AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16315/2025/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Acid zoledronic Rompharm 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un flacon cu 5 ml concentrat conține acid zoledronic 4 mg, echivalent cu acid zoledronic monohidrat 4,264 mg. Un ml concentrat conține acid zoledronic 0,8 mg (echivalent cu acid zoledronic monohidrat 0,8528 mg). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluție limpede și incoloră, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice - Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, radioterapie sau chirurgie la nivel osos, sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă. - Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT). 4.2 Doze și mod de administrare Acid zoledronic Rompharm trebuie prescris şi administrat pacienților numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Rompharm trebuie să primească prospectul medicamentului şi cardul de avertizare al pacientului. Doze Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă Adulți și vârstnici Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 până la 4 săptămâni. De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ia în considerare faptul că efectul tratamentului începe să apară după 2-3 luni. 1 Tratamentul HIT Adulți și vârstnici Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic de 4 mg. Insuficiență renală HIT: Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatinină serică > 400 µmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT cu creatinină serică < 400 µmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4). Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice induse de tumori solide, trebuie determinate creatinina serică şi clearance-ul creatininei (ClCr). ClCr este calculat pe baza creatininei serice, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid zoledronic Rompharm nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, definită pentru această grupă de pacienţi prin ClCr < 30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatinină serică > 265 µmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi. La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin ClCr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Rompharm (vezi de asemenea pct. 4.4): al iniţial creatininei de Acid Clearance-ul (ml/min) > 60 50 - 60 40 - 49 30 - 39 *Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (ClCr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance al creatininei de 75 ml/min. Doza recomandată* 4,0 mg acid zoledronic 3,5 mg* acid zoledronic 3,3 mg* acid zoledronic 3,0 mg* acid zoledronic zoledronic Rompharm După iniţierea tratamentului, creatinina serică trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic Rompharm, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează: - Pentru pacienţii cu creatinina serică iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 µmol/l; Pentru pacienţii cu creatinina serică iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l. - În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatinina serică a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului anterior. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Acid zoledronic Rompharm la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Administrare intravenoasă. 2 Acid zoledronic Rompharm 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă, diluat în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice, într-un interval de cel puțin 15 minute. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid zoledronic Rompharm (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 6.3). Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Rompharm Se extrage un volum corespunzător din concentratul necesar, după cum urmează: - - - 4,4 ml pentru doza de 3,5 mg 4,1 ml pentru doza de 3,3 mg 3,8 ml pentru doza de 3,0 mg Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie sterilă de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 15 minute. Acid zoledronic Rompharm nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, printr-o linie separată de perfuzie. Pacienții trebuie menținuți bine hidratați înaintea și în timpul administrării de Acid zoledronic Rompharm. 4.3 Contraindicații - - Hipersensibilitate la substanța activă, la alți bifosfonați sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generalităţi Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Rompharm, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat. Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă. Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt concentrațiile serice de calciu, fosfat şi magneziu, trebuie supravegheaţi atent după începerea tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesară suplimentarea tratamentul pe termen scurt. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale. Acid zoledronic Rompharm conţine aceeaşi substanţă activă ca alte medicamente care conțin acid zoledronic. Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Rompharm nu trebuie să li se administreze concomitent şi alte medicamente care conțin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute. Insuficienţă renală Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm depăşeşte riscul posibil. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni. 3 Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. Deşi riscul se reduce în cazul administrării dozei de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic. Creşterile creatininei serice pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă. Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Rompharm, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatinina serică. La începutul tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze mai scăzute de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Rompharm trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Rompharm trebuie reluată numai atunci când creatinina serică revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului. Având în vedere impactul potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatinină serică ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi, respectiv, cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice. Osteonecroză Osteonecroză de maxilar Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic. Experiența de după punerea pe piață și din literatura de specialitate sugerează o frecvență mai mare a raportărilor OM în funcție de tipul tumorii (cancer mamar în stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul că incidența OM a fost mai mare la pacienții cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc. - - Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare pacient: - Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulativă de bifosfonat. Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat. Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, corticosteroizi. Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală parodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate necorespunzător. - 4 Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o analiză atentă şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu expertiză în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii de risc care contribuie sunt atenuaţi, acolo unde este posibil. Osteonecroza la nivelul altor părți anatomice În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză de canal auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza de canal auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei de canal auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu acid zoledronic. Dureri musculo-scheletice În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii suspectați de fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar fiecare pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. Hipocalcemie S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă, au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (care includ convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, 5 hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când acid zoledronic este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D în mod adecvat. Acid zoledronic Rompharm conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.Dacă se utilizează soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru a dilua Acid zoledronic Rompharm, doza de sodiu administrată pacientului va fi mai mare. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Rompharm se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei. La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când Acid zoledronic Rompharm este administrată în asociere cu talidomidă. Se recomandă precauţie la administrarea Acid zoledronic Rompharm cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic, au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Rompharm nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide. Alăptarea Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Rompharm este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Reacţiile adverse, cum sunt ameţeala şi somnolenţa, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării Acid zoledronic Rompharm, trebuie luate măsuri de precauţie pentru conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 6 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă În decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând durere osoasă, febră, oboseală, artralgie, mialgie, redoare articulară şi artrită cu tumefacție articulară ulterioară; aceste simptome dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate). Riscurile majore identificate a fi asociate administrării Acid zoledronic Rompharm în indicaţiile aprobate sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în Tabelul 1. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost în raportate în studiile clinice şi în raportările de după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic: Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţe, după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), Foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice şi în raportările de după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace respiratorii, Tulburări toracice şi mediastinale Tulburări intestinale gastro- Frecvență Reacția adversă Pancitopenie Frecvente Anemie Mai puţin frecvente Trombocitopenie, leucopenie Rare Mai puţin frecvente Reacție de hipersensibilitate Rare Mai puţin frecvente Anxietate, tulburări de somn Rare Frecvente Mai puţin frecvente Ameţeală, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, Stare de confuzie Cefalee Angioedem Foarte rare hiperestezie, tremor, somnolenţă Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundare hipocalcemiei) Conjunctivită Frecvente Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la nivelul orbitelor Uveită Episclerită Rare Foarte rare Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţie atrială, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Bradicardie, aritmii (secundară hipocalcemiei) Rare Mai puţin frecvente Dispnee, tuse, bronhospasm Boală pulmonară interstiţială Rare Greaţă, vărsături, apetit alimentar redus Frecvente Mai puţin frecvente Diaree, abdominală, durere constipaţie, dispepsie, stomatită, xerostomie 7 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat musculo- Tulburări scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul de administrare locului Investigaţii diagnostice Frecvență Reacția adversă Mai puţin frecvente Prurit, erupţie cutanată eritematoasă (include erupţie maculară), şi cutanată hiperhidroză Durere osoasă, mialgie, artralgie, durere generalizată Frecvente Mai puţin frecvente Spasme musculare, osteonecroză de maxilar Foarte rare Osteonecroză de canal auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) și osteonecroză la nivelul altor părți anatomice, inclusiv femur și șold Insuficienţă renală frecvență Frecvente Mai puţin frecvente Leziune renală acută, hematurie, proteinurie Rare Cu necunoscută Frecvente Sindrom Fanconi dobândit Nefrită tubulointerstițială Febră, sindrom asemănător gripei (include oboseală, rigiditate, stare generală de rău şi eritem facial tranzitoriu) Mai puţin frecvente Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), durere toracică, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie Artrită şi edemaţiere a articulaţiilor ca simptom al reacţiei de fază acută Hipofosfatemie Creşterea creatininei hipocalcemie Mai puţin frecvente Hipomagneziemie, hipopotasemie Rare Foarte frecvente Frecvente Hiperpotasemie, hipernatremie sanguine, şi ureei Rare Descrierea anumitor reacţii adverse Insuficienţă renală Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplazii în stadiu avansat care implică sistemul osos, frecvenţa reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor cu potenţial nefrotoxic sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4). Osteonecroză de maxilar Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Fibrilaţie atrială 8 În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei post-menopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii efectuate cu acid zoledronic, inclusiv cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţi cu neoplasme. