, organe ale Tulburări sistemului imunitar Frecvent e Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscut ă Hipersensibilitate , inclusiv reacţii anafilactice, angioedem (edem al feţei sau limbii şi erupţii cutanate), bronhospasm Amețeli, somnolență (somnolență, stare somnolentă) Glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă Perforaţie septală nazală**, eroziune mucoaselor a Vedere înceţoşată (vezi şi pct. 4.4) Ulcerații nazale Xerostomi e Greață cutanate Erupţii tranzitorii, prurit, urticarie Oboseală (oboseală, epuizare), ale Tulburări sistemului nervos Tulburări oculare* Cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut Epistaxis Tulburări respiratorii, toracice mediastinale şi Tulburări gastrointestinal e Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la Disconfort nazal (inclusiv iritaţie nazală, înţepături, mâncărime) , strănut, uscăciune nazală, tuse, uscăciune a gâtului, iritaţie gâtului a 5 locului nivelul de administrare slăbiciune punctul 4.7) (vezi * ** Un număr foarte mic de raportări spontane au fost identificate după tratamentul prelungit cu propionat de fluticazonă administrată intranazal. Perforaţia de sept nazal a fost raportată după utilizarea corticosteroizilor intranazali. Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea nazală a unor corticosteroizi, în special atunci când sunt administraţi în doze mari pentru o perioadă îndelungată (vezi pct. 4.4). Retardul de creştere a fost raportat la copii care au primit tratament cu corticosteroizi administraţi nazal. Retardul de creştere poate fi de asemenea posibil şi la adolescenţi (vezi pct. 4.4). În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj. Nu există date disponibile de la pacienţi cu privire la reacţii de supradozaj acut sau cronic după administrarea nazală a propionatului de fluticazonă. Administrarea nazală a 2 mg de propionat de fluticazonă (de 10 ori mai mult decât doza zilnică recomandată) de două ori pe zi timp de 7 zile, la voluntarii sănătoşi, nu a avut niciun efect asupra funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC). Administrare de doze mai mari decât cele recomandate pentru o perioadă lungă de timp poate conduce temporar la supresia funcţiei corticosuprarenalei. La aceşti pacienţi tratamentul cu Flazonexar spray nazal trebuie continuat cu o doză suficientă pentru controlul simptomelor, funcţia corticosuprarenalei se va recupera în câteva zile şi poate fi verificată prin măsurarea cortizolului plasmatic. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, confuzie, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcţie de cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 6 Grupul farmacoterapic: Decongestionante şi alte preparate nazale pentru uz topic, corticosteroizi/fluticazonă, combinaţii, codul ATC: R01AD58. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Flazonexar spray nazal conţine clorhidrat de azelastină şi propionat de fluticazonă, care au moduri de acţiune diferite şi care au dovedit efecte sinergice în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de rinită alergică şi rinoconjunctivită. Propionatul de fluticazonă Propionatul de fluticazonă este un glucocorticoid trifluorinat sintetic care posedă o mare afinitate pentru receptorul glucocorticoid şi are o acţiune antiinflamatorie potentă, de exemplu, o potenţă de 3-5 ori mai mare decât cea a dexametazonei în testele de legare pe receptorul glucocorticosteroid uman clonat şi în testele de expresie genică. Clorhidratul de azelastină Azelastina, un derivat de ftalazinonă, este clasificată ca un compus antialergic potent, antagonist-H1 selectiv, cu durată lungă de acţiune, cu proprietăţi de stabilizare a mastocitelor şi antiinflamatorii. Datele din studiile in vivo (preclinice) şi in vitro arată ca azelastina inhibă sinteza sau eliberarea mediatorilor chimici cunoscuţi a fi implicați în fazele precoce şi tardive ale reacţiilor alergice, cum sunt leucotrienele, histamina, factorul de activare plachetară (FAP) şi serotonina. Ameliorarea simptomelor alergice nazale este observată în decurs de 15 minute după administrare. Spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă În 4 studii clinice realizate la adulţi şi adolescenţi cu rinită alergică, administrarea unei doze de spray nazal Clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă în fiecare nară, de două ori pe zi, a îmbunătăţit semnificativ simptomele nazale (cuprinzând rinoree, congestie nazală, strănut şi mâncărime nazală) comparativ cu placebo, clorhidratul de azelastină administrat în monoterapie şi propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie. A îmbunătăţit semnificativ simptomele oculare (cuprinzând mâncărime, lăcrimare/umectare şi înroşirea ochilor) şi calitatea vieţii pacienţilor legată de boală (Chestionarul privind Calitatea Vieţii a Pacienţilor cu rinoconjunctivită – CCPR/ Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ) în toate cele 4 studii. În comparaţie cu propionatul de fluticazonă sub forma unui medicament de spray nazal comercializat, a fost obţinută o îmbunătăţire substanţială şi semnificativ mai rapidă (3 zile şi mai mult) a simptomelor prin administrarea de spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă (50% reducere a severităţii simptomelor nazale). Efectul superior al spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă comparativ cu propionatul de fluticazonă spray nazal a fost menţinut de-a lungul unui studiu cu durată de 1 an la pacienţi cu rinită alergică persistentă cronică şi rinită vasomotorie/non-alergică. Într-un studiu efectuat intr-o cameră de expunere la polen de ambrozie, a fost observată prima ameliorare statistic semnificativă a simptomelor nazale la 5 minute după administrarea sprayului nazal Clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă (comparativ cu placebo). La 15 minute după administrarea Clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă, 60% dintre pacienți au raportat o reducere relevantă clinic a scorurilor de simptome de cel puțin 30%. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea nazală a două pufuri (doze) de spray nazal în fiecare nară (548 micrograme de clorhidrat de azelastină şi 200 micrograme de propionat de fluticazonă), media (± deviaţia standard) a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) a fost de 194,5 ± 74,4 pg/ml pentru azelastină şi 10,3 ± 3,9 pg/ml pentru propionat de fluticazonă şi media expunerii totale (ASC) a fost de 4217 ± 2618 pg/ml*oră pentru azelastină şi 97,7 ± 43,1 pg/ml*oră pentru propionat de fluticazonă. Valoarea mediană a timpului necesar 7 pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) după administrarea unei doze unice a fost de 0,5 ore pentru azelastină şi de 1 oră pentru propionat de fluticazonă. Expunerea sistemică la propionat de fluticazonă a fost crescută în cazul administrării de Flazonexar spray nazal cu aproximativ 50 % comparativ cu administrarea unui medicament sub formă de spray nazal cu propionat de fluticazonă. Clorhidratul de azelastină/propionatul de fluticazonă a fost echivalent cu un medicament sub formă de spray nazal cu azelastină în ceea ce priveşte expunerea sistemică la azelastină. Nu a existat nicio dovadă de interacţiuni farmacocinetice între clorhidratul de azelastină şi propionatul de fluticazonă. Distribuţie Propionatul de fluticazonă are un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 318 litri). Legarea de proteinele plasmatice este de 91%. Volumul de distribuţie al azelastinei se arată a avea distribuţie maximă predominant în ţesutul periferic. Nivelul de legare al proteinelor este de 80-90%. În plus, ambele medicamente au indici terapeutici largi. De aceea, reacţiile de deplasare a medicamentelor sunt puţin probabile. Metabolizare Propionatul de fluticazonă este eliminat rapid din circulaţia sistemică, în principal, prin metabolizare hepatică la un metabolit al acidului carboxilic inactiv, de către enzima CYP3A4 a citocromului P450. Propionatul de fluticazonă înghiţit este de asemenea subiect al metabolismului de prim pasaj extins. Azelastina este metabolizată la N-desmetilazelastină prin izoenzime CYP variate, în principal, CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19. Eliminare Rata de eliminare a propionatului de fluticazonă administrat intravenos este lineară într-un interval de dozare de 250—1000 micrograme şi se caracterizează prin clearance plasmatic crescut (Cl=1,1 l/min). Concentraţiile plasmatice maxime sunt reduse cu aproximativ 98% în decurs de 3-4 ore şi doar concentraţiile plasmatice mici au fost asociate cu un timp de înjumătăţire terminal de 7,8 ore. Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil (<0,2%) şi mai puţin de 5% sub forma metabolitului acid carboxilic. Calea majoră de eliminare este excreţia propionatului de fluticazonă şi a metaboliţilor săi în bilă. Timpii de înjumătăţire plasmatică după o singură doză de azelastină sunt de aproximativ 20-25 ore pentru azelastină şi de aproximativ 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-desmetilazelastină. Excreţia se produce, în principal, prin fecale. Excreţia susţinută de cantităţi mici ale dozei în fecale sugerează că poate avea loc o anume circulaţie enterohepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Propionatul de fluticazonă Rezultatele studiilor de toxicologie generală au fost similare cu cele observate la administrarea altor glucorticoizi şi sunt asociate cu o activitate farmacologică exagerată. Probabil că aceste rezultate nu sunt relevante la om unde dozele nazale recomandate duc la expunere sistemică minimă. Nu au fost observate efecte genotoxice ale propionatului de fluticazonă în testele genotoxice convenţionale. Mai mult, nu au existat creşteri legate de tratament ale incidenţei tumorilor, în studii de inhalare, cu durata de doi ani, la şobolan şi şoarece. În studiile la animale, glucorticoizii s-au dovedit a induce malformaţii, inclusiv palatoschizis şi retard de creştere intrauterină. Din nou, acest lucru nu este probabil să fie relevant pentru dozele nazale recomandate, care determină o expunere sistemică minimă (vezi pct. 5.2). Clorhidratul de azelastină Clorhidratul de azelastină nu a afişat niciun potenţial de sensibilizare la cobai. Azelastina nu a demonstrat vreun potenţial genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, nici vreun potenţial 8 carcinogen la şobolan şi şoarece. La şobolanii masculi şi femele, azelastina la doze orale mai mari de 3 mg/kg şi zi a determinat o scădere dependentă de doză a indicelui de fertilitate; nicio modificare legată de substanţă nu s-a găsit în organele de reproducere de masculi sau femele în timpul studiilor de toxicitate cronică, cu toate acestea, efecte embriotoxice şi teratogene la şobolan, şoarece şi iepure au apărut numai la doze materne toxice (de exemplu, malformații ale scheletului au fost observate la şobolan şi şoarece la doze de 68,6 mg/kg şi zi). Spray nazal clorhidrat de azelastină/propionat de fluticazonă Studii de toxicitate cu doze repetate nazale, la şobolan, pentru o perioadă de până la 90 de zile şi la câine pentru 14 zile nu au evidenţiat efecte adverse noi în comparație cu componentele individuale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Edetat disodic Glicerol Celuloză microcristalină cu carmeloză sodică Polisorbat 80 Clorură de benzalconiu Alcool feniletilic Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la frigider sau congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de tip I de culoare brună, de capacitate 25 ml, prevăzut cu o pompă de pulverizare, un aplicator nazal din polipropilenă cu capac protector, conținând 23 g suspensie (cel puțin 120 de acționări). Mărimea ambalajului: Cutie cu 1 flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sigillata Limited Inniscarra Main Street Rathcoole, Co. Dublin, D24 E029 Irlanda 9 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16297/2025/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 10