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut. Reacţie de fază acută Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤ 3 zile după perfuzarea acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind temenii de simptome „asemănătoare gripei” sau „post-doză”. Fracturi femurale atipice În timpul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor). Reacţii adverse asociate hipocalcemiei Hipocalcemia reprezintă un risc identificat important asociat cu administrarea acidului zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza evaluarii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi care să susţină asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemia, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (care includ calciu, fosfor şi magneziu). Dacă apare hipocalcemie, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, așa cum este indicat clinic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA08 9 Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase. Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă, fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului. În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale, care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice: - In vivo: inhibare a resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune analgezică. In vitro: inhibare a proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune antiadezivă/ anti-invazivă. - Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat doza de acid zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul pacienţilor care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2. În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasm mamar sau neoplasm de prostată, doza de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul pacienţilor cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus rata de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 2 Rezultate privind eficacitatea (pacienți cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală) N Procentul pacienţilor cu MO (%) Valoarea p Timpul median până la MO (zile) Valoarea p Procentul morbidităţii scheletice Placebo Orice MO (+HIT) acid zoledronic 4 mg 214 208 38 0,028 488 0,009 0,77 49 321 1,47 Placebo 208 25 NA 0,45 Fracturi* acid zoledronic 4 mg 214 17 0,052 NA 0,020 0,20 10 Radioterapie osoasă acid zoledronic 4 mg 214 208 Placebo 26 0,119 NA 0,055 0,42 33 640 0,89 Placebo Orice MO (+HIT) acid zoledronic 4 mg 0,005 Fracturi* acid zoledronic 4 mg 0,023 Placebo Radioterapie osoasă acid zoledronic 4 mg 0,060 Placebo 36 - NApl NApl NApl NApl 0,002 Include fracturi vertebrale și non-vertebrale Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare NApl NApl Valoarea p Reducerea riscului de evenimente multiple** (%) Valoarea p * ** manifestare osoasă din timpul studiului NA NApl Neaplicabil Neatins Tabelul 3 Rezultate privind eficacitatea (tumori solide altele decât neoplasm mamar sau neoplasm de prostată) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă acid zoledronic 4 mg 257 39 0,039 236 0,009 1,74 0,012 30,7 0.003 median N Procentul pacienţilor cu MO (%) Valoarea p Timpul până la MO (zile) Valoarea p Procentul morbidităţii scheletice Valoarea p Reducerea riscului de evenimente multiple** (%) Valoarea p Placebo 250 48 155 Placebo 250 22 NA acid zoledronic 4 mg 257 16 0,064 NA 0,020 acid zoledronic 4 mg 257 29 0,173 424 0,079 Placebo 250 34 307 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 0,066 0,099 - NApl NApl NApl NApl NApl NApl Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare * ** manifestare osoasă din timpul studiului NA NApl Neaplicabil Neatins Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă au fost comparate doza de acid zoledronic 4 mg cu doza de pamidronat 90 mg administrate la interval de 3 până la 4 săptămâni. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4 Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă 11 acid zoledronic 4 mg 561 48 0,198 376 0,151 Pamidronat 90 mg 555 52 356 acid zoledronic 4 mg 561 37 0,653 NA 0,672 Pamidronat 90 mg 555 39 714 acid zoledronic 4 mg 561 19 0,037 NA 0,026 Pamidronat 90 mg 555 24 NA 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 0,084 0,614 0,015 16 - NApl NApl NApl NApl 0,030 NApl NApl cu N Procentul pacienţilor MO (%) Valoarea p Timpul median până la MO (zile) Valoarea p Procentul morbidităţii scheletice Valoarea p Reducerea riscului evenimente multiple** (%) Valoarea p de Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare * ** manifestare osoasă din timpul studiului NR NApl Neaplicabil Neatins De asemenea, doza de acid zoledronic 4 mg a fost investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi diagnosticaţi cu metastaze osoase, induse de neoplasmul mamar, pentru a evalua efectul avut de acidul zoledronic asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat doza de acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo. Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 1,096 în grupul la care s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care sa administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo. În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare moment ulterior de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Pe toată perioada de evaluare, în grupul tratat cu acid zoledronic, scorul durerii a fost sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării analgezicelor. Figura 1 Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05) 12 Studiul CZOL446EUS122/SWOG Obiectivul principal al acestui studiu de observație a fost estimarea incidenței cumulate a osteonecrozei de maxilar (OM) la 3 ani, la pacienții cu neoplazie, cu metastaze osoase, cărora le-a fost administrat acid zoledronic. În scopul optimei reprezentări a serviciilor de sănătate asigurate atât de mediul academic cȃt și de cel comunitar, în funcție de indicațiile clinice, s-a administrat un alt tratament oncologic, terapia de inhibare a activităţii osteoclastelor și intervenţie stomatologică. A fost recomandată o examinare dentară inițială, fără ca aceasta să fie obligatorie. În rândul celor 3491 pacienți evaluabili, au fost confirmate 87 cazuri de diagnostic OM. Incidența generală cumulată estimată a OM confirmată, la 3 ani, a fost de 2,8% (IÎ 95%: 2,3-3,5%). Incidențele au fost 0,8% în anul 1 și 2,0% în anul 2. Incidențele OM confirmată la 3 ani au fost cele mai ridicate la pacienții cu mielom (4,3%) și cele mai reduse la pacienții cu cancer mamar (2,4%). Cazurile de OM confirmată au fost statistic semnificativ mai multe la pacienții cu mielom multiplu (p=0,03) decât la celelalte cazuri de cancer combinate. Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au avut valori în intervalul cuprins între 1,2-2,5 mg. Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns: Table 5 Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10 Acid zoledronic 4 mg (N = 86) Acid zoledronic 8 mg (N = 90) Pamidronat 90 mg (N = 99) *Valorile p în comparaţie cu pamidronat. 33,3% 45,3% (p = 0,104) 55,6% (p = 0,21)* 8,6% (p = 0,005)* 88,4% (p = 0,002)* 83,3% (p = 0,010)* 86,7% (p = 0,015)* 63,6% 69,7% Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 13 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi 0,007 pentru doza de acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic. În studiile clinice, la 69 de pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu doza de acid zoledronic 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece la aceşti pacienţi tratamentul a fost reluat doar la doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea. Copii și adolescenți Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severe la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente care conţin vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de 1 an până la < 3 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu extins, pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii şi adolescenţi care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat, în cadrul studiului principal. Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) în zona lombară, după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non- inferioaritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. Au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, diagnosticaţi cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate dar, totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă din cauza faptului că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii. Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat care implică sistemul osos (vezi pct. 4.8). Reacţiile adverse enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme li organe și în funcție de categoriile de frecvență sunt prezentate în tabelul 6, după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), Foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Table 6 Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1 Clasificarea pe sisteme și organe Tulburări ale sistemului nervos Frecvență Reacție adversă Frecvente Cefalee 14 Tulburări cardiace Tulburări toracice şi mediastinale respiratorii, Frecvente Frecvente Tahicardie Rinofaringită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Vărsături, greaţă Durere abdominală musculo- Tulburări scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi nivelul administrare locului la de Investigaţii diagnostice Frecvente Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere musculo-scheletală Foarte frecvente Febră, oboseală Frecvente Reacţie de fază acută, durere Foarte frecvente Hipocalcemie Frecvente Hipofosfatemie 1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă determinat pentru acidul zoledronic (vezi pct. 4.8) La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, administrarea de acid zoledronic pare a fi asociată cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în comparaţie cu administrarea de pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioar Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acid zoledronic la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg, ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză. După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din Ziua 28. Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este legată în principal la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate. Creşterea duratei de perfuzare de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi. 15 Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu prezintă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance- ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm înrolaţi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate. În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezintat o afinitate scăzută pentru celulele din sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de acid zoledronic. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 este similară cu cea observată la adulţii cărora li s-au administrat doze echivalente, exprimate în mg/kg. Vârsta, masa corporală, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitate acută Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan. Toxicitate subcronică şi cronică Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg pe zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg, la intervale de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate. Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea spongioasei primare în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele administrate, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei active. În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate, cu durata de până la o lună (0,06 - 0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării intravenoase. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. Distocia a fost observată la cea mai mică doză (0,01 mg/kg greutate corporală) testată la şobolan. 16 Potenţial mutagen şi carcinogen Acidul zoledronic nu a fost mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Manitol (E421) Citrat de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Pentru a evita posibile incompatibilităţi, Acid zoledronic Rompharm concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, printr-o linie de perfuzare separată. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Stabilitatea chimică şi fizică a soluției în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C în soluții sterile de ser fiziologic 0,9% sau soluții sterile de glucoză 5%. Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată pentru perfuzare trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii de păstrare şi condiţiile până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei înainte de administrare. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului 5 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă ambalat în flacon din sticlă incoloră, de tip I, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic și sigilat cu capsă din aluminiu și un disc din plastic de culoare albă. Mărimi de ambalaj: - - - cutie de carton cu 1 flacon și un prospect ; cutie de carton cu 5 flacoane și un prospect (suport din PVC sau PVC/PET/PE cu 5 flacoane); cutie de carton cu 10 flacoane și un prospect (2 suporturi din PVC sau PVC/PET/PE a câte 5 flacoane fiecare). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Înainte de administrare, 5,0 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă dintr-un flacon sau volumul de concentrat pentru soluție perfuzabilă extras după cum este necesar trebuie apoi diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v). 17 Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Rompharm, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2. Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru o singură utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare. Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine soluția de Acid zoledronic Rompharm neutilizată pe calea apei menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr.1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 16315/2025/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 18